Паклимедак концентрат для р-ра д/инф. 6 мг/мл (30 мг) 5 мл

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий содержит паклитаксела 6 мг

вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксильована, этанол, лимонная кислота.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. Алкалоиды растительного происхождения и другие препараты природного происхождения. Таксаны.

Код АТС L01C D01.

Показания

• Рак яичников. Для терапии первой линии карциномы яичников паклитаксел показан в комбинации с цисплатином пациентам с прогрессирующим заболеванием или остаточной опухолью более 1 см после лапаротомии.

Для терапии второй линии карциномы яичников паклитаксел показан для лечения карциномы яичника с метастазами после неудачного стандартного лечения препаратами, содержащими платину.

• Рак молочной железы. При адъювантной терапии паклитаксел показан для лечения карциномы молочной железы с поражением лимфоузлов после лечения антрациклином и циклофосфамидом (АЦ). Следует рассматривать адъювантной терапии паклитакселом в качестве альтернативы пролонгированному лечению АЦ.

Паклитаксел показан для начального лечения локальной прогрессирующей карциномы молочной железы или карциномы молочной железы с метастазами как в комбинации с антрациклином для пациентов, которым подходит лечение антрациклином, так и в комбинации с трастузумабом для пациентов с гиперэкспрессией HER-2 на уровне 3+ по результатам иммуногистохимических исследований и для пациентов, которым лечение антрациклином не подходит.

Паклитаксел применяется для лечения метастатического рака молочной железы, если стандартная терапия препаратами антрациклинового ряда противопоказана или оказалась неэффективной.

• Немелкоклеточным раком легкого. Комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и (или) лучевой терапии.
• Саркома Капоши у больных СПИДом: паклитаксел показан для лечения пациентов с прогрессирующей, связанной со СПИДом, саркомой Капоши (СК), в которых было неэффективным предшествующее лечение липосомальной антрациклином.

Противопоказания

• Паклитаксел противопоказан больным, у которых ранее отмечались реакции гиперчувствительности на паклитаксел или любой другой компонент лекарственного препарата, особенно масла касторового полиоксиетильованои.
• Паклитаксел не следует применять для лечения больных с начальным содержанием нейтрофилов менее 1,5 × 109 / л (менее 1 × 109 / л для больных саркомой Капоши).
• Нарушение функции печени.
• Вирусные инфекции, заболевания сердечно-сосудистой системы.

Способ применения и дозы

Перед началом лечения паклитакселом для всех пациентов следует осуществить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами H2, например, по схемам, приведенным в таблице 1.

Таблица 1

* 8-20 мг для больных СКL.

** Эквивалент антигистаминного средства (например, Хлорфенирамин).

Паклитаксел следует вводить через встроенный в катетер микропористый мембранный фильтр с размером отверстий £ 0,22 мкм.

Рак яичника

Терапия первой линии рака яичников.

Рекомендуют комбинированную схему паклитаксела и цисплатина. В зависимости от продолжительности инфузии рекомендуют применение двух доз паклитаксела:

• 175 мг / м ² паклитаксела вводят путем инфузии в течение 3:00 с последующим введением 75 мг / м ² цисплатина, терапию повторяют с интервалом в 3 недели;
• 135 мг / м ² паклитаксела в виде инфузии в течение 24 часов, с последующим введением 75 мг / м ² цисплатина, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Терапия второй линии рака яичников.

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / м2 для введения в течение 3:00, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Рак молочной железы

Адъювантная химиотерапия карциномы молочной железы.

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² для введения в течение 3:00, с интервалом 3 недели в ходе 4 курсов лечения после лечения АЦ.

Терапия первой линии карциномы молочной железы.

Если паклитаксел применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м ² ), то паклитаксел следует вводить через 24 часа после введения доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² для введения в течение 3:00, с интервалом 3 недели между курсами лечения. В сочетании с трастузумабом рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² для введения в течение 3:00, с интервалом 3 недели между курсами лечения. В сочетании с трастузумабом введение паклитаксела в виде инфузии можно начинать через день после введения первой дозы трастузумаба или непосредственно после введения следующей дозы трастузумаба, если предыдущая доза трастузумаба хорошо переносилась пациентом.

Терапия второй линии карциномы молочной железы.

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 175 мг / м ² для введения в течение 3:00, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Немелкоклеточным раком легких

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг / м ² для введения в течение 3:00, с последующим введением 80 мг / м ² цисплатина, с интервалом 3 недели между курсами лечения.

Химиотерапия саркомы Капоши (СК) у больных СПИДом

Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 100 мг / м ² для введения в виде инфузии в течение 3:00 каждые 2 недели.

Следует вводить дозы паклитаксела согласно индивидуальной переносимости каждого пациента.

Не следует проводить лечение паклитакселом повторно до тех пор, пока количество нейтрофилов не будет представлять ³ 1,5 × 10 ⁹ / л (³ чем 1 × 10 ⁹ / л для больных СК), а количество тромбоцитов не будет представлять ³ 100 × 10 ⁹ / л (³ 75 × 10 ⁹ / л для больных СК). Если у пациентов развивается тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней или более) или тяжелая периферическая невропатия, для дальнейших курсов лечения дозу следует уменьшить на 20% (на 25% - для больных СК).

Пациенты с нарушением функции печени . Неполные доступны в настоящее время данные позволяют рекомендовать коррекцию доз данного препарата для пациентов с поражениями печени легкой или средней степени.

Пациентам с тяжелым нарушением функции печени не следует назначать паклитаксел.

Приготовление раствора для инфузии.

До начала инфузии паклитаксел необходимо разбавить в асептических условиях. Паклитаксел разбавляют 0,9% раствором NaCl или 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы / 0,9% раствором NaCl или раствором Рингера плюс 5% раствором глюкозы до концентрации 0,3-1,2 мг / мл.

Химическая и физическая стабильность разбавленной инфузии при температуре 25 ° C сохраняется в течение 72 часов.

С микробиологической точки зрения, данный препарат необходимо использовать немедленно. Если данный продукт не применен немедленно, то потребитель отвечает за продолжительность хранения при применении и при условии к применению.

После разведения раствор может быть мутным. Это происходит из-за наполнитель препарата и не удаляется фильтрацией. Паклитаксел следует вводить через встроенный в катетер фильтр с микропористой мембраной с диаметром отверстий не более 0,22 мкм. Тестирование инфузионной системы с использованием встроенного фильтра не выявило значимой потери эффективности препарата.

Зарегистрировано несколько сообщений о случаях появления осадка при введении инфузии паклитаксела, обычно в конце 24-часовой инфузии. Даже если причина осаждения неизвестна, осадок может появиться из-за возможного перенасыщения раствора. С целью уменьшения риска осаждения после разведения следует применять паклитаксел как можно скорее, а также необходимо избегать чрезмерной вибрации или встряхивания. Перед использованием инфузионные системы необходимо тщательно промыть. Необходимо часто проверять внешний вид раствора при введении инфузии, а при появлении осадка инфузию следует прекратить.

Для того, чтобы минимизировать влияние на пациентов ДЕГФ (ди- (2-этилгексил) фталата), который может вилуговуватися с инфузионных мешков, инфузионных систем и другого медицинского оборудования из поливинилхлорида, разбавленный раствор паклитаксела для инфузий следует хранить во флаконах, не содержат ПВХ (стеклянных, полипропиленовых), или пластиковых контейнерах (полипропиленовых, полиолефиновых), и вводить через инфузионные системы с полиэтиленовым покрытием. Использование фильтров (например, Ivex-2â) с небольшими входными и выходными отверстиями с ПВХ не приводит к значимому выщелачивания ДЕГФ.

Хранение неоткрытых флаконов в холодильнике может приводить к появлению осадка, который снова растворяется при небольшом встряхивании флакона или без него, если препарат достигнет комнатной температуры. Это не влияет на качество данного продукта. Следует выбросить флакон, если раствор остается мутным или если в нем находится нерастворимый осадок.

После использования многоразовых игл для инъекций и отбора продукта микробная, химическая и физическая стабильность препарата во флаконе сохраняется до 28 дней при температуре 25 ° C. Потребитель несет ответственность за другие условия по хранению данного препарата.

Не рекомендуется применение стержня или иглы для флаконов, поскольку можно повредить пробку, что приводит к потере стерильности.

Побочные реакции

Если не указано иное, частота и тяжесть зарегистрированных побочных эффектов были вообще подобные у пациентов, получавших паклитаксел для лечения карциномы яичников или молочной железы, или ДРЛ. Возраст не влиял на один из наблюдаемых видов токсичности.

Миелосупрессия является наиболее распространенным клинически значимым побочным эффектом. Тяжелая нейтропения (<0,5 × 10 ⁹ / л) наблюдалась у 28% пациентов, но случаев лихорадки не зарегистрированы. Только у 1% пациентов наблюдалась тяжелая нейтропения течение ≥ 7 дней. Тромбоцитопения наблюдалась у 11% пациентов. У 3% пациентов надир количества тромбоцитов составлял 9 / л как минимум один раз в течение данного исследования. Анемия наблюдалась у 64% пациентов, но она была тяжелой (Hb

Нейротоксичность, в основном периферическая невропатия, вероятно, возникает часто и более тяжелым побочным эффектом, развивающийся при инфузии 175 мг / м ² паклитаксела в течение 3:00 (в 85% случаев - нейротоксичность, в 15% случаев - тяжелая), чем при инфузии 135 мг / м ² паклитаксела в течение 24 часов (в 25% случаев - периферическая невропатия, в 3% - тяжелая) в комбинации паклитаксела с цисплатином. Обнаружено очевидный рост частоты тяжелой нейротоксичности у пациентов с ДРЛ и карциномой яичников при лечении инфузии паклитаксела в течение 3:00 с последующим введением цисплатина. Периферическая невропатия может возникать в течение первого курса лечения, а состояние может ухудшаться с повышением системного контакта с паклитакселом. Периферическая невропатия требовала прекращения лечения паклитакселом в нескольких случаях. Сенсорные симптомы улучшаются или уменьшаются в течение нескольких месяцев после прекращения введения паклитаксела. Имеется невропатия в результате предыдущего лечения не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Артралгию или миалгия наблюдали у 60% пациентов, и у 13% пациентов она была тяжелой.

Серьезные реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (определяемые как артериальная гипотензия, требует лечения, ангионевротический отек, синдром острой дыхательной недостаточности, что требует лечения бронходилататорами, или генерализованная крапивница) наблюдались у 2 пациентов (<1% всех пациентов). В 34% пациентов (17% всех курсов лечения) возникали легкие реакции гиперчувствительности. Такие легкие реакции, преимущественно приливы и сыпь, не нуждались лечения или отмены паклитаксела.

Реакции в месте инъекции при введении могут привести к местному отека, боли, эритемы и затвердевания. В отдельных случаях экстравазация может привести к целлюлиту. Зарегистрировано несколько сообщений о шелушение и / или отслаивание кожи, связанные с кровоизлиянием. Также может меняться цвет кожи. Редко сообщалось о кожные реакции, так называемые местные воспалительные реакции в области предыдущих кровоизлияний после введения паклитаксела. До сих пор не существует специфического лечения реакций транссудации.

В некоторых случаях, развитие реакции в месте инъекции наблюдался или во время длительного вливания препарата или только через 7-10 дней.

В таблице 2 приведен перечень побочных эффектов, сопровождающих монотерапии паклитакселом в виде инфузии в течение 3:00 в случае метастазирующей опухоли, и побочных эффектов, о которых зарегистрировано сообщение в ходе постмаркетингового применения * паклитаксела.

Частоту побочных эффектов определены по следующим критериям:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, <1/10), нечасто (> 1/1000, <1/100), редко (> 1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести.

Таблица 2

* Побочные эффекты, о которых зарегистрировано сообщение в ходе постмаркетингового применения паклитаксела.

У пациентов с раком молочной железы, получавших паклитаксел для адъювантной терапии после лечения АЦ, наблюдались аллергические реакции, нейротоксичность, артралгия / миалгия, анемия, инфекция, лихорадка, тошнота / рвота и диарея, чаще по сравнению с пациентами, которые получали только АЦ . Частота данных побочных реакций согласовывалась с монотерапией паклитакселом, как сообщалось выше.

Комбинированное лечение

Зарегистрирована выше встречаемость и более тяжелая форма нейротоксичности, артралгии / миалгии и гиперчувствительности у пациентов, получавших паклитаксел в виде 3-часовой инфузии с последующим введением цисплатина при химиотерапии первой линии карциномы яичников, чем у тех, кого лечили циклофосфамидом с последующим введением цисплатина. Миелосупрессия возникает не так часто и более легкой при инфузии паклитаксела в течение 3:00 с последующим введением цисплатина по сравнению с лечением циклофосфамидом с последующим введением цисплатина.

При химиотерапии первой линии рака молочной железы с метастазами наблюдались более тяжелые случаи нейтропении, анемии, периферической невропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи, часто указанные случаи возникали, если паклитаксел (220 мг / м ² ) вводили 3-часовой инфузии через 24 часа после введения доксорубицина (50 мг / м ² ) по сравнению со стандартным лечением ФДЦ (500 мг / м ² 5-фторурацила, 50 мг / м ² доксорубицина, 500 мг / м ² циклофосфамида). Реже наблюдали такие побочные эффекты как тошнота и рвота, и они были легче при схеме лечения паклитакселом (220 мг / м ² ) / доксорубицином (50 мг / м ² ) по сравнению со стандартной схемой лечения ФДЦ. Применение кортикостероидов, возможно, способствовало уменьшению количества побочных эффектов, а также облегчению тошноты и рвоты в группе, получавшей паклитаксел / доксорубицин.

При введении паклитаксела с трастузумабом в виде инфузии в течение 3:00 для лечения первой линии пациентов с карциномой молочной железы с метастазами следующие побочные эффекты зарегистрированы чаще, чем при монотерапии паклитакселом (без учета отношения к паклитаксела или трастузумаба): сердечная недостаточность (8% против 1% ), инфекция (46% против 27%), озноб (42% против 4%), лихорадка (47% против 23%), кашель (42% против 22%), сыпь (39% против 18%), артралгия (37 % против 21%), тахикардия (12% против 4%), диарея (45% против 30%), артериальная гипертензия (11% против 3%), носовое кровотечение (18% против 4%), акне (11% против 3 %), простой герпес (12% против 3%), случайная травма (13% против 3%), бессонница (25% против 13%), ринит (22% против 5%), синусит (21% против 7%) и реакции в месте инъекции (7% против 1%). Некоторые из указанных различий частоты могут быть отнесены к большему количеству и продолжительности курсов лечения комбинацией паклитаксела / трастузумаба по сравнению с монотерапией паклитакселом. Зарегистрированные сообщения о тяжелых побочных эффектов при применении подобных схем лечения паклитакселом / трастузумабом и при монотерапии паклитакселом.

При введении доксорубицина в комбинации с паклитакселом при лечении карциномы молочной железы с метастазами наблюдали атипичное сокращения сердца (уменьшение фракции выброса левого желудочка ≥ 20%) у 15% пациентов по сравнению с 10% пациентов, получавших стандартную схему лечения ФДЦ. Застойную сердечную недостаточность наблюдали в <1% как при лечении паклитакселом / доксорубицином, так и при стандартном лечении ФДЦ. Введение трастузумаба в комбинации с паклитакселом у пациентов, предварительно получали антрациклины, показало рост частоты и тяжести сердечной дисфункции по сравнению с монотерапией паклитакселом.

Зарегистрированные сообщения о случаях радиационного пневмонита у пациентов, получавших сопутствующую радиотерапию.

Связана со СПИДом саркома Капоши

За исключением гематологических и печеночных побочных эффектов, частота и тяжесть побочных эффектов вообще подобные у больных СК и пациентов, которые получали монотерапию паклитакселом для лечения других солидных опухолей.

Со стороны крови и лимфатической системы

Миелосупрессия была основным видом ограничивающей дозу токсичности. Нейтропения является важнейшим видом гематологической токсичности. Во время начального лечения тяжелая нейтропения встречается (<0,5 × 10 ⁹ / л) у 20% пациентов. В течение всего периода лечения тяжелой нейтропения наблюдали у 39% пациентов. Нейтропения наблюдали в течение> 7 дней в 41% пациентов и в течение 30-35 дней у 8% пациентов. В течение 35 дней данная нейтропения исчезала во всех обследованных пациентов. Частота нейтропении 4 степени тяжести, которая продолжалась> 7 дней, составила 22%.

Зарегистрировано сообщение о случаях нейтропенической лихорадки, связанной с лечением паклитакселом, у 14% пациентов и в 1,3% курсов лечения. Зарегистрировано 3 летальных исхода сепсиса (2,8%) при введении паклитаксела, которые были связаны с данным лекарственным средством.

У 50% пациентов наблюдали тромбоцитопения, и она была тяжелой (9 / л) в 9% случаев. Только у 14% возникало снижение количества тромбоцитов 9 / л, как минимум один раз в ходе лечения. Зарегистрированные сообщения о случаях кровотечения, связанного с паклитакселом, у <3% пациентов.

Анемию (Hb

Гепатобилиарной системы

Среди пациентов (> 50% принимали ингибитор протеазы) с функцией печени с нормальными основным показателям в 28% был повышен уровень билирубина, в 43% - повышенный уровень щелочной фосфатазы и в 44% - повышенный уровень АСТ (СГОТ). Для каждого из указанных параметров рост был выраженным в 1% случаев.

Передозировка

Симптомы

Первичные симптомы передозировки, на которые можно ожидать, такие: угнетение функции костного мозга, периферическая нейротоксичность и мукозит.

Лечение

Антидота в случае передозировки паклитакселом нет. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным наблюдением. Лечение необходимо направить на устранение симптомов, а именно: угнетение функции костного мозга, периферической нейротоксичности и мукозита.

Применение в период беременности и кормления грудью

Фертильность

Женщины и мужчины репродуктивного возраста и их партнеры должны пользоваться средствами контрацепции в течение не менее 6 месяцев после применения паклитаксела.

Пациентам мужского пола необходимо посоветовать замораживания спермы до начала лечения паклитакселом из-за риска бесплодия.

Беременность

Показано, что паклитаксел проявляет эмбриотоксичность в экспериментах на кроликах и уменьшает фертильность крыс.

На сегодняшний день не зарегистрировано сообщений о применении паклитаксела беременным женщинам. Как и другие цитотоксические лекарственные средства, паклитаксел представляет потенциальный риск для плода. Поэтому паклитаксел не следует применять во время беременности, за исключением крайней необходимости. Женщинам репродуктивного возраста не рекомендуется начинать ребенка в ходе лечения паклитакселом. Если во время лечения паклитакселом женщина забеременеет, ей нужно немедленно проинформировать об этом врача.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает паклитаксел в грудное молоко. Паклитаксел противопоказан кормящим грудью. Следует прекратить кормление грудью на период лечения паклитакселом.

Дети

Нет достаточного клинического опыта по эффективности и безопасности применения паклитаксела у детей, поэтому не применяют в педиатрической практике.

Особые меры безопасности

Инструкции для медицинского персонала.

При работе с паклитакселом, как и с другими цитотоксическими препаратами, необходима осторожность. Приготовлением растворов для инфузий должен заниматься персонал, имеющий опыт работы с соответствующими препаратами, в специально отведенной зоне, с соблюдением всех правил асептики. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует избегать попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки. Если это все же случилось, пораженные участки кожи следует промыть водой с мылом. В этих местах возможно покалывание, жжение и покраснение кожи. При попадании препарата на слизистые оболочки их необходимо тщательно промыть водой. При вдыхании растворов паклитаксела возможны одышка, боль в груди, жжение в горле и тошнота.

Неиспользованные растворы, инструменты и материалы, которые были в контакте с паклитакселом, следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации отходов, содержащих цитотоксические вещества.

Особенности применения

Лечение Паклимедаком необходимо осуществлять под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Так как возможны реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Учитывая возможность экстравазации препарата, рекомендуется тщательно следить за местом инфузии из-за возможной инфильтрации во время введения.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н ₂ рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином Паклимедак следует вводить до введения цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , характеризующиеся одышкой, гипотензией (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистамин-опосредованными реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (главным образом нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения необходимо определять содержание форменных элементов крови не менее двух раз в неделю. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня ≥ 1,5ь10 ⁹ / л, а тромбоцитов - ≥ 100ь10 ⁹ / л.

Тяжелые нарушения проводимости сердца отмечались редко. При появлении тяжелых нарушений проводимости при лечении указанным препаратом необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, гипертензии и брадикардии.

Хотя периферическая нейропатия возникает часто, тяжелые симптомы отмечаются редко. В случаях тяжелой периферической нейропатии при последующих курсах лечения дозу паклитаксела рекомендуется снизить на 20% (для больных саркомой Капоши - на 25%).

Тяжелые нарушения функции печени

Паклитаксел не рекомендуется назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени, поскольку повышается риск токсического воздействия препарата, в частности миелосупрессии III-IV степени.

Поскольку паклитаксел содержит этанол, следует учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие возможные эффекты.

Паклитаксел содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Псевдомембранозный колит

Редко при лечении паклитакселом сообщалось о развитии псевдомембранозного колита, включая случаи, когда пациенты не лечились одновременно антибиотиками.

Тяжелый мукозит

У пациентов с саркомой Капоши редко отмечался тяжелый мукозит. Если такие реакции появляются, дозу паклитаксела следует уменьшить на 25%.

Интерстициальный пневмонит

Наблюдается у пациентов, параллельно проходят курс лучевой терапии.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Не зарегистрирована сообщений о том, что паклитаксел влияет на скорость реакции. Однако Паклимедак содержит спирт. Способность управлять автотранспортом и работать с потенциально опасными механизмами может ухудшиться из-за содержания спирта в данном лекарственном средстве.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

На клиренс паклитаксела не влияет предыдущее лечение циметидином.

Рекомендовано вводить паклитаксел перед введением цисплатина при терапии паклитакселом первой линии карциномы яичников. Если паклитаксел вводят перед введением цисплатина, профиль безопасности паклитаксела согласуется с профилем безопасности при монотерапии. Если паклитаксел вводят после введения цисплатина, у пациентов наблюдается более тяжелая миелосупрессия и снижение клиренса паклитаксела примерно на 20%. У пациента, который получает лечение паклитакселом и цисплатином, может увеличиваться риск поражения почек, как это наблюдалось при монотерапии цисплатином в онкогинекологии.

Выведение доксорубицина и его активных метаболитов может уменьшаться, если паклитаксел и доксорубицин вводят через небольшой промежуток времени, и, таким образом, паклитаксел для начального лечения карциномы молочной железы с метастазами необходимо вводить через 24 часа после введения доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется цитохром P450 изоэнзимами CYP2C8 и 3A4. Клинические исследования показали, что опосредованный CYP2C8 метаболизм паклитаксела в 6a-гидроксипаклитаксела представляет собой главный метаболический путь в человека. Не ожидается клинически значимого взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами CYP2C8. Одновременное назначение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не ингибируется элиминации паклитаксела пациентов; таким образом, два лекарственные средства могут быть введены сопутствующее без коррекции доз. Дальнейшие данные, касающиеся потенциала взаимодействия между паклитакселом и другими субстратами / ингибиторами CYP3A4, ограничены. Таким образом, необходима осторожность при одновременном введении паклитаксела с лекарственными средствами, которые ингибируют (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или стимулируют (рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин) CYP2C8 или 3A4.

Исследование применения у больных СК, получали множественные сопутствующие препараты, свидетельствуют о том, что системный клиренс паклитаксела был значительно ниже в присутствии Нельфинавир и ритонавира, но не индинавира. Нет достаточной информации о взаимодействии с другими ингибиторами протеазы. Таким образом, паклитаксел необходимо вводить с осторожностью пациентам, которые получают ингибиторы протеазы как сопутствующее лечение.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика. Паклитаксел представляет собой новый протимикроканальцевий средство, которое способствует сбору микротрубочек с димеров тубулина, а также стабилизирует микротрубочки, предупреждая деполимеризацию. Данная стабильность приводит к ингибированию нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, важна для жизненной интерфазы и митотических функций клетки. Кроме того, паклитаксел вызывает аномальные массивы или пучки микротрубочек через цикл клетки и множественные Астер микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика. После введения паклитаксел оказывает двухфазное снижение уровней концентрации в плазме.

Фармакокинетику паклитаксела определяли после 3-часовой и 24-часовой инфузии в дозе 135 мг / м ² и 175 мг / м ² . Оценка среднего конечного периода полувыведения варьировала от 3 до 52,7 часа, и средние, полученные некомпартментальним путем, значение для общего клиренса из организма варьировали от 11,6 до 24,0 л / ч / м ² , а общий клиренс из организма вероятно уменьшается при более высоких концентрациях паклитаксела в плазме. Средний объем распределения в фазе плато варьировал от 198 до 688 л / м ² , указывая на обширный внесосудистое распределение и / или связывание ткани. При инфузии в течение 3:00 повышение дозы приводит к нелинейной фармакокинетики. Для 30% увеличение дозы от 135 мг / м ² до 175 мг / м ² показатели C _max и AUC-> ∞ выросли до 75% и 81% соответственно.

После внутривенной дозы 100 мг / м ² , которую вводили инфузией в течение 3:00 19 пациентам с СК, средний показатель C _max составил 1,530 нг / мл (интервал 761-2,860 нг / мл), а средний показатель AUC - 5,619 нг * ч / мл (интервал 2,609-9,428 нг * ч / мл). Клиренс составлял 20,6 л / ч / м2 (интервал 11-38 л / ч / м2), а объем распределения составлял 291 л / м2 (интервал 121-638 л / м2). Конечный период полувыведения в среднем 23,7 часа (в интервале 12-33 часа).

Индивидуальная изменчивость системного воздействия паклитаксела была минимальной. Не зарегистрирована данных по аккумуляции паклитаксела при проведении множественных курсов лечения.

В исследованиях in vitro связывание белков сыворотки человека показано, что 89-98% данного лекарственного средства является связанным. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание белков паклитаксела.

Фармакокинетика метаболизма паклитаксела у человека еще полностью не выяснена. Средние показатели для кумулятивного мочевого восстановления неизмененном лекарственного средства составляли от 1,3 до 12,6% дозы, указывая на обширный непочечный клиренс. Печеночный метаболизм и клиренс желчи могут быть главными механизмами для диспозиции паклитаксела. Вероятно, паклитаксел метаболизируется прежде всего ферментами цитохрома P450. После введения радиомиченого паклитаксела, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности выводится с калом как 6a-гидроксипаклитаксел, 3 'p-гидроксипаклитаксел и 6a-3' p-дигидроксипаклитаксел соответственно. Образование указанных гидроксилированных метаболитов катализируется CYP2C8, -3A4, а также -2C8 и -3A4 соответственно. Влияние почечной или печеночной дисфункции на фармакокинетические показатели после инфузии паклитаксела в течение 3:00 формально исследовали. Фармакокинетические параметры, полученные от одного пациента, которому при гемодиализе вводили инфузией 135 мг / м2 паклитаксела в течение 3:00, были в пределах интервала параметров, определенных в пациентов, не проходящих гемодиализ.

В клинических испытаниях, где паклитаксел и доксорубицин вводили сопутствующее, распределение и элиминация доксорубицина и его метаболитов были пролонгированным. Общее содержание доксорубицина в плазме крови на 30% выше, если паклитаксел вводили немедленно после доксорубицина, чем после интервала 24 часа между введением лекарственных средств.

Основные физико-химические свойства

Прозрачный, желтоватый, вязкий раствор.

Срок годности

3 года.

После вскрытия флакона: с микробиологической, химической и физической точки зрения, данный продукт может храниться в течение максимум 28 дней при температуре 25 ° C. Потребитель несет ответственность за продолжительность хранения и условия хранения препарата после вскрытия флакона.

После разведения: показано, что разбавленный раствор для инфузий химически и физически стабилен в течение 72 часов при температуре 25 ° C.

Не следует хранить разбавленные растворы в холодильнике.

С микробиологической точки зрения, разбавленный раствор необходимо использовать немедленно.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 ° C.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте.

Упаковка

По 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 50 мл (300 мг) в стеклянных флаконах типа I, с бромбутиловою резиновой пробкой, покрытой ПТФЭ. По 1 флакону помещают в коробке из картона упаковочного.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Медак ГмбХ.

Местонахождение

Феландштрассе 3, Д-20354 Гамбург, Германия.