Паклитаксел-Тева конц. д/п инф. раствора 300 мг фл. 50 мл №1

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл 6 мг паклитаксела;

вспомогательные вещества : макрогол глицерилрицинолеат, этанол, лимонная кислота.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Таксаны. Код АТС L01C D01.

Показания

• Рак яичников
• препарат первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме рака яичников или при остаточных опухолях после лапаротомии размером более 1 см; - Препарат второй линии для лечения метастатического рака яичников, если стандартная терапия препаратами платины оказалась неэффективной.
• Рак молочной железы:
• присадка лечения пациентов с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом;
• первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 (3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами;
• монотерапия метастатического рака молочной железы после неэффективной стандартной терапии.
• Распространенный немелкоклеточным раком легких (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши (СК) у больных СПИДом (у больных СПИДом в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания

• Гиперчувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата (особенно к макроголглицерол рицинолеат).
• Нейтропения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 10 ⁹ / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <чем 1 × 10 ⁹ / л), тромбоцитопения (9 / л).
• Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши.
• Тяжелые нарушения функции печени.

Способ применения и дозы

До начала лечения паклитакселом-Тева всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H ₂ рецепторов по следующей схеме:

Таблица 1.

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Как препарат первой линии рака яичников.

Согласно продолжительности инфузии рекомендуется две дозы Паклитаксел-Тева:

• паклитаксел в дозе 175 мг / м ² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, затем вводится цисплатин в дозе 75 мг / м ² . Интервал между курсами лечения - 3 недели;
• паклитаксел в дозе 135 мг / м ² поверхности тела вводить в виде 24-часовой инфузии, затем вводить цисплатин в дозе 75 мг / м ² . Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Как препарат второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Обычно назначают не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия при раке молочной железы . Паклитаксел следует назначать после терапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Проводить 4 курса с интервалами 3 недели.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При применении в комбинации с доксорубицином (50 мг / м ² поверхности тела) паклитаксел вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела 175 мг / м ² поверхности тела, вводить путем трехчасовых инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении паклитаксел вводить по предыдущей схеме.

Паклитаксел можно вводить через день после введения первой дозы трастузумаба или сразу после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущее введение переносилось хорошо.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервал между курсами лечения - 3 недели

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легкого. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, затем - применять цисплатин в дозе 80 мг / м ² поверхности тела. Интервал между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Рекомендуемая доза составляет 135 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через каждые 3 недели или 100 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через каждые 2 недели.

Повторные введения паклитаксела возможны только после увеличения числа нейтрофилов до уровня 1,0 × 10 ⁹ / л, а тромбоцитов - до уровня ³ 75 × 10 ⁹ / л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия или мукозит (3-й степени тяжести и выше), следующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25 % (до 75 мг / м ² ).

Коррекция дозы в ходе лечения больных с метастатическим раком молочной железы, раком яичников и  немелкоклеточным раком легких. Повторные введения паклитаксела возможны только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ³ 1,5 × 10 ⁹ / л, а тромбоцитов - до уровня ³ 100 × 10 ⁹ / л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных с немелкоклеточным раком легких и при терапии первой линии рака яичников) или на 25% (для больных с метастатическим раком молочной железы и раком яичников). Пациенты, у которых во время лечения паклитакселом наблюдается мукозит (2-й степени тяжести и выше), следующие дозы паклитаксела следует уменьшать на 25%.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Последующие дозы паклитаксела необходимо корректировать в соответствии с индивидуальной переносимости пациента. Повторные введения возможны лишь после увеличения числа нейтрофилов до уровня ³ 1,5 × 10 ⁹ / л, а тромбоцитов - до уровня ³ 100 × 10 ⁹ / л. Больным, у которых наблюдалась тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов была ниже 0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы следует уменьшать на 20% (для больных саркомой Капоши на 25%).

Лечение пациентов с нарушениями функции почек.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Приготовление раствора для инфузий.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Тева необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации паклитаксела 0,3-1,2 мг / мл.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не ликвидирует мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры могут подключаться короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Готовые к применению растворы следует водить немедленно после приготовления, растворы стабильны в течение 27 часов при хранении при комнатной температуре (примерно 25 ° С). Их следует охлаждать, поскольку при этом может образовываться осадок.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легкого существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение костного мозга тромбоцитопения анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина). Сообщалось о тяжелой нейтропения (<0,5 × 10 ⁹ / л), не была ассоциирована с фебрильными эпизодами.

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом. Периферическая нейропатия, проявлялась более часто и в более тяжелой форме при комбинации паклитаксела с цисплатином.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможными летальными последствиями (гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата.

В некоторых случаях начало реакции в месте инфузии наблюдался непосредственно во время длительной инфузии или через 7-10 дней.

Алопеция наблюдалась в> 80% пациентов, получавших паклитаксел. В большинстве случаев алопеция наблюдалась менее чем через месяц после начала лечения паклитакселом и сопровождалась потерей ≥ 50% волос.

Наблюдались также реакции со стороны сердечно-сосудистой системы: брадикардия, кардиомиопатия, асимптоматическая желудочковая тахикардия, артериальная гипотензия, тромбоз, тромбофлебит. Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт была слабой или умеренной. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко - непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно в 5%, 4% и <1% пациентов.

Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы отмечались такие реакции как артралгия, миалгия.

Ниже приведен перечень побочных реакций, которые возникали у пациентов при монотерапии паклитакселом путем трехчасовых инфузий (286 пациентов, леченных паклитакселом и 812 пациентов, леченных в других клинических исследованиях) и побочных реакций, о которых сообщалось в постмаркетинговом исследовании (обозначенные *).

Частота побочных явлений определяется в соответствии с частотой проявлений: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до <1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100), редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000), и очень редко (<1/10000).

Инфекции и инвазии.

Очень часто инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), в единичных случаях - с летальным исходом.

Часто простуда.

Нечасто: тяжелые инфекции, септический шок.

Редко *: пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, кровотечения.

Часто нейтропеническая лихорадка.

Нечасто тяжелая анемия.

Редко *: фебрильная нейтропения.

Очень редко *: острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром.

Со стороны иммунной системы.

Очень часто незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь).

Нечасто реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующих применения терапевтических мероприятий (в частности гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение и артериальная гипертензия).

Редко * анафилактические реакции.

Очень редко *: анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Со стороны обмена веществ, метаболизма.

Очень часто *: анорексия.

Нечасто: потеря и увеличение веса.

Неизвестные *: синдром лизиса опухоли.

Психиатрические расстройства.

Очень редко *: состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы.

Очень часто нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость.

Часто депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса.

Редко *: моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц).

Очень редко *: вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки (grand mal), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения.

Очень редко *: поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы выше рекомендованных.

Неизвестно *: макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение стекловидного тела.

Со стороны органов слуха и лабиринта.

Очень редко *: ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы.

Часто: брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки.

Нечасто застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомное желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия.

Редко сердечная недостаточность.

Очень редко *: фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия.

Со стороны сосудистой системы.

Очень часто артериальная гипотензия.

Часто вазодилатация (приливы).

Нечасто: артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит.

Очень редко *: шок.

Неизвестно: флебиты.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Часто носовое кровотечение.

Редко *: дыхательная недостаточность, эмболия легочной артерии, фиброз легких, интерстициальный пневмонит, одышка, плевральный выпот.

Очень редко *: кашель, легочная гипертензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе.

Часто: сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия.

Редко *: обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит.

Очень редко *: мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, гипогидратация.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень редко *: некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечались случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто алопеция.

Часто преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, сухость кожи, акне.

Нечасто изменения цвета ногтей.

Редко *: зуд, сыпь, эритема, отек.

Очень редко * синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить одежду с длинными рукавами и длинные брюки для защиты от солнца рук и ног), фолликулит.

Неизвестно: склеродермия.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани.

Очень часто: артралгия, миалгия.

Часто боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине.

Неизвестно: системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Часто дизурия.

Редко почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения.

Очень часто астения, боль, отек, включая периферическое и лица.

Часто реакции в месте инъекций (включая локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи; случайная экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз кожи и некроз кожи).

Редко *: повышение температуры тела, дегидратация, астения, отек, недомогание.

Лабораторные показатели.

Часто значительное повышение уровней ферментов печени: АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы.

Нечасто: значительное повышение уровня билирубина.

Редко *: повышение уровня креатинина крови.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел как вспомогательное лечение после химиотерапии, более часто наблюдались такие симптомы, как выраженная нейросенсорная токсичность, реакции гиперчувствительности, артралгия / миалгия, анемия, инфекции, лихорадка, тошнота / рвота и диарея, чем у пациентов, получавших только химиотерапию. Хотя частота этих побочных реакций была сопоставимой с таковой при применении только паклитаксела.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

Нейротоксичность, главным образом периферическая нейропатия, наблюдается чаще и более тяжелой при вливании 175 мг / м ² паклитаксела в течение 3:00, чем при вливании 135 мг / м ² в течение 24 часов, когда паклитаксел применяли в комбинации с цисплатином.

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином по сравнению с группой, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м ² поверхности тела по сравнению со стандартной терапией 5-фторурацилом (500 мг / м ² ), доксорубицином (50 мг / м ² ) и циклофосфамидом (500 мг / м ² ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м ² ) и доксорубицином (50 мг / м ² ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться ГКС.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, ринит, синусит, реакции в месте инъекции. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой. Нарушения сократительной способности сердца наблюдались у 15% больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у 10% больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом, так и в сочетании с доксорубицином, и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом.

У пациентов, получавших одновременно радиотерапию, наблюдался радиационный пневмонит .

Побочные реакции у больных СПИДом с саркомой Капоши

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, была сопоставимой.

Угнетение костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. Также наблюдались следующие побочные реакции: тяжелая нейтропения, нейтропеническая лихорадка, сепсис, тромбоцитопения, кровотечения, анемия, повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы, АСТ и АЛТ.

Передозировка

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение: в случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно воздействовать на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. После завершения лечения паклитакселом женщинам и мужчинам детородного возраста и / или их партнерам следует применять контрацепцию в течение как минимум 6 месяцев.

Поскольку существует риск развития бесплодия, мужчинам перед лечением паклитакселом следует проконсультироваться по криоконсервации спермы.

Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

Дети

Безопасность и эффективность применения паклитаксела у детей не установлены. Не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Особые меры безопасности

Инструкции для медицинского персонала

При работе с паклитакселом-Тева, как и с другими цитостатическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься подготовленный персонал в специально отведенной зоне с соблюдением всех правил асептики.

Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, необходимо уничтожать согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Приготовление инфузионных растворов для внутривенного введения.

Перед применением концентрат для приготовления раствора для инфузий Паклитаксел-Тева необходимо развести, соблюдая правила асептики, 0,9% раствором хлорида натрия, 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0,3-1,2 мг / мл.

Приготовленные растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом основы-носителя. Фильтрация не позволяет ликвидировать мутность. Раствор паклитаксела необходимо вводить через встроенные в инфузионные системы мембранные фильтры с размером пор ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталат (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида, разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина) и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Рекомендации по хранению препарата после вскрытия флакона.

После вскрытия флакона перед разведением: продемонстрирована химическая и физическая стабильность в течение 28 дней при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения, после открытия концентрированный раствор для инфузий может храниться в течение не более 28 дней при температуре не выше 25 ° C. Если раствор не вводить немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения готового к применению раствора несет пользователь (медицинский персонал).

После разведения: раствор для инфузий химически и физически стабильным в течение 27 часов при температуре не выше 25 ° C.

Особенности применения

Лечение паклитаксел-Тева следует проводить под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Так как возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Учитывая возможность экстравазации рекомендуется тщательно контролировать зону инфузии на предмет инфильтрации при введении препарата.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H ₂ рецепторов. При комбинированном применении с цисплатином Паклитаксел-Тева следует вводить в цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности

После соответствующей премедикации тяжелые реакции гиперчувствительности, характеризующиеся одышкой и гипотонией, требуют необходимого лечения. Ангионевротический отек, генерализованная крапивница наблюдаются менее чем у 1% пациентов.

Вероятно, что эти реакции опосредованные гистамином. В случае тяжелых реакций гиперчувствительности инфузию паклитаксела необходимо немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение. Повторно таким пациентам паклитаксел не следует назначать.

Угнетение функции костного мозга

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным дозолимитирующим фактором. Во время лечения паклитакселом-Тева необходимо часто определять количество форменных элементов крови. Повторные введения препарата разрешаются только после увеличения количества нейтрофилов до уровня ³ 1,5 × 10 ⁹ / л (³ 1,0 × 10 ⁹ / л у больных саркомой Капоши), а тромбоцитов - ³ 100 × 10 ⁹ / л (³ 75 × 10 ⁹ / л у больных саркомой Капоши). Сообщалось, что большинство пациентов с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (G-CSF).

Тяжелые нарушения проводимости сердца

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом-Тева наблюдались редко. В случае значительных нарушений проводимости назначается соответствующее лечение, а при последующих введений паклитаксела проводится непрерывный мониторинг работы сердца. Во всех других пациентов рекомендуется часто контролировать основные показатели состояния организма, особенно в первый час введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии. Обычно у пациентов нет жалоб, и в целом эти состояния не требуют лечения. Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдались у пациентов с мелкоклеточным раком легких, чем с раком молочной железы или яичников. Сообщалось об одном случае сердечной недостаточности, связанной с паклитакселом, у больных СПИДом с саркомой Капоши.

При применении паклитаксела в комбинации с доксорубицином или трастузумабом для первичного лечения метастатического рака молочной железы следует мониторить сердечную функцию. Перед тем, как принять решение о применении вышеупомянутой комбинации, пациенту следует провести, кардиологическое обследование, включая сбор анамнеза, медицинский осмотр, ЭКГ, эхокардиограмму и / или мультипроекцийне изотопное исследование сердца. Функцию сердца следует контролировать и в дальнейшем во время лечения (например раз в три месяца). Мониторинг может помочь выявить пациентов, у которых развивается сердечная дисфункция. В таком случае следует тщательно оценить совокупную дозу (мг / м ² ) антрациклина, при принятии решения о частоте оценки сердечной функции. Если обследование выявило ухудшение сердечной функции, даже бессимптомное, следует оценить пользу от дальнейшего лечения и возможные сердечные расстройства, включая потенциально необратимы. При применении дальнейшего лечения проверку сердечной функции следует осуществлять более часто (например каждые 1-2 курса лечения). Подробная информация приведена в инструкциях по медицинскому применению доксорубицина и трастузумаба.

периферическая нейропатия

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, ее тяжелые формы наблюдаются редко. В тяжелых случаях рекомендуется снижать на 20% все последующие дозы паклитаксела (у больных саркомой Капоши - на 25%). У пациентов с немелкоклеточным раком легких или раком яичников, получавших лечение первой линии, при применении паклитаксела в виде 3-часовой инфузии в комбинации с цисплатином тяжелая нейротоксичность наблюдалась более часто по сравнению с отдельным применением паклитаксела и циклофосфамида, с последующим применения цисплатина.

Следует избегать внутриартериального введения паклитаксела, поскольку в исследованиях местной переносимости у животных после внутриартериального введения наблюдали тяжелые тканевые реакции.

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии III-IV степени. Сообщалось о повышении токсичности паклитаксела при его введении в виде 3-часовой инфузии пациентам с нарушениями функции печени легкой степени. При более длительном введении паклитаксела пациентам с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени отмечалось усиление миелосупрессии. Состояние пациентов следует внимательно контролировать по развитию тяжелой миелосупрессии (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени.

Недостаточно данных по коррекции дозы для больных с холестазом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на ЦНС, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит макрогол глицерилрицинолеат, который может вызвать тяжелые аллергические реакции.

псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты одновременно не лечившихся антибиотиками.

тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

интерстициальный пневмонит

Наблюдается у пациентов, параллельно проходят курс лучевой терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом необходимо воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что препарат содержит спирт, а некоторые побочные реакции могут негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированном лечении паклитакселом и цисплатином рака яичника паклитаксел рекомендуется вводить перед цисплатином. В таком случае профиль безопасности такой же, как и при монотерапии паклитакселом. Если же паклитаксел вводить после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между введением паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у людей есть CYP2C8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксел. Клинически значимого взаимодействия с другими ферментами, кроме CYP2C8, не ожидается. Одновременный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет выведение паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно, без коррекции доз. Информация о возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном применении ингибиторов (например эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно, поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью применять пациентам, получающих терапию ингибиторами протеазы.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитогеном растительного происхождения, действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует составления микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных структур или «связь» микротрубочек на протяжении клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетика паклитаксела изучалась после вливания препарата в дозе 135 мг / м ² и 175 мг / м ² поверхности тела в течение 3 и 24 часов. Средняя продолжительность периода полувыведения при терминальной фазы составляла 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24 л / ч · м ² . Колебания уровней системной экспозиции паклитаксела во время разных курсов терапии были минимальными. Кумуляции паклитаксела при многократных курсах лечения зафиксировано не было.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм паклитаксела у человека еще не полностью изучен. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% от введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном непочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится главным образом через желчь. Вероятно, что Метаболизация паклитаксела происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял от 198 до 688 л / м ² , что свидетельствует о широком внесосудистое распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При повышении дозы на 30% с 135 мг / м ² до 175 мг / м ² поверхности тела максимальная концентрация в плазме крови повышалась и AUC увеличивалась на 75% и 81%.

После введения дозы 100 мг / м ² в виде трехчасовой инфузии у 19 пациентов с КС, средняя C _max была 1,53 нг / мл (диапазон 761-2,860 нг / мл) и средняя AUC 5,619 нг · ч / мл (диапазон 2,609 -9,428 нг · ч / мл). Клиренс составлял 20,6 л / ч / м ² (диапазон 11-38), а объем распределения составлял 291 л / м ² (диапазон 121-638). Терминальное полувыведения - в среднем 23,7 часа (диапазон 12-33).

Вариабельность системного воздействия паклитаксела у разных пациентов была минимальной. Не было никаких доказательств накопления паклитаксела в организме после нескольких курсов лечения.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками крови.

Метаболизм паклитаксела у человека изучен не полностью. Средние значения для кумулятивного экскреции вещества указывают на то, что с мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об экстенсивном внепочечный клиренс. Паклитаксел метаболизируется в печени и выводится главным образом преимущественно с желчью. Вероятно, метаболизм паклитаксела в первую очередь происходит с участием изоферментов цитохрома Р450. После введения паклитаксела, меченного радиоактивным изотопом, 26,2% и 6% радиоактивности выводилось с калом в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3'p-дигидроксипаклитакселу соответственно. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и CYP2C8 и CYP3A4 соответственно.

Влияние нарушений функций почек и печени на метаболизм паклитаксела при трехчасовой инфузии не изучали. Фармакокинетические параметры, полученные у 1 пациента, который нуждался гемодиализа и получал паклитаксел в дозе 135 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у пациентов без нарушения функции почек.

В клинических испытаниях, где паклитаксел и доксорубицин вводили одновременно, распределение и выведение доксорубицина и его метаболитов были длительными. Общее влияние доксорубицина на плазму крови был на 30% выше, когда паклитаксел вводили немедленно после доксорубицина, чем когда был 24-часовой интервал между препаратами.

Для использования паклитаксела в комбинации с другими препаратами необходимо обратиться к краткой характеристике лекарственного средства цисплатина или трастузумаба для информации об использовании этих лекарственных средств.

Основные физико-химические свойства

прозрачный, бесцветный или желтоватого цвета вязкий раствор, практически свободный от видимых механических включений.

Несовместимость

Макрогол глицерилрицинолеат, входящий в состав препарата, может вилужуваты диетилгексилфталат (DEHP) из пластифицированного поливинилхлорида. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации касторового масла. Поэтому при разведении, хранении и введении препарата следует пользоваться оборудованием, не содержит поливинилхлорида.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° C в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 5 мл, 16,7 мл или 50 мл во флаконах. По 1 флакону в картонной пачке. Каждый флакон покрыт прозрачным защитным слоем TevaGuard , что обеспечивает дополнительную защиту рук персонала при контакте с флаконом.

Категория отпуска

По рецепту.