Название
Митотакс раствор д/ин., 6 мг/мл по 16,7 мл (100 мг)
Категория назначения
За рецептом.
Состав
1 мл розчину містить 6 мг паклітакселу;
допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, етанол безводний, кислота лимонна безводна.
Фармакотерапевтическая группа
Антинеопластичні засоби. Алкалоїди рослинного походження та інші препарати природного походження. Таксани.
Код АТС L01C D01.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. Паклітаксел – хіміотерапевтичний препарат, який стимулює утворення мікротрубочок із димерів тубуліну і стабілізує мікротрубочки внаслідок пригнічення деполімеризації, що призводить до пригнічення нормального процесу динамічної реорганізації мережі мікротрубочок, що є важливим для клітинних функцій на етапі мітозу та інтерфази клітинного циклу. Крім того, паклітаксел індукує утворення аномальних скупчень або низок мікротрубочок протягом клітинного циклу і викликає утворення множинних зірок мікротрубочок під час мітозу.
Фармакокінетика. Під час внутрішньовенного введення концентрація паклітакселу у плазмі зменшується відповідно до двофазної кінетики.
При вимірюванні фармакокінетичних параметрів 3- та 24- годинних інфузій паклітакселу у дозах 135мг/м3 та 175 мг/м3 через 3 та 24 години було виявлено: середній кінцевий період напіввиведення 3,0-52,7 години, з загальним кліренсом від 11,6 до 24 л/год/м3. Середній загальний кліренс паклітакселу з організму знижується при підвищенні його концентрації у плазмі крові. Середній рівноважний об'єм розподілу паклітакселу становив 198-688 л/м2, що свідчить про широкий екстраваскулярний розподіл та/або зв'язування з тканинами.
При інфузіях тривалістю 3 години фармакокінетика паклітакселу мала нелінійний характер. При збільшенні доз на 30 % (з 135 мг/м2 до 175 мг/м2 поверхні тіла) максимальна концентрація у плазмі крові Сmax і площа під графіком концентрація – час AUC→∞ збільшилась на 75 % і 81 % відповідно.
Коливання рівня системної експозиції паклітакселу для кожного хворого були мінімальні. Ознак кумуляції паклітакселу при кількох курсах лікування не було виявлено.
Результати досліджень in vitro свідчать про те, що 89-98 % паклітакселу зв'язується з білками плазми крові людини. Присутність циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну не впливає на зв'язування паклітакселу з білками.
Метаболізм паклітакселу в організмі людини остаточно не досліджений. Із сечею у незміненому вигляді виводиться від 1,3 % до 12,6 % уведеної дози, що свідчить про інтенсивний ненирковий кліренс. Основні метаболіти паклітакселу – це його гідроксильовані продукти. Паклітаксел метаболізується головним чином у печінці і виводиться з жовчю. Вплив порушень функцій нирок і печінки на метаболізм паклітакселу не вивчався.
Показания
Рак яєчників – лікування поширеної форми карциноми яєчників як монотерапія або у комбінації з іншими препаратами. Мітотакс показаний при первинному лікуванні раку яєчника при прогресуючій формі або у комбінації з цисплатином при залишкових пухлинах (розміром більше 1 см) після проведення лапаротомії, Мітотакс можна застосовувати як препарат другої лінії для лікування метастатичного раку яєчника, якщо стандартна терапія виявилася неефективною.
Рак молочної залози. Метастазуючий рак молочної залози у разі, коли стандартна терапія виявилась неефективною.
Недрібноклітинний рак легенів при неможливості застосування хірургічного лікування та/або променевої терапії.
Противопоказания
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату, виражена нейтропенія (<1,5 х 109/л), період вагітності і годування груддю, дитячий вік.
Применение
Паклітакселу розчин для інфузій вводять внутрішньовенно краплинно.
Перша лінія лікування раку яєчників. Рекомендована доза Мітотаксу – 135 мг/м2 поверхні тіла протягом 24 годин із наступним введенням цисплатину – 75 мг/м2. Інтервал між повторними курсами – 3 тижні.
Друга лінія лікування раку яєчників. Рекомендована доза Мітотаксу – 175 мг/м2 протягом 3 годин з інтервалом між повторними курсами – 3 тижні. Наступне дозування Мітотаксу залежить від відповідного індивідуального стану пацієнта.
Ад'ювантна хіміотерапія раку молочної залози. Мітотакс призначають після хіміотерапії антрациклінами і циклофосфамідом. Мітотакс рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, усього 4 курси з тритижневими інтервалами між ними.
Хіміотерапія першої лінії раку молочної залози. При комбінованому застосуванні з доксорубіцином (у дозі 50 мг/м2 поверхні тіла) паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину. Рекомендована доза паклітакселу – 175 мг/м2 поверхні тіла при введенні шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
При комбінованому застосуванні з трастузумабом паклітаксел рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій з тритижневими інтервалами між курсами. Мітотакс можна вводити наступного дня після введення першої дози трастузумабу або негайно після введення наступних доз, якщо попередні дози трастузумабу добре переносилися.
Хіміотерапія другої лінії раку молочної залози. Мітотакс рекомендується вводити у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
Перша лінія лікування недрібноклітинного раку легенів. Рекомендується комбінована схема лікування паклітакселом і цисплатином. Мітотакс вводять у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій, після чого вводять цисплатин у дозі 80 мг/м2 поверхні тіла. Інтервали між курсами лікування – 3 тижні.
Лікування пацієнтів з порушеннями функції печінки. На цей час недостатньо даних для вироблення рекомендацій щодо корекції доз для хворих із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості. Пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки не слід призначати паклітаксел.
Наступний курс лікування Мітотаксом не можна розпочинати, поки кількість нейрофілів менша ніж 1,5х109 клітин/л та кількість тромбоцитів менша ніж 100х109 клітин/л. У пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів <0,5х10109 клітин/л протягом 7 діб і довше) та тяжкою периферичною нейропатією, терапевтичну дозу слід зменшити на 20 % при наступних курсах терапії Мітотаксом.
Увага! Мітотакс застосовують у вигляді розбавленого розчину для інфузій.
Пацієнтам, які отримують Мітотакс, для запобігання реакцій гіперчутливості, необхідно пройти попередню премедикацію кортикостероїдами, антигістамінними препаратами, Н2-антагоністами:
Дексаметазон 20 мг перорально за 6-12 годин до початку введення паклітакселу.
Циметидин 300 мг або ранітидин 50 мг внутрішньовенно за 30–60 хвилин до початку введення паклітакселу.
Дифенгідрамін 50 мг внутрішньовенно безпосередньо перед початком введення паклітакселу.
Приготування розбавленого розчину для інфузій.
Увага! Розбавлений розчин Мітотаксу слід готувати безпосередньо перед початком інфузії. Мітотакс розводити 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози для ін’єкцій, або 5 % розчином глюкози в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій, або 5 % розчином глюкози в розчині Рінгера. Вміст паклітакселу в отриманому розчині має бути від 0,3 мг/мл до 1,2 мг/мл. Після розбавлення розчин Мітотаксу може мати опалесценцію, яка обумовлена складом основи-носія і яка зберігається після фільтрації. Мітотакс слід вводити крізь вбудований в інфузійні системи мікропористий мембранний фільтр (розмір пор – не більше 0,22 мікрон). При введенні через таку систему помітних втрат активності діючої речовини не спостерігається.
Підготовлений розчин стабільний протягом 27 годин при зберіганні при кімнатній температурі (приблизно 25 ºС); розведені розчини не можна зберігати у холодильнику.
Передозировка
Специфічний антидот Мітотаксу невідомий. У разі передозування можна очікувати більш тяжких побічних ефектів, у першу чергу пригнічення функції кісткового мозку, периферичних нейротоксичних ефектів і запалення слизових оболонок. У випадку передозування негайна детоксикація та симптоматичне лікування.
Взаимодействие
Премедикація циметидином не впливає на кліренс Мітотаксу.
При комбінованій хіміотерапії першої лінії раку яєчників паклітаксел необхідно вводити до цисплатину. У цьому разі профіль безпеки паклітакселу не відрізняється від такого при монотерапії. Якщо ж паклітаксел вводити після цисплатину, спостерігається більш тяжка мієлосупресія, а кліренс паклітакселу знижується приблизно на 20 %. Ризик розвитку ниркової недостатності у хворих на рак яєчників, які одержують комбіновану терапію паклітакселом і цисплатином, вищий, ніж при монотерапії цисплатином.
Оскільки елімінація доксорубіцину і його активних метаболітів може знижуватися при скороченні періоду часу між уведеннями паклітакселу і доксорубіцину, при первинній хіміотерапії метастатичного раку молочної залози паклітаксел необхідно вводити через 24 години після доксорубіцину.
Метаболізм паклітакселу частково каталізується ізоферментами CYP2C8 і CYP3A4 системи цитохрому Р450. Клінічні дослідження продемонстрували, що головним метаболічним шляхом у людини є CYP2C8-опосередкована трансформація паклітакселу в 6α-гідроксипаклітаксел. Супутній прийом кетоконазолу, потужного інгібітору CYP3A4, не уповільнює елімінації паклітакселу з організму людини, тому обидва препарати можна застосовувати одночасно без корекції доз. Інформація про потенційно можливу взаємодію паклітакселу з індукторами та інгібіторами CYP3A4 обмежена, тому необхідна обережність при одночасному призначенні інгібіторів (наприклад, еритроміцину, флуоксетину, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад, рифампіцину, карбамазепіну, фенітоїну, фенобарбіталу, ефавірензу, невірапіну) ізоферментів CYP2C8 і CYP3A4.
На підставі експериментальних даних, одержаних in vitro та in vivo, можна припустити, що метаболізм препарату Мітотакс пригнічується у хворих, які одержують кетоконазол. Тому у разі застосування Мітотаксу одночасно з кетоконазолом необхідно бути обережними.
Побочные действия
Мітотакс взагалі добре переноситься пацієнтами у разі, дотримування рекомендованої схеми лікування. Очікувана токсичність не залежить від віку пацієнта. Застосовування Мітотаксу у комбінації з цисплатиною не змінює профіль безпеки визначений для Мітотаксу при монотерапії.
Побічні реакції при монотерапії паклітакселом шляхом тригодинних інфузій.
Інфекції та інвазії
Дуже часті (≥ 10 %). Інфекції (переважно сечового тракту і верхніх відділів дихальних шляхів), у поодиноких випадках – з летальним кінцем.
Нечасті (≥ 0,1 % – < 1 %). Септичний шок.
Поодинокі (≥ 0,01% – < 0,1%). Пневмонія, перитоніт, сепсис.
З боку системи крові і лімфатичної системи
Дуже часті (≥ 10 %). Мієлосупресія, нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, кровотечі.
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Фебрильна нейтропенія.
Рідкісні (< 0,01 %). Гострий мієлоїдний лейкоз, мієлодиспластичний синдром.
З боку імунної системи
Дуже часті (≥ 10 %). Слабкі реакції гіперчутливості (переважно припливи і висипання).
Нечасті (≥ 0,1 % – < 1 %). Серйозні реакції гіперчутливості, що вимагають вживання терапевтичних заходів (зокрема артеріальна гіпотензія, ангіоневротичний набряк, респіраторний дистрес, генералізована кропив'янка, озноб, біль у спині, біль у грудях, тахікардія, абдомінальний біль, біль у кінцівках, профузне потовиділення, артеріальна гіпертензія).
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Анафілактичні реакції.
Рідкісні (< 0,01 %). Анафілактичний шок.
Метаболічні розлади
Рідкісні (< 0,01 %). Анорексія.
Психіатричні ефекти
Рідкісні (< 0,01 %). Стан сплутаності свідомості.
З боку нервової системи
Дуже часті (≥ 10 %). Нейротоксичні ефекти (переважно периферична нейропатія).
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Моторна нейропатія (що виявляється в помірно вираженій слабкості дистальних м'язів).
Рідкісні (< 0,01%). Вегетативна нейропатія (що призводить до паралітичної непрохідності кишечнику й ортостатичної гіпотензії), великі епілептичні напади (grand mal), судоми, енцефалопатія, запаморочення, головний біль, атаксія.
З боку органа зору
Рідкісні (< 0,01 %). Ураження зорового нерва та/або порушення зору (миготлива скотома), особливо у пацієнтів, які одержували дози вище рекомендованих.
З боку системи слуху і лабіринтні порушення
Рідкісні (< 0,01 %). Ототоксичні ураження, втрата слуху, шум у вухах, вертиго.
З боку серцевої системи
Часті (≥ 1 % – < 10 %). Брадикардія.
Нечасті (≥ 0,1 % - < 1 %). Кардіоміопатія, безсимптомна шлуночкова тахікардія, тахікардія у поєднанні з бігемінією, атріовентрикулярна блокада і непритомність, інфаркт міокарда.
Рідкісні (< 0,01%). Фібриляція передсердь, надшлуночкова тахікардія.
З боку судинної системи
Дуже часті (≥ 10 %). Артеріальна гіпотензія.
Нечасті (≥ 0,1 % – < 1 %). Артеріальна гіпертензія, тромбоз, тромбофлебіт.
Рідкісні (< 0,01 %). Шок.
З боку дихальної системи
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Задишка, плевральний випіт, інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, емболія легеневої артерії, дихальна недостатність.
Рідкісні (< 0,01 %). Кашель.
З боку травної системи
Дуже часті (≥ 10 %). Нудота, блювання, діарея, запалення слизових оболонок.
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Обструкція кишечнику, перфорація кишечнику, ішемічний коліт, панкреатит.
Рідкісні (< 0,01 %). Мезентеріальний тромбоз, псевдомембранозний коліт, езофагіт, запор, асцити, нейтропенічний коліт.
З боку гепатобіліарної системи
Рідкісні (< 0,01 %). Некроз печінки, печінкова енцефалопатія (відзначені випадки з летальним кінцем).
З боку шкіри і підшкірних тканин
Дуже часті (≥ 10 %). Алопеція.
Часті (≥ 1% – < 10 %). Транзиторні незначні зміни нігтів і шкіри.
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Свербіж, висипи, еритема.
Рідкісні (< 0,01 %). Синдром Стівенса-Джонсона, епідермальний некроліз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, кропив'янка, оніхолізис (пацієнтам, які одержують паклітаксел, слід носити одяг з довгими рукавами і довгі штани для захисту рук і ніг від сонця).
З боку кістково-м'язової системи
Дуже часті (≥ 10 %). Артралгія, міалгія.
Ефекти загального характеру і місцеві реакції
Часті (≥ 1 % – < 10 %). Реакції у місцях ін'єкцій (локалізований набряк, біль, еритема, індурація, випадкова екстравазація може спричинити целюліт, фіброз шкіри і некроз шкіри).
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Астенія, підвищення температури тіла, дегідратація, набряк, нездужання.
Лабораторні показники
Часті (≥ 1 % – < 10 %). Значне підвищення рівнів АСТ і лужної фосфатази.
Нечасті (≥ 0,1 % – < 1 %). Значне підвищення рівня білірубіну.
Поодинокі (≥ 0,01 % – < 0,1 %). Підвищення рівня креатиніну крові.
Побічні ефекти при комбінованій хіміотерапії
При комбінованій терапії паклітакселом і цисплатином частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, переважно периферичної нейропатії, були вищою при введенні паклітакселу у дозі 175 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 85 % пацієнтів, у 15 % – тяжкі), ніж при введенні паклітакселу в дозі 135 мг/м2 поверхні тіла шляхом 24-годинних внутрішньовенних інфузій (нейротоксичні ефекти були відзначені у 25 % пацієнтів, у 3 % – тяжкі).
У хворих на рак яєчників, які одержували хіміотерапію першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, частота і тяжкість нейротоксичних ефектів, артралгії/міалгії і реакцій гіперчутливості були вище, ніж при лікуванні циклофосфамідом у поєднанні з цисплатином. Частота і тяжкість мієлосупресії були нижчою в групі, яка одержувала паклітаксел шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з цисплатином, порівняно з групою, яка одержувала циклофосфамід у поєднанні з цисплатином.
При хіміотерапії першої лінії метастатичного раку молочної залози частота і тяжкість нейтропенії, анемії, периферичної нейропатії, артралгії/міалгії, астенії, пропасниці та діареї були вищою при введенні паклітакселу у дозі 220 мг/м2 поверхні тіла шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій через 24 години після введення доксорубіцину у дозі 50 мг/м2 поверхні тіла порівняно зі стандартною терапією 5-фторурацилом (500 мг/м2), доксорубіцином (50 мг/м2) і циклофосфамідом (500 мг/м2) (схема FAC). Частота і тяжкість нудоти і блювання при терапії паклітакселом (220 мг/м2) і доксорубіцином (50 мг/м2) були нижчими, ніж при лікуванні за схемою FAC. Частково це може пояснюватися застосуванням кортикостероїдів.
При хіміотерапії першої лінії паклітакселом шляхом тригодинних внутрішньовенних інфузій у поєднанні з трастузумабом частота перелічених нижче небажаних ефектів (незалежно від їхнього причинного зв'язку з терапією паклітакселом або трастузумабом) у хворих на метастатичний рак молочної залози була вищою, ніж при монотерапії паклітакселом: серцева недостатність (8 % порівняно з 1 %), інфекції (46 % порівняно з 27 %), озноб (42 % порівняно з 4 %), пропасниця (47 % порівняно з 23 %), кашель (42 % порівняно з 22 %), висипи (39 % порівняно з 18 %), артралгія (37 % порівняно з 21 %), тахікардія (12 % порівняно з 4 %), діарея (45 % порівняно з 30 %), артеріальна гіпертензія (11 % порівняно з 3 %), носові кровотечі (18% порівняно з 4%), вугри (11% порівняно з 3%), простий герпес (12% порівняно з 3 %), випадкові травми (13 % порівняно з 3 %), безсоння (25 % порівняно з 13 %), риніт (22 % порівняно з 5 %), синусит (21 % порівняно з 7 %), реакції в місцях ін'єкцій (7 % порівняно з 1 %). Розбіжності в частоті деяких небажаних ефектів можуть пояснюватися більшою кількістю і тривалістю курсів лікування паклітакселом і трастузумабом порівняно з монотерапією паклітакселом. Частота серйозних побічних ефектів при комбінованій хіміотерапії паклітакселом і трастузумабом і монотерапії паклітакселом була порівнянною.
Порушення скорочувальної здатності серця (зниження фракції викиду лівого шлуночка більш ніж на 20 %) спостерігалися у 15% хворих на метастатичний рак молочної залози, які одержували доксорубіцин у поєднанні з паклітакселом, і у 10 % хворих, які одержували стандартну терапію 5-фторурацилом, доксорубіцином і циклофосфамідом (схема FAC). Частота розвитку застійної серцевої недостатності становила < 1 % як при лікуванні паклітакселом у поєднанні з доксорубіцином, так і при стандартній терапії за схемою FAC. У разі комбінованої хіміотерапії трастузумабом і паклітакселом частота і тяжкість порушень функції серця у хворих, які раніше одержували антрацикліни, були вищою, ніж при монотерапії паклітакселом (серцева недостатність I-II функціонального класу за класифікацією NYHA у 10 % пацієнтів порівняно з 0 %, серцева недостатність III-IV функціонального класу у 2 % пацієнтів порівняно з 1 %). У поодиноких випадках ці порушення асоціювалися з летальним кінцем. В усіх випадках, окрім згаданих поодиноких винятків з летальним кінцем, пацієнти відповідали на адекватну терапію.
Дети, беременные, водители
Застосування у період вагітності або годування груддю
Відомо, що Мітотакс знижує фертильність і репродуктивні показники, а також має ембріоно- і фітотоксичну дію. Тому Мітотакс протипоказаний у період вагітності. У разі, коли Мітотакс застосовують вагітним, їх необхідно бути поінформовані про потенційний ризик для плода. При лікуванні Мітотаксом годування дитини груддю слід припинити.
Діти
Мітотакс не застосовують для лікування дітей, оскільки його ефективність не вивчалась.
Условия хранения
Зберігати у захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
