Паклитаксел Эбеве концентрат для приготовления инфузионного раствора 30 мг 5 мл №1

Состав

действующее вещество: паклитаксел;

1 мл концентрата содержит паклитаксела 6 мг

вспомогательные вещества: масло касторовое полиетоксильована, этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Фармакологическая группа

Инсектициды и репелленты средства. Таксаны.

Код АТС L01C D01.

Показания

• Рак яичников (химиотерапия первой линии для лечения рака яичников, а также в комбинации с цисплатином при распространенной форме болезни или при остаточных опухолях (размером более 1 см) после лапаротомии; химиотерапия второй линии метастатического рака яичников при неэффективности стандартной терапии препаратами платины).
• Рак молочной железы (адъювантная химиотерапия больных с поражением лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии антрациклинами или циклофосфамидом, первичная химиотерапия местно или метастатического рака молочной железы в комбинации с антрациклинами или в сочетании с трастузумабом в случае выявленной иммуногистохимическим методом надекспресия онкопротеинов HER-2 ( 3+) или при наличии противопоказаний к терапии антрациклинами; монотерапия метастатического рака молочной железы у больных, которые не являются кандидатами на стандартную терапию антрациклинами, или же в случае неэффективности предшествующей терапии антрациклинами).
• Распространен немелкоклеточным раком легких (НМКРЛ) (комбинированная химиотерапия с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и / или лучевой терапии).
• Саркома Капоши у больных СПИДом (терапия второй линии распространенной саркомы Капоши в случае неэффективности предшествующей терапии липосомальной антрациклинами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к паклитаксела или другим компонентам препарата, особенно к масла касторового полиетоксильованои. Нейтропения до начала лечения (начальное количество нейтрофилов <1,5 × 10 ⁹ / л, в случае саркомы Капоши у больных СПИДом количество нейтрофилов <чем 1 × 10 ⁹ / л), тромбоцитопения (9 / л). Сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у больных саркомой Капоши. Тяжелые нарушения функции печени.

Способ применения и дозы

До начала лечения препаратом всем пациентам необходимо получить премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н ₂ рецепторов, например, по следующей схеме:

Раствор паклитаксела необходимо вводить внутривенно капельно с помощью инфузионных систем со встроенными мембранными фильтрами с размером пор ≤ 0,22 мкм.

Химиотерапия первой линии рака яичников. Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Согласно продолжительности инфузии рекомендуется две дозы паклитаксела:

• паклитаксел в дозе 175 мг / м ² поверхности тела вводить путем внутривенного вливания продолжительностью 3:00, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг / м ² поверхности тела
• паклитаксел в дозе 135 мг / м ² поверхности тела вводить в виде 24-часовой инфузии, после чего вводить цисплатин в дозе 75 мг / м ² поверхности тела.

Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия второй линии рака яичников. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Обычно назначают не более 4 курсов с интервалами 3 недели.

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы. Паклитаксел назначают после химиотерапии антрациклинами или циклофосфамидом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Обычно назначают 4 курса с недельными интервалами между ними.

Химиотерапия первой линии рака молочной железы. При комбинированном применении с доксорубицином (в дозе 50 мг / м ² поверхности тела) паклитаксел следует вводить через 24 часа после доксорубицина. Рекомендуемая доза паклитаксела - 175 мг / м ² поверхности тела при введении путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

При комбинированном применении с трастузумабом паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий с недельными интервалами между курсами. Паклитаксел можно вводить следующий день после введения первой дозы трастузумаба или немедленно после введения последующих доз трастузумаба, если предыдущие дозы хорошо переносились.

Химиотерапия второй линии рака молочной железы. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия распространенного немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ). Рекомендуется комбинированная схема лечения паклитакселом и цисплатином. Паклитаксел вводить в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, после чего вводить цисплатин в дозе 80 мг / м ² поверхности тела. Интервалы между курсами лечения - 3 недели.

Химиотерапия саркомы Капоши у больных СПИДом. Паклитаксел рекомендуется вводить в дозе 100 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий. Интервалы между курсами лечения - 2 недели.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Недостаточно данных относительно коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек. Недостаточно данных относительно коррекции дозы для больных с нарушениями функции почек.

Дальнейшие дозы паклитаксела следует определять индивидуально, в зависимости от переносимости терапии. Следующую дозу паклитаксела можно вводить только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 10 ⁹ / л (≥ 1,0 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов до уровня ≥ 100 × 10 ⁹ / л (≥ 75 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши). Больным, у которых была отмечена тяжелая нейтропения (количество нейтрофилов <0,5 × 10 ⁹ / л в течение 7 дней и более) или тяжелая периферическая нейропатия, следующие дозы уменьшают на 20% (25% в случае саркомы Капоши).

Приготовление раствора для инфузий

Концентрат для приготовления раствора для инфузий нужно разводить в асептических условиях 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы или 5% раствором глюкозы в 0,9% растворе натрия хлорида, или 5% раствором глюкозы в растворе Рингера до конечной концентрации 0, 3-1,2 мг / мл.

При многократном отборе концентрата из флакона препарат сохраняет микробиологическую, физическую и химическую стабильность до 28 суток при температуре 25 ° C.

Растворы для инфузий, приготовленные путем разведения Паклитаксела «Эбеве» 0,9% раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы, физически и химически стабильными в течение 51 часов при хранении при температуре 25 ° C и 14 дней при хранении при температуре 5 ° C. С микробиологической точки зрения раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после приготовления. Если раствор не используется немедленно, по продолжительности и условиями его хранения должен следить пользователь. Обычно время хранения не должен превышать 24 ч при температуре 2-8 ° C, если только раствор не готовился в контролируемых и аттестованных асептических условиях.

Готовые к применению растворы для инфузий могут быть мутными, что обусловлено составом растворителя. Фильтрования не устраняет эту мутность. Раствор для инфузий необходимо вводить через встроенный в инфузионную систему мембранный фильтр с порами размером ≤ 0,22 мкм. При введении через такую систему заметных потерь активности действующего вещества не наблюдается.

Приготовленные растворы для инфузий не требуют защиты от света.

Поступали единичные сообщения о выпадении осадка в растворе для инфузий в процессе ввода (обычно в конце 24-часового периода введения). Хотя точные причины образования осадка не были выяснены, вероятно, это явление обусловлено перенасыщением раствора для инфузий. Для снижения риска образования осадка раствор для инфузий необходимо вводить сразу же после разведения и избегать чрезмерных сотрясений, вибраций и встряхивания. Инфузионную систему следует тщательно промыть перед использованием. В процессе ввода необходимо регулярно контролировать внешний вид раствора и при обнаружении осадка прекращать инфузию.

Чтобы минимизировать выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) с инфузионных мешков, систем или другого медицинского оборудования из пластифицированного поливинилхлорида (ПВХ), разбавленные растворы для инфузий следует хранить в посуде из материалов, не содержащих ПВХ (бутылках из стекла, полипропилена, мешках из полипропилена, полиолефина ), и вводить через инфузионные системы из полиэтилена. Фильтры можно подключать короткими трубками из поливинилхлорида, это не вызывает значительного выщелачивания DEHP.

Побочные реакции

Частота и интенсивность побочных эффектов у больных раком яичника, рак молочной железы и немелкоклеточным раком легких существенно не отличаются.

Побочные реакции при монотерапии паклитакселом.

Самым распространенным побочным эффектом при лечении паклитакселом является угнетение костного мозга : тромбоцитопения анемия (частота эпизодов и тяжесть анемии зависят от начальных уровней гемоглобина).

Периферическая нейропатия может развиться после первого же курса лечения и усиливаться после следующих введений паклитаксела. Иногда она является причиной отмены терапии паклитакселом. Сенсорная симптоматика ослабевает или исчезает через несколько месяцев после прекращения лечения паклитакселом. Существующая нейропатия вследствие предыдущей терапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Тяжелые реакции гиперчувствительности с возможным летальным исходом (артериальная гипотензия, требующая терапевтического вмешательства ангионевротический отек, нарушение функции дыхания, требующих применения бронходилататоров, генерализованная крапивница) незначительные реакции гиперчувствительности, главным образом приливы и сыпь, которые не требуют терапевтического вмешательства и отмены терапии паклитакселом.

Местные реакции - в местах инъекций может наблюдаться локальный отек, боль, эритема и индурация. Случайная экстравазация может вызвать целлюлит. Возможны изменения пигментации кожи. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата.

Побочное действие паклитаксела на желудочно-кишечный тракт была слабой или умеренной. Отмечались тошнота, рвота, диарея, мукозиты; редко - непроходимость кишечника, перфорация, ишемический колит, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, панкреатит.

Значительное повышение (в 5 раз и более по сравнению с нормой) уровня аспартатаминотрансферазы (ACT), щелочной фосфатазы и билирубина наблюдалось соответственно у некоторых пациентов.

Также были сообщения о некроз печени и печеночной энцефалопатии у пациентов, лечившихся паклитакселом.

Со стороны костно-мышечной системы отмечались такие реакции, как артралгия, миалгия.

Облысение наблюдалось в> 80% пациентов, получавших паклитаксел. Большинство случаев облысения наблюдались в первый месяц после начала лечения паклитакселом. Значительное выпадение волос ≥50% ожидает большинство пациентов, которые испытывают облысения.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, <1/10), нечасто (≥ 1/1000, <1/100), редко (≥ 1/10000 , <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя установить при имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто - инфекции (преимущественно мочевого тракта и верхних дыхательных путей, включая простой герпес, оральный кандидоз, фарингит, ринит), редко с летальным исходом; часто - простуда; нечасто - тяжелые инфекции, септический шок редко - пневмония, перитонит, сепсис.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - миелосупрессия, тяжелая нейтропения, анемия, тромбоцитопения, тяжелая лейкопения, склонность к кровотечениям; часто - нейтропеническая лихорадка, нечасто - тяжелая анемия редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелоидный лейкоз, миелодиспластический синдром, неизвестно - синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции гиперчувствительности (преимущественно приливы и сыпь); нечасто - реакции гиперчувствительности замедленного типа, серьезные реакции гиперчувствительности, требующих применения терапевтических мероприятий (в частности, артериальная гипотензия, ангионевротический отек, респираторный дистресс, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в животе, боль в конечностях, профузное потоотделение, артериальная гипертензия); редко - анафилактические реакции; очень редко - анафилактический шок (включая реакции гиперчувствительности с летальным исходом).

Метаболические расстройства: очень часто - анорексия; нечасто - уменьшение или увеличение массы тела неизвестно - синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень редко - состояние спутанности сознания.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), парестезии, сонливость часто - депрессия, тяжелая нейропатия (преимущественно периферическая нейропатия), нервозность, бессонница, нарушения мышления, гипокинезия, нарушение походки, гипестезия, извращение вкуса, редко - моторная нейропатия (что проявляется в умеренно выраженной слабости дистальных мышц) очень редко - вегетативная нейропатия (что приводит к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии), большие эпилептические припадки ( « grand mal »), судороги, энцефалопатия, головокружение, головная боль, атаксия.

Со стороны органа зрения: нечасто - сухость глаз, ослабление зрения, дефект поля зрения; очень редко - поражение зрительного нерва и / или нарушение зрения (мерцательная скотома), особенно у пациентов, получавших дозы, выше рекомендованных; неизвестно - макулярный отек, фотопсия, плавающее помутнение в стекловидном теле.

Со стороны органов слуха и лабиринта: очень редко - ототоксические поражения, потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - брадикардия, тахикардия, повышенное сердцебиение, обмороки; нечасто - застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, блокада и обморок, кардиомиопатия, бессимптомное желудочковая тахикардия, тахикардия в сочетании с бигеминии, аритмия, экстрасистолия редко - сердечная недостаточность очень редко - фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия неизвестно - флебит.

Со стороны сосудистой системы: очень часто - артериальная гипотензия часто - вазодилатация (приливы), нечасто - артериальная гипертензия, тромбоз, тромбофлебит; очень редко - шок.

Со стороны дыхательной системы: часто - носовое кровотечение, редко - одышка, плевральный выпот, интерстициальный пневмонит, фиброз легких, эмболия легочной артерии, дыхательная недостаточность очень редко - кашель, легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, воспаление слизистых оболочек, стоматит, боль в животе часто - сухость во рту, язвы во рту, молотый, диспепсия редко - обструкция кишечника, перфорация кишечника, ишемический колит, острый панкреатит очень редко - мезентериальный тромбоз, псевдомембранозный колит, эзофагит, запор, асцит, нейтропенический колит, гипогидратация.

Со стороны пищеварительной системы: очень редко - некроз печени, печеночная энцефалопатия (отмечены случаи с летальным исходом).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция часто - преходящие незначительные изменения ногтей и кожи, акне нечасто - изменения цвета ногтей; редко - зуд, сыпь, эритема, отек очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (пациентам, которые получают паклитаксел, необходимо носить соответствующую одежду для защиты от воздействия солнца), фолликулит; неизвестно - склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия, миалгия часто - боль в костях, судороги в ногах, миастения, боль в спине неизвестно - системная красная волчанка.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - дизурия, редко - почечная недостаточность.

Общие нарушения и местные реакции: очень часто - астения, боль отек, включая периферические отеки и отек лица, часто - реакции в месте инъекции (локализованный отек, боль, эритема, индурация, слабость, потерю цвета и отек кожи, случайно экстравазация может вызвать целлюлит, фиброз и некроз кожи) редко - астения, повышение температуры тела, дегидратация, отек, недомогание. Имеются единичные сообщения о рецидивах кожных реакций в местах предыдущей экстравазации паклитаксела после следующих введений препарата.

Лабораторные показатели: часто - значительное (в 5 раз и более по сравнению с нормой) повышение уровня АСТ, АЛТ и щелочной фосфатазы; нечасто - значительное повышение уровня билирубина редко - повышение уровня креатинина крови.

Побочные реакции при комбинированной химиотерапии.

При комбинированной терапии паклитакселом и цисплатином частота и тяжесть нейротоксических эффектов, преимущественно периферической нейропатии, были выше при введении паклитаксела в дозе 175 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий (были отмечены нейротоксические эффекты у пациентов, иногда - тяжелые), чем при введении паклитаксела в дозе 135 мг / м ² поверхности тела путем 24-часовой инфузии (были отмечены нейротоксические эффекты у небольшого количества пациентов, редко - тяжелые).

У больных раком яичников, получавших химиотерапию первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, частота и тяжесть нейротоксических эффектов, артралгии / миалгии и реакций гиперчувствительности были выше, чем при лечении циклофосфамидом в сочетании с цисплатином. Частота и тяжесть миелосупрессии были ниже в группе, получавшей паклитаксел путем трехчасовых инфузий в сочетании с цисплатином, чем в группе, получавшей циклофосфамид в сочетании с цисплатином.

При химиотерапии первой линии метастатического рака молочной железы частота и тяжесть нейтропении, анемии, периферической нейропатии, артралгии / миалгии, астении, лихорадки и диареи были выше при введении паклитаксела в дозе 220 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий через 24 часа после введения доксорубицина в дозе 50 мг / м ² поверхности тела, по сравнению с таковыми при стандартной терапии 5-фторурацилом (500 мг / м ² ), доксорубицином (50 мг / м ² ) и циклофосфамидом (500 мг / м ² ) (схема FAC). Частота и тяжесть тошноты и рвоты при терапии паклитакселом (220 мг / м ² ) и доксорубицином (50 мг / м ² ) были ниже, чем при лечении по схеме FAC. Отчасти это может объясняться ГКС.

При химиотерапии первой линии паклитакселом путем трехчасовых инфузий в сочетании с трастузумабом частота указанных ниже побочных эффектов (независимо от их причинной связи с терапией паклитакселом или трастузумабом) у больных метастатическим раком молочной железы была выше, чем при монотерапии паклитакселом: сердечная недостаточность, инфекции, озноб, лихорадка, кашель, сыпь, артралгия, тахикардия, диарея, артериальная гипертензия, носовые кровотечения, угри, простой герпес, случайные травмы, бессонница, ринит, синусит, реакции в месте инъекции. Разногласия в частоте некоторых нежелательных эффектов могут объясняться большим количеством и продолжительностью курсов лечения паклитакселом и трастузумабом сравнению с монотерапией паклитакселом. Частота серьезных побочных эффектов при комбинированной химиотерапии паклитакселом и трастузумабом и монотерапии паклитакселом была сопоставимой.

Нарушения сократительной способности сердца (снижение фракции выброса левого желудочка более чем на 20%) наблюдались у некоторых больных метастатическим раком молочной железы, получавших доксорубицин в сочетании с паклитакселом, и у определенного количества больных, получавших стандартную терапию 5-фторурацилом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема FAC). Частота развития застойной сердечной недостаточности составляла <1% как при лечении паклитакселом в сочетании с доксорубицином, так и при стандартной терапии по схеме FAC. В случае комбинированной химиотерапии трастузумабом и паклитакселом частота и тяжесть нарушений функции сердца у больных, ранее получавших антрациклины, были выше, чем при монотерапии паклитакселом (сердечная недостаточность I-II функционального класса по классификации NYHA, иногда сердечная недостаточность III-IV функционального класса). В редких случаях эти нарушения ассоциировались с летальным исходом. Во всех случаях, кроме упомянутых редких исключений с летальным исходом, пациенты отвечали на адекватную терапию.

Побочные эффекты у больных СПИДом с саркомой Капоши.

За исключением побочных эффектов со стороны системы кроветворения и печени, частота и тяжесть побочных эффектов у пациентов с саркомой Капоши и больных с другими солидными опухолями, получавших монотерапию паклитакселом, были сопоставимыми.

Угнетение костного мозга было главным дозолимитирующим токсическим эффектом. Наиболее существенным проявлением гематологической токсичности была нейтропения. У всех пациентов, находившихся под наблюдением, гематологические показатели нормализовались в течение 35 суток. Нейтропеническая лихорадка, связанная с лечением паклитакселом, была отмечена у некоторых пациентов во время некоторых курсов терапии. В процессе лечения паклитакселом было отмечено три септические эпизоды, которые привели к летальному исходу.

У пациентов наблюдалась тромбоцитопения, а иногда - тяжелая тромбоцитопения (9 / л). У некоторых больных количество тромбоцитов снижалось ниже уровня 75 × 10 ⁹ / л не менее 1 раз в процессе лечения. Были отмечены эпизоды кровотечений, связанные с терапией паклитакселом, но они были локализованы.

Анемия (Hb

Возможно повышение уровня билирубина, щелочной фосфатазы и АСТ у пациентов с нормальными исходными показателями функции печени (более половины из этих пациентов получали ингибиторы протеазы). Иногда наблюдалось значительное повышение указанных показателей.

Передозировка

Симптомы. Основными ожидаемыми осложнениями передозировки угнетения функции костного мозга, периферическая нейропатия, воспаление слизистых оболочек.

Лечение. В случае передозировки следует немедленно прекратить применение препарата и проводить симптоматическое лечение с контролем содержания форменных элементов крови и состояния функций жизненно важных органов. Антидот паклитаксела неизвестен.

Применение в период беременности и кормления грудью

Информация о лечении паклитакселом беременных женщин отсутствует. Как и другие цитотоксические препараты, паклитаксел может вредно воздействовать на плод, поэтому его не следует назначать в период беременности. Женщинам и мужчинам следует пользоваться контрацептивными средствами, чтобы предотвратить беременность в период лечения паклитакселом и не менее 6 месяцев после окончания лечения паклитакселом и немедленно информировать врача, если беременность все же наступила. Во время лечения паклитакселом кормление грудью следует прекратить.

В случае необходимости провести криоконсервации спермы у мужчин до начала лечения паклитакселом за возможного развития бесплодия.

Дети

Безопасность и эффективность применения паклитаксела детям не установлены, поэтому паклитаксел не рекомендуется для применения этой категории пациентов.

Особые меры безопасности

Инструкции для медицинского персонала. При работе с паклитакселом «Эбеве», как и с другими антинеопластическими препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для инфузий в асептических условиях в специально отведенном помещении должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания растворов паклитаксела на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халатами, шапочками, масками, очками и одноразовыми перчатками). В случае попадания препарата на кожу (при этом возможны такие местные реакции, как покалывание, жжение и покраснение кожи) пораженный участок промывают водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки их тщательно промывают большим количеством воды. Сообщалось о одышку, боль в груди, жжение в горле и тошноту при вдыхании распыленных растворов паклитаксела.

При охлаждении нераспечатанных флаконов в препарате может образовываться осадок, который растворяется при осторожном встряхивании или даже без перемешивания при достижении комнатной температуры. Это явление не влияет на качество препарата. Если же раствор остается мутным или в нем присутствует нерастворенный осадок, препарат использовать нельзя и такой флакон следует уничтожить согласно установленной процедуре утилизации опасных отходов.

Утилизация. Неиспользованные растворы и все инструменты и материалы, которые контактировали с паклитакселом, следует уничтожать в соответствии со стандартной больничной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ с учетом действующих нормативных актов по уничтожению опасных отходов.

Особенности применения

Лечение паклитакселом следует осуществлять под наблюдением квалифицированного врача-онколога, имеющего опыт применения противоопухолевых химиотерапевтических средств. Поскольку возможны серьезные реакции гиперчувствительности, в наличии должно быть соответствующее реанимационное оборудование.

Поскольку возможна экстравазация во время введения препарата рекомендуется тщательно наблюдать за зоной инфузии по признакам возможной инфильтрации.

Перед введением паклитаксела пациентам необходимо получать премедикацию ГКС, антигистаминными препаратами и антагонистами Н ₂ рецепторов.

При комбинированном применении с цисплатином паклитаксел следует вводить в цисплатина.

Тяжелые реакции гиперчувствительности , характеризующиеся одышкой, артериальной гипотензии (требующих соответствующих терапевтических мероприятий), ангионевротический отек и генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% больных, получавших паклитаксел после адекватной премедикации. Вероятно, эти симптомы являются гистаминопосередкованимы реакциями. В случае появления тяжелых реакций гиперчувствительности применение препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем не следует повторно вводить препарат.

Угнетение функции костного мозга (преимущественно нейтропения) является главным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения паклитакселом необходимо контролировать содержание форменных элементов крови не менее 2 раз в неделю. Повторное введение препарата допускается только после увеличения числа нейтрофилов до уровня ≥ 1,5 × 10 ⁹ / л (≥ 1,0 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши), а тромбоцитов - до уровня ≥ 100 × 10 ⁹ / л (≥ 75 × 10 ⁹ / л в случае саркомы Капоши). Во время клинических исследований большинство больных с саркомой Капоши получали гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ).

Тяжелые нарушения проводимости сердца при лечении паклитакселом отмечались редко. При их появлении необходимо назначить соответствующее лечение, а в случае дальнейшего введения препарата следует проводить непрерывный мониторинг функции сердца. Рекомендуется следить за жизненно важными функциями организма во время первого часа введения паклитаксела. При вводе паклитаксела возможно развитие артериальной гипотензии, артериальной гипертензии и брадикардии.

Тяжелые сердечно-сосудистые нарушения чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклеточным раком легких, чем у больных раком молочной железы или яичников. Во время клинических исследований был отмечен один случай развития сердечной недостаточности после терапии паклитакселом у пациента с саркомой Капоши, больного СПИДом.

Когда паклитаксел применяют в сочетании с доксорубицином или трастузумабом для первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы, необходимо уделять внимание контролю функции сердца. Больные, которые являются кандидатами на такую комбинированную терапию, перед началом лечения должны проходить тщательное кардиологическое обследование, включающее ЭКГ и ЭхоКГ-исследования, а также MUGA-сканирования. В процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца). Такой мониторинг позволяет своевременно выявлять развитие нарушений функции сердца. При принятии решения о частоте контроля функции желудочков необходимо учитывать кумулятивную дозу антрациклинов (в мг / м ² поверхности тела). Если результаты исследования свидетельствуют о нарушении функции сердца, даже бессимптомные, необходимо тщательно взвешивать потенциальную пользу от продолжения лечения и возможный риск повреждения сердца, иногда необратимому. В случае продолжения комбинированной химиотерапии необходимо чаще контролировать функцию сердца (каждые 1-2 курса).

Хотя периферическая нейропатия является частым побочным эффектом при лечении паклитакселом, тяжелая нейропатия развивается редко. В серьезных случаях рекомендуется снижать все последующие дозы паклитаксела на 20% (25% в случае саркомы Капоши). Периферическая нейропатия может развиться уже после первого курса терапии и становиться тяжелее при продолжении лечения паклитакселом. Сенсорные нарушения обычно ослабевают или исчезают в течение нескольких месяцев после прекращения терапии паклитакселом. Имеющаяся нейропатия вследствие предыдущей химиотерапии не является противопоказанием для лечения паклитакселом.

Риск токсических эффектов (в частности миелосупрессии III-IV степени тяжести) выше у пациентов с нарушениями функции печени. При введении паклитаксела путем трехчасовых инфузий не наблюдается усиление токсических эффектов у пациентов с легкими нарушениями функции печени. Однако при более длительном введении паклитаксела у больных с умеренными нарушениями функции печени может наблюдаться более выраженная миелосупрессия. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует назначать паклитаксел. Пациенты должны находиться под пристальным наблюдением с целью выявления признаков развития глубокой миелосупрессии. На сегодня недостаточно данных для разработки рекомендаций по коррекции дозы для больных с нарушениями функции печени легкой или средней степени тяжести. Информация о лечении паклитакселом больных с тяжелым холестазом отсутствует.

Поскольку Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, необходимо учитывать его возможное влияние на центральную нервную систему, а также другие эффекты.

Препарат содержит масло касторовое полиетоксильовану, которая может вызвать тяжелые аллергические реакции.

Необходимо принимать все меры для предотвращения внутриартериальному введению паклитаксела, поскольку эксперименты на животных показали тяжелые тканевые реакции после внутриартериального введения препарата.

Были отмечены единичные случаи развития псевдомембранозного колита, особенно у больных, не получавших сопутствующей терапии антибиотиками. Это необходимо учитывать при дифференциальной диагностике в случае развития тяжелой или персистирующей диареи в процессе или вскоре после лечения паклитакселом.

При химиотерапии паклитакселом в сочетании с лучевой терапией на область легких, независимо от их последовательности, были отмечены случаи развития интерстициального пневмонита.

У больных с саркомой Капоши тяжелые воспаления слизистых оболочек наблюдаются редко. В случае тяжелых реакций дозы паклитаксела снижают на 25%.

При применении паклитаксела в сочетании с другими антинеопластическими препаратами (цисплатином, доксорубицином, трастузумабом) необходимо учитывать рекомендации по применению этих лекарственных средств.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

В период лечения паклитакселом следует воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и скорости психомоторных реакций. Необходимо учитывать, что Паклитаксел «Эбеве» содержит этанол, а некоторые побочные эффекты могут негативно влиять на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Премедикация циметидином не влияет на клиренс паклитаксела.

При комбинированной химиотерапии первой линии рака яичников паклитаксел необходимо вводить в цисплатина. В этом случае профиль безопасности паклитаксела не отличается от такового при монотерапии. Если же паклитаксел вводится после цисплатина, наблюдается более тяжелая миелосупрессия, а клиренс паклитаксела снижается приблизительно на 20%. Риск развития почечной недостаточности у больных раком яичников, получают комбинированную терапию паклитакселом и цисплатином, выше, чем при монотерапии цисплатином.

Поскольку элиминация доксорубицина и его активных метаболитов может снижаться при сокращении периода времени между приемами паклитаксела и доксорубицина, при первичной химиотерапии метастатического рака молочной железы паклитаксел необходимо вводить через 24 часа после доксорубицина.

Метаболизм паклитаксела частично катализируется изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Клинические исследования показали, что главной метаболической трансформацией у человека есть CYP2C8-опосредованное преобразования паклитаксела в 6α-гидроксипаклитаксел. Одновременное применение кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, не замедляет элиминации паклитаксела из организма, поэтому оба препарата можно применять одновременно без коррекции доз. Информация о потенциально возможном взаимодействии паклитаксела с индукторами и ингибиторами CYP3A4 ограничено, поэтому необходима осторожность при одновременном назначении ингибиторов (например эритромицин, флуоксетина, гемфиброзила) или индукторов (например рифампицина, карбамазепина, фенитоина, фенобарбитала, эфавиренза, невирапина) изоферментов CYP2C8 и CYP3A4.

Исследования фармакокинетики паклитаксела у больных с саркомой Капоши, получавших сопутствующую терапию несколькими препаратами, свидетельствуют о значительном снижении системного клиренса паклитаксела при одновременном применении нелфинавира и ритонавира, но не индинавира. Информации о взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы недостаточно. Поэтому паклитаксел необходимо с осторожностью назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию ингибиторами протеазы.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Паклитаксел является антимитотическое агентом, который действует на микротрубочковий аппарат клетки. Он стимулирует составления микротрубочек с димеров тубулина и стабилизирует их, предотвращая деполимеризации. В результате нарушается нормальный процесс динамической реорганизации микротрубочкових сетей, важный для клеточных функций на этапах интерфазы и митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных скоплений или «связь» микротрубочек в течение клеточного цикла, а также множественных «звезд» из микротрубочек во время митоза.

Фармакокинетика.

После введения препарата наблюдается двухфазное снижение концентрации паклитаксела в плазме крови.

Фармакокинетику паклитаксела изучали при введении препарата в течение 3 и 24 часов в дозах 135 мг / м ² и 175 мг / м ² поверхности тела. Средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 3-52,7 часа, а средний общий клиренс из организма - 11,6-24,0 л / ч · м ² . Вероятно, общий клиренс паклитаксела из организма снижается при повышении его концентрации в плазме крови. Средний равновесный объем распределения паклитаксела составлял 198-688 л / м ² , что свидетельствует о широком экстраваскулярный распределение и / или связывание с тканями. При инфузии продолжительностью 3:00 фармакокинетика паклитаксела имела нелинейный характер. При увеличении доз на 30% (с 135 мг / м ² до 175 мг / м ² поверхности тела) максимальная концентрация в плазме крови С _max и площадь под фармакокинетической кривой AUC _{→ ∞} увеличились на 75% и 81%.

После введения паклитаксела в дозе 100 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий средний показатель C _max у 19 больных с саркомой Капоши составил 1530 нг / мл (диапазон 761-2860 нг / мл), средняя площадь под фармакокинетической кривой - 5619 нг · ч / мл (диапазон 2609-9428 нг · ч / мл), клиренс - 20,6 л / ч · м ² (диапазон 11-38 л / ч · м ² ), объем распределения - 291 л / м ² ( диапазон 121-638 л / м ² ), а период полувыведения в терминальной фазе - 23,7 ч (диапазон 12-33 ч).

Интрасубьектна вариабельность показателей системной экспозиции паклитаксела была минимальной. Признаков кумуляции паклитаксела при нескольких курсах лечения не было обнаружено.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют о том, что 89-98% паклитаксела связывается с белками плазмы крови человека. Присутствие циметидина, ранитидина, дексаметазона или дифенгидрамина не влияет на связывание паклитаксела с белками.

Метаболизм паклитаксела в организме человека до конца не исследован. С мочой в неизмененном виде выводится от 1,3% до 12,6% введенной дозы, что свидетельствует об интенсивном непочечный клиренс. Вероятно, паклитаксел метаболизируется в печени при участии изоферментов системы цитохрома Р450 и выводится с желчью. После введения паклитаксела, помеченного радиоактивным изотопом, в среднем 26%, 2% и 6% радиоактивности было экскретироваться с калом соответственно в виде 6α-гидроксипаклитаксела, 3'-р-гидроксипаклитаксела и 6α-3 'р-дигидроксипаклитакселу. Образование этих гидроксилированных метаболитов катализируется соответственно изоферментами CYP2C8, CYP3A4 и вместе CYP2C8 + CYP3A4. Влияние нарушений функций почек и печени на фармакокинетику паклитаксела при трехчасовых инфузии формально не изучали. Фармакокинетические показатели у одного пациента, который нуждался гемодиализа и лечился паклитакселом в дозе 135 мг / м ² поверхности тела путем трехчасовых инфузий, не отличались от показателей у больных без нарушений функции почек.

При комбинированном применении паклитаксела и доксорубицина было отмечено увеличение продолжительности распределения и элиминации доксорубицина и его метаболитов. При введении паклитаксела немедленно после доксорубицина показатели общей экспозиции доксорубицина в плазме крови были на 30% выше, чем при введении паклитаксела через 24 часа после доксорубицина.

Основные физико-химические свойства

прозрачный бесцветный или светло-желтый раствор.

Несовместимость

Масло касторовое полиетоксильована, которая входит в состав Паклитаксела «Эбеве», может привести к выщелачивания диетилгексилфталату (DEHP) из пластифицированного ПВХ. Интенсивность этого процесса зависит от продолжительности действия и концентрации масла касторового. Поэтому готовить, хранить и вводить растворы для инфузий необходимо с использованием контейнеров и систем, не содержащих ПВХ.

Не применять с другими растворителями, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Не требует специальных условий хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Флакон из бесцветного стекла, закупорен пробкой из галобутилового каучука с фторполимерных покрытием и алюминиевым обжимным колпачком; по 5 мл (30 мг) или 16,7 мл (100 мг), или 25 мл (150 мг), или 35 мл (210 мг), или 50 мл (300 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. Нфг.КГ /

EBEWE Pharma Ges.mbH Nfg.KG.

Местонахождение

Мондзеештрассе 11 4866 унтер ам Аттерзее, Австрия /

Mondseestrasse 11 4866 Unterach am Attersee, Austria.