Название
ФЛУКОНАЗОЛ
Категория назначения
За рецептом.
Состав
діюча речовина: fluconazol; 2-(2,4-дифторфеніл)-1,3-біс(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол);
1 капсула містить флуконазолу 50 мг;
допоміжні речовини: лаурилсульфат натрію;
до складу оболонки капсули входить: желатин, натрію метилпарабен (Е 219), натрію пропілпарабен (Е 217), титану діоксид (Е 171), патентований синій V (Е 131).
Фармакотерапевтическая группа
Протигрибкові засоби для системного застосування.
Код АТС J02A C01.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. Флуконазол – представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.
Флуконазол є високоспецифічним до цитохром Р450 залежних фунгальних ферментів.
Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі викликаних Саndida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин із пригніченим імунітетом; Сryptococcus neoformans; включаючи внутрішньочерепні інфекції; Місrоsporum spp. і Туchophyton spp.
Показана також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, зокрема при інфекціях, викликаних Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іmmіtis (включаючи внутрішньочерепні інфекції) та Ніstoplasma capsulatum у тварин із нормальним і пригніченим імунітетом.
Відомі випадки суперінфекції, викликаної видами Саndida, іншими ніж C. albicans, які мають природну не чутливість до флуконазолу (наприклад, Саndida krusei). Такі випадки потребують альтернативної антимікотичної терапії.
Флуконазол в дозі 50 мг на день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.
Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків-добровольців. Перехресні досліди з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу на метаболізм в дозі 50 мг, при одноразовому або багаторазовому застосуванні.
Фармакокінетика. Фармакокінетичні властивості флуконазолу при внутрішньовенному чи пероральному застосуванні є подібними.
Після прийому внутрішньо флуконазол добре всмоктується, рівні його в плазмі та загальна біодоступність перевищують 90 % від рівнів флуконазолу в плазмі при внутрішньовенному введенні. Одночасне вживання їжі не впливає на всмоктування препарату при прийомі внутрішньо. Концентрація у плазмі крові досягає максимальної величини через 0,5–1,5 години після прийому флуконазолу натщесерце. Період напіввиведння у плазмі становить близько 30 годин. Концентрація лікарського засобу у плазмі є пропорційною дозі. Рівноважна 90 % концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом, при багатоденному застосуванні один раз на день. Введення в перший день ударної дози, що вдвічі перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90 % концентрації вже на другий день. Об’єм розподілу наближається до загального вмісту води в організмі. Зв’язування з білками плазми є відносно низьким (11-12 %).
Флуконазол добре проникає в усі рідини організму. Рівні препарату у слині та мокротинні такі ж самі, як і концентрації його в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80 % його концентрації в плазмі крові.
Високі концентрації флуконазолу в шкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс–дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри.
У дозі 50 мг один раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів становила 73 мкг/г і через 7 днів після припинення лікування концентрація становила 5,8 мкг/г. У дозі 150 мг один раз на тиждень, концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становила 23,4 мкг/г і через 7 днів після другої дози була 7,1 мкг/г.
Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-х місяців прийому 150 мг один раз на тиждень була 4,05 мкг/г у здорових і 1,8 мкг/г у хворих нігтях; флуконазол виявлявся в пробах нігтів через 6 місяців після закінчення лікування.
Препарат повністю виводиться нирками, причому, приблизно 80 % введеної дози виявляється у сечі в незмінному стані. Кліренс флуконазолу пропорційний кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.
Тривалий період напіввиведення із плазми крові, який становить 30 год при пероральному застосуванні у дозі 150 мг одноразово, дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі та застосовувати один раз на добу або один раз на тиждень при інших захворюваннях.
У дослідженнях при порівнянні концентрацій препарату в слині та плазмі при одноразовому прийомі флуконазолу в дозі 100 мг у вигляді капсул або пероральної суспензії максимальну концентрацію флуконазолу в слині реєстрували через 5 хвилин після прийому суспензії.
Показания
Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, шкіри, легенів). Лікування носіїв та хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантації органів, та інших пацієнтів, які отримують терапію імуносупресантами.
Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.
Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (ураження черевної порожнини, ендокарда, ока, дихальних та сечовидільних шляхів). Лікування пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями, які знаходяться у відділенні інтенсивної терапії та отримують цитостатичну та імуносупресивну терапію чи перебувають під впливом інших факторів, що робить їх більш схильними до розвитку кандидозів.
Кандидоз слизових оболонок: ураження ротоглотки, стравоходу, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий та хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз, спричинений зубним протезом). Лікування носіїв та хворих на СНІД. Як запобіжний засіб рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД.
Генітальний кандидоз, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий, і кандидозний баланіт. Профілактичне застосування з метою зменшення частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на рік).
Попередження грибкової інфекції в пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які схильні до таких інфекцій внаслідок хіміотерапії або променевої терапії.
Дерматомікози - мікоз стоп, мікоз шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.
Глибокі ендемічні мікози - у хворих з неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.
Противопоказания
Підвищена чутливість до Флуконазолу чи азольних сполук, близьких до нього за хімічною структурою; одночасне застосування терфенадину хворими, які лікуються флуконазолом, одночасне застосування цизаприду; вагітність, період годування груддю.
Применение
Добова доза флуконазолу залежить від природи та тяжкості фунгальної інфекції. Лікування інфекцій, які потребують багаторазового прийому препарату має продовжуватися до досягнення клініко-лабораторного ефекту (затухання активної грибкової інфекції). Недостатній термін лікування може призвести до відновлення активного інфекційного процесу. Пацієнти, хворі на СНІД та криптококовий менінгіт або з рецидивуючими орофарінгеальним кандидозом, зазвичай потребують підтримуючої терапії для попередження рецидиву. Терапію можна розпочати до отримання результатів культурального або інших лабораторних досліджень, а при їх отриманні додаються й антимікробні препарати.
Дорослі
При криптококовому менінгіті та криптококових інфекціях інших локалізацій у перший день призначають 400 мг, а потім продовжують лікування, застосовуючи дози від 200 до 400 мг один раз на добу. Тривалість терапії криптококової інфекції залежить від клінічного та антимікотичного ефекта, але звичайно продовжується щонайменш 6–8 тижнів для криптококового менінгіту.
З метою профілактики рецидиву криптококового менінгіту у хворих на СНІД після завершення повного курсу первинного лікування терапію флуконазолом у дозі 200 мг/добу можна продовжувати протягом дуже тривалого часу.
При кандидемії, дисемінованому кандидозі та інших формах інвазивної кандидозної інфекції доза, як правило, становить 400 мг у першу добу, а далі – по 200 мг/добу. Залежно від ступеня вираженості клінічного ефекту дозу можна збільшити до 400 мг/добу. Тривалість терапії залежить від клінічного ефекту.
При орофарингеальному кандидозі звичайна доза становить від 50 до 100 мг один раз на добу протягом 7–14 днів. При потребі терапія може бути значно подовжена у пацієнтів з тяжкими порушеннями імунної функції.
При атрофічному кандидозі порожнини рота, пов’язаному із зубними протезами, звичайна доза становить 50 мг один раз на добу на 14 днів, одночасно слід застосовувати місцеві антисептичні засоби для протезу.
При інших кандидозних інфекціях слизової (кандидозний езофагіт, неінвазивна бронхопульмональна інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий кандидоз тощо), за виключенням генітального кандидозу, звичайна ефективна доза становить від 50 до 100 мг на добу протягом 14–30 днів.
Для запобігання рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД після повного курсу основної терапії, флуконазол можна призначати в дозі 150 мг один раз на тиждень.
При вагінальному кандидозі флуконазол приймають одноразово в дозі 150 мг.
Для зменшення частоти виникнення повторного вагінального кандидозу можна застосовувати дозу 150 мг один раз на місяць. Тривалість лікування визначається індивідуально, але повинна становити від 4 до 12 місяців. Деякі пацієнти можуть потребувати більш частого застосування.
Для лікування кандидозного балоніту флуконазол застосовують в одноразовій дозі 150 мг.
Для профілактики кандидозу рекомендована доза флуконазолу становить 50–400 мг один раз на добу, залежно від ступеня ризику розвитку грибкової інфекції.
За наявності високого ризику генералізованої інфекції (наприклад, у хворих з очікуваною, вираженою або довготривалою нейтропенією) рекомендована доза становить 400 мг один раз на добу. Флуконазол призначають за кілька днів до очікуваної нейтропенії; після того, як кількість нейтрофілів перевищує 1000 в 1 мм3, лікування продовжують ще протягом 7 діб.
Проти шкірних інфекцій, що включають лишай, мікоз стоп, мікоз шкіри, паховий дерматомікоз і кандидозні інфекції, рекомендована доза становить 150 мг один раз на тиждень або 50 мг один раз на день. Зазвичай лікування продовжується протягом 2–4 тижнів, але при мікозі стоп може тривати до 6 тижнів.
Проти різнобарвного лишаю рекомендована доза становить 300 мг раз на тиждень протягом 2 тижнів; окремим пацієнтам лікування може бути продовжено до трьох тижнів в тому ж дозуванні, тоді як для деяких пацієнтів може бути достатньою і разова доза від 300 до 400 мг. Альтернативний режим дозування – 50 мг парентерально один раз на добу протягом 2−4 тижнів.
Проти мікозу нігтів рекомендована доза становить 150 мг один раз на тиждень. Лікування слід продовжувати, доки не заміниться уражений ніготь (виросте здоровий ніготь). Період відновлювального росту нігтів рук та ніг в нормі триває від 3 до 6 місяців та від 6 до 12 місяців відповідно. Цей процес може варіювати залежно від індивідуальних особливостей та віку пацієнта. Після успішного лікування довготривалої хронічної інфекції нігті залишаються неправильної форми.
При глибоких ендемічних мікозах можуть знадобитись дози препарату від 200 до 400 мг на добу аж до 2 років. Тривалість терапії визначається індивідуально, але, як правило, становить 11–24 місяці для лікування кокцидіомікозу, 2–17 місяців – паракокцидіомікозу, 1–16 місяців – споротрихозу і 3–17 місяців – гістоплазмозу.
Діти старше 6 років
Тривалість терапії у дітей, як і при відповідних інфекціях у дорослих залежить від клінічного та антимікотичного ефекта.
У дітей препарат не слід застосовувати в добовій дозі, що перевищує дозу для дорослих. Флуконазол застосовують щодня один раз на добу.
При кандидозі слизових оболонок рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу. У перший день може бути призначена ударна доза – 6 мг/кг/добу – з метою швидшого досягнення постійних рівноважних концентрацій.
Для лікування генералізованого кандидозу та криптококової інфекції рекомендована доза становить 6–12 мг/кг/добу залежно від тяжкості захворювання.
Для профілактики грибкових інфекцій у хворих із пригніченим імунітетом, у яких ризик розвитку інфекції пов’язаний із нейтропенією, що розвивається внаслідок цитотоксичної хіміотерапії або променевої терапії, флуконазол призначають по 3–12 мг/кг/добу залежно від вираженості та тривалості індукованої нейтропенії.
Люди літнього віку
Якщо для хворого немає даних щодо порушення функції нирок, слід рекомендувати звичайний режим дозування. Для пацієнтів з порушеною нирковою функцією (кліренс креатиніну <50 мл/хв) режим дозування повинен відповідати наведеному нижче.
Застосування у пацієнтів із порушенням функції нирок
Флуконазол виводиться в основному з сечею у незмінному стані. При одноразовому прийомі змінювати дозу не потрібно. Хворим з порушенням функції нирок при багаторазовому застосуванні препарату потрібно спочатку ввести ударну дозу, яка становить від 50 до 400 мг.
Після введення ударної дози добову дозу (залежно від показань) визначають за таблицею.
Кліренс креатиніну (мл/хв)
Відсоток рекомендованої дози
>50
100 %
≤ 50 (без діалізу)
50 %
Хворі, які регулярно перебувають на діалізі
100 % після кожного сеансу діалізу
При переведенні з внутрішньовенного на пероральний прийом або навпаки немає необхідності змінювати добову дозу.
Взаимодействие
Антикоагулянти
Були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов’язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно з варфарином. Потрібен пильний контроль за протромбіновим часом у хворих, які застосовують кумаринові антикоагулянти.
Азитроміцин
Відсутня інформація про виникнення значущих взаємодій між флуконазолом та азитроміцином.
Бензодіазепіни (короткої дії)
При призначенні мідазоламу внутрішньо застосування флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій. Якщо пацієнту, який отримує лікування флуконазолом, необхідно призначити бензодіазепін, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження.
Цизаприд
При одночасному застосуванні флуконазолу та цизаприду описані поодинокі випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует».
При одночасному призначенні флуконазолу і цизаприду призводить до значимого зростання концентрації цизаприду в плазмі крові і подовження інтервалу QT.
Пацієнтам, які застосовуть флуконазол, призначення цизаприду протипоказане.
Циклоспорин
При лікуванні флуконазолом рекомендується визначати концентрацію циклоспорину в крові.
Гідрохлортіазид
Можлива взаємодія при одночасному застосуванні флуконазолу та діуретиків (підвищення концентрації флуконазолу в плазмі).
Пероральні контрацептиви
Флуконазол у дозі 50 – 200 мг істотно не впливає на ефективність комбінованих пероральних контрацептивів.
Фенітоїн
Одночасне призначення флуконазолу і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічно значущого ступеня.
Якщо необхідне сумісне застосування двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації у сироватці крові.
Рифабутин
Повідомлялося про взаємодію флуконазолу та рифабутину, результатом якої було підвищення сироваткових рівнів останнього.
При одночасному призначенні флуконазолу та рифабутину описані випадки увеїту.
Слід пильно наглядати за хворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.
Рифампіцин
Одночасне призначення флуконазолу і рифампіцину призвело до зменшення АUС на 25 % і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20 %.
У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.
Препарати сульфонілсечовини
Флуконазол при одночасному прийомі подовжує період напіввиведення пероральних сульфонілсечовинних препаратів (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду).
Флуконазол і пероральні сульфонілсечовинні препарати можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому треба зважати на можливий розвиток гіпоглікемії.
Такролімус
Повідомлялося про взаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якої відбувалося підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу і такролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.
Слід ретельно наглядати за хворими, які отримують такролімус і флуконазол одночасно.
Терфенадин
Одночасне призначення флуконазолу в дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано.
Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу в поєднанні з терфенадином необхідно проводити під пильним контролем.
Теофілін
При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін у високих дозах, або хворих із підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофіліну; при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.
Зидовудин
За станом хворих, яким призначають комбінацію флуконазолу і зидовудину, необхідно спостерігати з метою раннього виявлення побічної дії зидовудину, AUC якого в цьому випадку значно збільшується.
Астемізол
Застосування флуконазолу в пацієнтів, які одночасно приймають астемізол або інші препарати, що метаболізуються системою цитохрому P450, може супроводжуватися підвищеними концентраціями даних препаратів у сироватці крові. При відсутності достовірної інформації слід діяти обережно під час одночасного призначення флуконазолу. За пацієнтами слід пильно спостерігати.
Для флуконазолу, який приймається разом з їжею, циметидином, антацидами, та застосовується одночасно з тотальним опроміненням всього організму після трансплантації кісткового мозку, практично не змінюються абсорбційні властивості.
Побочные действия
Центральна нервова система: головний біль.
Травна система: біль у животі, діарея, диспепсія, нудота.
Печінка/жовчовидільна система: токсичні ураження печінки, включаючи поодинокі летальні випадки, підвищення рівнів лужної фосфатази, білірубіну, аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (АСТ).
Шкіра: висип.
Кровотворна та лімфатична системи: лейкопенія, включаючи нейтропенію та гранулоцитоз, тромбоцитопенія.
Імунна система: анафілаксія, включаючи ангіоневротичний набряк, набрякання обличчя та свербіж шкіри, кропив’янка.
Метаболічні процеси/особливості харчування: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіпокаліємія.
Центральна та периферична нервові системи: запаморочення, судоми, порушення смаку.
Серцева система: подовження інтервалу QT, пароксизмальна шлуночкова тахікардія типу «пірует».
Травна система: порушення травлення, блювання.
Печінка/жовчовидільна система: печінкова недостатність, гепатит, гепатоцелюлярний некроз, жовтяниця.
Шкіра та її придатки: алопеція, ексфоліативні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз.
Дети, беременные, водители
Пероральне застосування препарату у вигляді капсул можливе у дітей віком від 6 років.
Условия хранения
В сухому місці, при температурі не вище 30 оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.
