Дифлазон раствор для инфузий 2 мг/мл 100 мл №1

Состав

действующее вещество: 1 мл раствора для инфузий 2 мг флуконазола;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Фармакологическая группа

Противогрибковые средства для системного применения.

Код АТС J02А С01.

Показания

Терапию Дифлазон® можно начинать перед получением результатов культуральных исследований и других лабораторных исследований; после получения результатов антибактериальную терапию следует скорректировать соответствующим образом.

Дифлазон® показан для лечения следующих заболеваний:

• Генитальные кандидозы: острый или рецидивирующий вагинальный кандидоз, кандидозный баланит. Следует рассмотреть возможность лечения партнеров с симптомами генитального кандидоза.
• Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай, инфекции кожи, вызванные микроорганизмами рода Candida . Дифлазон® не показан для лечения инфекций ногтей и стригущего лишая.
• Системный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции (инфекции брюшной полости, эндокарда, дыхательных и мочевыводящих путей). Препарат можно применять для лечения пациентов со злокачественными новообразованиями и пациентов, получающих цитотоксическую или иммуносупрессивную терапию.
• Кандидоз слизистых оболочек, включая поражение ротоглотки, пищевода, кожно-слизистый и хронический атрофический кандидоз (кандидоз, вызванный использованием зубных протезов), неинвазивный бронхопульмональный кандидоз, кандидурия. Препарат можно применять пациентам как с нарушениями со стороны иммунной системы, так и без них.
• Криптококкоз, включая криптококковый менингит и инфекции другой локализации (например кожи, легких). Препарат можно применять пациентам с нормальной иммунной системой и пациентам, больным СПИДом, а также пациентам, которым была проведена трансплантация органов, и пациентам, которые получают иммуносупрессивную терапию. Флуконазол можно применять как поддерживающую терапию с целью профилактики рецидивов криптококкоза у больных СПИДом.
• Предупреждение грибковой инфекции у пациентов с нарушением иммунитета, которые находятся в зоне риска из-за развития нейтропении, вызванной цитотоксической терапией, радиотерапией, включая пациентов, которым было проведено трансплантации костного мозга.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к активному компоненту, в других азольным веществ или к любой из вспомогательных веществ препарата.
• Одновременное применение с эритромицином.
• Одновременное применение терфенадина больным, принимающим флуконазол в дозе 400 мг / сут.

• Одновременное применение флуконазола с другими лекарственными средствами, пролонгируют интервал QT, и с лекарственными средствами, которые метаболизируются с помощью фермента CYP3A4 (например цизаприд, астемизол, пимозид, хинидин) противопоказано.

Способ применения и дозы.

Лечение раствором флуконазола для инфузий рекомендуется проводить, если пациент не может принимать препарат перорально. Скорость инфузии должна быть примерно 5-10 мл / мин. Пациентов следует как можно быстрее переводить на лечение пероральными формами. Нет необходимости в изменении суточной дозы препарата при изменении пути его применения с приема на внутривенный и наоборот.

Суточная доза флуконазола зависит от природы и тяжести грибковой инфекции. Лечение следует продолжать, пока клинические показатели и результаты микологических тестов не покажут подавления грибковой инфекции; недостаточный срок лечения может привести к возобновлению активного инфекционного процесса. Пациенты, больные СПИДом и криптококковым менингит, обычно нуждаются в поддерживающей терапии для предупреждения рецидивов.

Взрослые

Генитальные кандидозы: рекомендуемая доза составляет 150 мг перорально в виде однократной дозы.

Микоз стоп, микоз гладкой кожи, паховой дерматомикоз, разноцветный лишай, инфекции кожи, вызванные микроорганизмами рода Candida: рекомендуемая доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. Обычно продолжительность лечения составляет 2-4 недели, но лечение микоза стоп может длиться до 6 недель в общем длительность лечения не должна превышать 6 недель.

Системный кандидоз

Кандидемия, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивной кандидозной инфекции рекомендуемая доза составляет 400 мг флуконазола в сутки в 1-й день лечения, а в дальнейшем - по 200 мг 1 раз в сутки. В зависимости от клинического ответа дозу можно повысить до 400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа на терапию.

Кандидоз слизистых оболочек

• Кандидоз ротоглотки: обычная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 7-14 дней. Период лечения не должен превышать 14 дней, за исключением применения пациентами с нарушением иммунитета тяжелой степени.
• Атрофический кандидоз полости рта, связанный с использованием зубных протезов рекомендуемая доза составляет 50 мг флуконазола 1 раз в сутки в течение 14 дней. Рекомендуется одновременное применение местных антисептиков.
• Другие инфекции слизистых оболочек, вызванные грибками рода Candida (кроме генитального кандидоза), например эзофагит, неинвазивный бронхолегочной кандидоз, кандидурия и кожно-слизистый кандидоз рекомендуемая доза составляет 50 мг флуконазола 1 раз в сутки в течение 14-30 дней. В тяжелых случаях грибковой инфекции дозу можно увеличить до 100 мг в сутки.

Лечение и профилактика рецидивов криптококкового менингита и других криптококковых инфекций

Рекомендуемая доза составляет 400 мг в сутки в первый день лечения, в дальнейшем в дозах от 200 мг до 400 мг 1 раз в сутки. Продолжительность лечения зависит от клинического ответа на терапию и обычно составляет 6-8 недель для лечения криптококкового менингита.

С целью профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИДом после завершения полного курса первичного лечения терапию флуконазола в дозе 100-200 мг в сутки можно продолжать в течение длительного времени.

Предупреждение грибковой инфекции у пациентов с нарушением иммунитета, которые находятся в зоне риска из-за развития нейтропении, вызванной цитотоксической терапией, радиотерапией, включая пациентов, которым было проведено трансплантации костного мозга рекомендуемая доза составляет 50-400 мг 1 раз в сутки в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. Для лечения пациентов с высоким риском развития системных инфекций (пациенты с возможностью развития выраженной или пролонгированного нейтропении, например при трансплантации костного мозга) рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз в сутки. Применение препарата следует начинать за несколько дней до ожидаемого развития нейтропении и продолжать лечение в течение следующих 7-ми дней после повышения числа нейтрофилов более 1000 / мм ³ .

Дети

Продолжительность лечения зависит от клинической и микологической ответа. Дифлазон® применяют 1 раз в сутки ежедневно.

Дозировка препарата детям с нарушением функции почек приведены ниже.

Дети до 4 недель.

У новорожденных флуконазол выводится из организма медленнее. В первые 2 недели жизни препарат назначают в той же дозе из расчета на 1 кг массы тела, и детям старшего возраста, но с интервалами по 72 часа. Детям 3-4 недели такую же дозу применяют с интервалами по 48 часов.

При лечении детей в первые 2 недели жизни не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг / кг каждые 72 часа.

При лечении детей 3-4 недели не следует превышать максимальную дозу, которая составляет 12 мг / кг каждые 48 часов.

Для точного измерения дозы менее 10 мг препарат следует применять в виде пероральной суспензии по 50 мг / 5 мл, или раствор для инфузии, в зависимости от клинического состояния пациента.

Дети старше 4 недель.

Рекомендуемая суточная доза для лечения кандидоза слизистых оболочек составляет 3 мг флуконазола / кг массы тела. С целью быстрого достижения максимальной концентрации препарата в первый день лечения можно применять нагрузочную дозу 6 мг / кг.

Для лечения системных кандидозов и криптококковых инфекций рекомендуемая доза составляет 6-12 мг флуконазола / кг массы тела в сутки в зависимости от степени тяжести заболевания.

Для предотвращения грибковой инфекции у пациентов с нарушением иммунитета, которые находятся в зоне риска из-за развития нейтропении, вызванной цитотоксической химиотерапией или радиотерапией, рекомендуемая доза составляет 3-12 мг / кг в сутки в зависимости от степени и продолжительности индуцированной нейтропении (см. Дозы для взрослых ).

При лечении детей не следует превышать максимальную дозу, составляющую 400 мг в сутки.

Несмотря на наличие достаточной информации по применению препарата Дифлазон® детям, информации по его применению при генеральных кандидозах детям до 16 лет недостаточно. Поэтому применение этой категории пациентов не рекомендуется, кроме случаев, когда терапия является обязательным и не имеет другой альтернативы.

Пациенты пожилого возраста

При отсутствии признаков нарушения функции почек следует применять обычную дозу для взрослых. При нарушении функции почек (клиренс креатинина

Пациенты с нарушением функции почек

Флуконазол выводится из организма преимущественно с мочой в неизмененном виде. При однократном применении корректировать дозы. Пациентам (включая детей) с нарушением функции почек при необходимости многократного применения препарата в первый день лечения следует применять обычную дозу в соответствии с показаниями. После этого суточную дозу следует рассчитывать согласно следующей таблице:

Таблица 1.

Совместимость препарата.

Хотя дальнейшее разведение препарата не является необходимым, Дифлазон ® совместим со следующими растворами:

• 20% раствор глюкозы;
• раствор Рингера;
• раствор Хартмана;
• раствор калия хлорида в декстрозы;
• 4,2% раствор натрия бикарбоната;
• 0,9% раствор натрия хлорида.

Дифлазон ® можно вводить в инфузионную систему вместе с одним из перечисленных выше растворов. Хотя случаи неспецифической несовместимости препарата с другими средствами не описаны, не рекомендуется смешивать Дифлазон ® с другими препаратами перед инфузией.

Побочные реакции

Обычно флуконазол хорошо переносится пациентами. У некоторых пациентов, особенно у пациентов, больных такие сложные заболевания как СПИД или рак, при применении флуконазола наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клинические проявления этих изменений и их связь с применением Дифлазону® не установлены.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100; <1/10), нечасто (≥ 1/1000; <1/100), редко (≥ 1 / 10000; <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании существующих данных).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Редко агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы

Редко анафилаксия.

Метаболические и алиментарные расстройства

Нечасто гипокалиемия

редко гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Со стороны психики

Нечасто: бессонница, сонливость.

Со стороны нервной системы

Часто головная боль

нечасто судороги, головокружение, парестезии, нарушения вкуса;

редко тремор.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: удлинение интервала QT, пароксизмальная желудочковая тахикардия типа «пируэт».

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, боль в животе, диарея

нечасто диспепсия, метеоризм, сухость во рту, запор.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение уровня аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы;

нечасто холестаз, желтуха, повышение уровня билирубина

редко печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярный некроз, гепатит, гепатоцеллюлярные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто кожные высыпания;

нечасто: зуд, крапивница, повышенное потоотделение, сыпь, связанное с применением лекарственного средства;

редко токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, эксфолиативный дерматит, ангионевротический аллергический отек, отек лица, алопеция, медикаментозный дерматит.

Со стороны костно-мышечной и соединительной ткани и костей

Нечасто: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто повышенная утомляемость, недомогание, астения, лихорадка.

Передозировка

Были получены сообщения о передозировке флуконазолом. В одном случае у 42-летнего ВИЧ-инфицированного пациента возникли галлюцинации и ексгибиционична параноидальное поведение после применения 8200 мг флуконазола. Пациент был госпитализирован и его состояние нормализовалось в течение 48 часов.

При передозировке может быть полезным симптоматическое лечение (мероприятия поддерживающей терапии и, при необходимости, промывание желудка).

Флуконазол выводится преимущественно с мочой; форсированный диурез может ускорить выведение препарата. Сеанс гемодиализа продолжительностью 3:00 снижает уровень флуконазола в плазме крови на 50%.

Применение в период беременности и кормления грудью

Беременность

Не было отмечено никаких побочных воздействий препарата на плод по результатам исследований разового или повторного применения флуконазола в обычных дозах (

Исследования на животных тератогенный эффект препарата.

Принимая во внимание вышесказанное, не следует применять Дифлазон® в период беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть и не применяется эффективную контрацепцию.

Кормление грудью

Флуконазол проникает в грудное молоко в концентрации, подобной концентрации препарата в плазме крови, поэтому применять препарат в период кормления грудью не рекомендуется.

Дети

Продолжительность лечения зависит от клинической и микологической ответа.

Несмотря на наличие достаточной информации по применению препарата Дифлазон® детям, информации по его применению при генеральных кандидозах детям до 16 лет недостаточно. Поэтому применение этой категории пациентов не рекомендуется, кроме случаев, когда терапия является обязательным и не имеет другой альтернативы.

Особенности применения

У некоторых пациентов, особенно у пациентов с основным заболеванием, таким как СПИД или рак, при применении флуконазола наблюдались изменения показателей крови, функции почек и печени, однако клинические проявления этих изменений и их связь с применением препарата Дифлазон® не установлены.

Очень редко после летального исхода пациентов с основным заболеванием, таким как СПИД или рак, многократно применяли Дифлазон®, при вскрытии оказывался некроз печени. Такие пациенты применяли многочисленные сопутствующие лекарственные средства, некоторые из которых имеют известную гепатотоксичность и / или имели основные заболевания, которые могли привести к некрозу печени.

При развитии гепатотоксичности, связанной с применением флуконазола, не отмечено ее явной зависимости от общей суточной дозы, длительности терапии, пола или возраста пациента; такое нарушение обычно является обратимым после прекращения терапии препаратом Дифлазон®.

Поскольку нельзя исключить связи с применением препарата Дифлазон®, если у пациентов во время его применения нарушаются показатели функции печени, следует осуществлять надзор относительно возможного развития серьезного поражения печени. При появлении клинических признаков или симптомов заболевания печени, можно связать с применением флуконазола, препарат следует отменить.

При применении флуконазола у пациентов редко встречались такие эксфолиативные кожные реакции синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Пациенты, больные СПИДом более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении большого количества препаратов. Если у больного поверхностную грибковую инфекцию появляются высыпания, можно связать с применением флуконазола, дальнейшее применение препарата следует прекратить. В случае, если у пациента с инвазивной / системной грибковой инфекцией появляются высыпания на коже, за его состоянием следует тщательно наблюдать, а в случае развития буллезных высыпаний или полиморфной эритемы применения флуконазола следует прекратить.

В редких случаях, как и при применении других азолов, были зарегистрированы анафилактические реакции.

Некоторые азолы, включая флуконазол, вызывают удлинение интервала QT на ЭКГ. В течение послерегистрационного надзора за побочными эффектами флуконазола у пациентов, получавших этот препарат, сообщалось об очень редкие случаи удлинения интервала QT и пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes . Хотя связь между применением флуконазола и удлинением интервала QT до конца не установлен, следует с осторожностью применять пациентам с потенциально Проаритмические состояниями, такими как:

• врожденный или документально подтвержден приобретенный синдром удлиненного интервала QT;
• кардиомиопатия, особенно при наличии сердечной недостаточности
• синусовая брадикардия
• существующая симптоматическая аритмия;
• одновременное применение препаратов, не метаболизируется CY34A, но удлиняют интервал QT;
• нарушение обмена электролитов, такие как гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Дифлазон® не следует применять для лечения дерматофитии. Пациентам с нарушением функции почек препарат следует применять с осторожностью (см. «Способ применения и дозы» ). Пациентов следует проинформировать о симптомах, которые могут свидетельствовать о серьезном влиянии на печень (выраженная астения, анорексия, постоянная тошнота, рвота и желтуха).

Флуконазол является мощным ингибитором фермента CYP2C9 и умеренным ингибитором CYРЗА4. Также флуконазол является ингибитором фермента CYP2C19. Следует наблюдать за состоянием пациентов, одновременно принимающих Дифлазон® и препараты с узким терапевтическим окном, метаболизирующихся с участием CYP2C9, CYP2C19 и CYРЗА4.

Дополнительная информация о некоторых ингредиентах

100 мл раствора для инфузий (1 флакон) содержит 353,8 мг (15,38 ммоль) натрия. 1 мл раствора для инфузий содержит 3,538 мг (0,1538) натрия. Это следует учитывать при лечении пациентов, находящихся на диете с контролируемым содержанием натрия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует принимать во внимание возможность единичных случаев развития головокружения или судом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Приведенные ниже данные по взаимодействию лекарственных препаратов связаны с многократным применением флуконазола, но их клиническая значимость при однократном применении препарата Дифлазон® НЕ оценивалась.

Противопоказано одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных средств

Цизаприд: поступали сообщения о развитии побочных реакций со стороны сердца, в том числе о пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes  у пациентов, одновременно принимающих флуконазол и цизаприд. Одновременное применение 200 мг флуконазола 1 раз в сутки и 20 мг цизаприда 4 раза в сутки приводило к значительному повышению уровня цизаприда в плазме крови и удлинение интервала QT. Одновременное применение флуконазола и цизаприда противопоказано (см. «Противопоказания» ).

Терфенадин: из-за случаев развития тяжелых сердечных аритмий, вторичных по отношению к удлинению интервала QTc у пациентов, которые получают азольные противогрибковые средства одновременно с терфенадином, были проведены исследования взаимодействия этих препаратов. В одном исследовании при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки не выявлено удлинение интервала QTc. В другом исследовании при применении флуконазола в дозах 400 мг и 800 мг в сутки было продемонстрировано, что флуконазол в дозе 400 мг в сутки или более значительно повышает уровень терфенадина в плазме крови при одновременном применении этих препаратов. Совместное применение флуконазола в дозах 400 мг и выше с терфенадином противопоказано (см. «Противопоказания» ). При применении флуконазола в дозах ниже 400 мг в сутки одновременно с терфенадином следует проводить тщательный мониторинг состояния пациента.

Астемизол: совместное применение флуконазола с астемизолом может привести к снижению клиренса астемизола. Вызванное этим повышение концентрации астемизола в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и в редких случаях - привести к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и астемизола противопоказано.

Пимозид: совместное применение флуконазола и пимозида может подавлять метаболизм пимозида, хотя соответствующие исследования in vitro или in vivo не проводились. Повышение концентрации пимозида в плазме крови может вызвать удлинение интервала QT и в редких случаях приводить к пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes. Одновременное применение флуконазола и пимозида противопоказано.

Не рекомендуется одновременное применение флуконазола и следующих лекарственных препаратов :

Эритромицин: одновременное применение флуконазола и эритромицина потенциально повышает риск кардиотоксического реакций (удлинение интервала QT, пароксизмальной желудочковой тахикардии типа torsade de pointes ), и, как следствие, внезапной сердечной смерти. Следует избегать совместного применения этих препаратов.

Совместное применение флуконазола и следующих лекарственных средств требует использования мер и корректировки дозы

Рифампицин: одновременное применение Дифлазону® и рифампицина приводило к снижению AUC на 25% и сокращает период полувыведения флуконазола на 20%. Поэтому у пациентов, применяющих рифампицин, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата.

Гидрохлортиазид: одновременное многократное применение гидрохлоротиазида приводило к повышению концентрации флуконазола в плазме крови на 40%. Такой эффект не определяет необходимости корректировать режим дозирования препарата у пациентов, одновременно принимающих диуретики, однако врачи должны помнить о возможном взаимодействии.

Влияние флуконазола на другие лекарственные средства

Флуконазол является мощным ингибитором фермента 2С9 цитохрома Р450 (CYP) и умеренным ингибитором CYРЗА4. Кроме зарегистрированных / документально подтвержденных взаимодействий, описанных ниже, при одновременном применении с флуконазолом существует риск повышения в плазме крови концентраций других соединений, которые метаболизируются CYP2С9 и CYРЗА4. Поэтому применять такие комбинации препаратов следует очень осторожно, и при этом тщательно наблюдать за состоянием пациентов. Угнетающее действие флуконазола на ферменты сохраняется в течение 4-5 суток после прекращения применения препарата через длительный период полувыведения.

Альфентанилом: было выявлено снижение клиренса и объема распределения, а также удлинение t _1/2 альфентанила после одновременного применения с флуконазолом. Возможно механизмом действия является ингибирование флуконазолом CYРЗА4. Может оказаться необходимым корректировку дозы альфентанила.

Амитриптилин, нортриптилин: флуконазол усиливает эффекты, опосредованные амитриптилином и нортриптилином. Рекомендуется измерять концентрацию 5-нортриптилином и / или S-амитриптилина в начале комбинированной терапии и через 1 неделю. При необходимости следует откорректировать дозу амитриптилина / нортриптилином.

Амфотерицин В: совместное применение флуконазола и амфотерицина В инфицированным мышам с нормальной и подавленной иммунореактивности привело к следующим результатам: небольшой аддитивный противогрибковый эффект при системной инфекции C. albicans , отсутствие взаимодействия при внутричерепной инфекции Cryptococcus neoformans и антагонизм двух препаратов при системной инфекции A. fumigatus . Клиническое значение результатов, полученных в этих исследованиях, остается неизвестным.

Антикоагулянты в исследовании взаимодействия флуконазол повышал протромбиновое время (на 12%) при одновременном применении с варфарином у здоровых добровольцев. Как и при применении других азольным противогрибковых средств, в послерегистрационный период применения препарата поступали сообщения о случаях геморрагических явлений (образование гематом, развития носового кровотечения, желудочно-кишечных кровотечений, гематурии и мелены) в сочетании с удлинением протромбинового времени у пациентов, получавших флуконазол одновременно с варфарином. Следует тщательно наблюдать за изменениями ПВ у пациентов, одновременно принимающих антикоагулянты кумаринового.

Азитромицин: никаких значимых фармакокинечних взаимодействий между флуконазолом и азитромицином обнаружено не было.

Бензодиазепины (короткого действия): при пероральном применении мидазолама одновременное применение флуконазола приводило к значительному повышению концентрации мидазолама и к возникновению психомоторных реакций. Это влияние на мидазолам выражены при пероральном применении флуконазола, чем при внутривенном введении последнего. Если пациенту, который проходит курс лечения флуконазолом, следует одновременно назначать терапию бензодиазепинами, дозу последних следует уменьшить, а за пациентом установить надлежащий надзор.

Флуконазол увеличивает AUC мидазолама (разовая доза) примерно на 50%, Cmax на 20-32% и повышает t _1/2 на 25-50%, подавляя метаболизм триазолама. Может потребоваться корректировка дозы триазолама.

Карбамазепин флуконазол угнетает метаболизм карбамазепина и вызывает повышение уровня карбамазепина в сыворотке крови на 30%. Существует риск развития проявлений токсичности со стороны карбамазепина. Может потребоваться корректировка дозы карбамазепина в зависимости от уровня его концентрации и эффектов препарата.

Блокаторы кальциевых каналов: некоторые дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин, исрадипин, амлодипин и фелодипин) метаболизируется цитохромом CYРЗА4. Флуконазол может повышать системную экспозицию блокаторов кальциевых каналов. Рекомендуемый тщательный мониторинг развития побочных реакций.

Целекоксиб: при одновременном применении флуконазола (200 мг в сутки) и целекоксиба (200 мг) Cmax и AUC целекоксиба повышались на 68% и 134% соответственно. При одновременном применении целекоксиба и флуконазола может потребоваться уменьшение дозы целекоксиба вдвое.

Циклоспорин: флуконазол значительно повышает концентрацию и AUC циклоспорина. Эти препараты можно применять одновременно при условии уменьшения дозы циклоспорина в зависимости от его концентрации.

Циклофосфамид: одновременное применение циклофосфамида и флуконазола приводит к повышению уровня билирубина и креатинина в сыворотке крови. Эти препараты можно применять одновременно, учитывая риск повышения концентрации билирубина и креатинина в сыворотке крови.

Фентанил: сообщалось о 1 летальный случай от возможного взаимодействия фентанила и флуконазола. При сообщении было решено, что пациент умер от интоксикации фентанилом. К тому же было продемонстрировано, что флуконазол значительно замедлял элиминацию фентанила. Повышение концентрации фентанила может привести к дыхательной недостаточности.

Галофантрин: флуконазол может вызвать повышение концентрации галофантрина в плазме крови за счет угнетения CYРЗА4.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы: одновременное применение флуконазола с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYРЗА4, такими как аторвастатин и симвастатин, или с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые метаболизируются CYP2С9, такими как флувастатин, повышает риск развития миопатии и рабдомиолиза. В случае необходимости совместной терапии следует тщательно наблюдать за пациентом относительно возникновения симптомов миопатии и рабдомиолиза и проводить мониторинг уровня КФК. В случае обнаружения повышения уровня КФК, а также при диагностике или подозрении развития миопатии / рабдомиолиза, применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы следует прекратить.

Лозартан: флуконазол подавляет превращение лозартана в его активного метаболита (Е-31 74), что обусловливает большую часть антагонизма по отношению к рецептору ангиотензина II, который происходит во время терапии лозартаном. Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг артериального давления у пациентов.

Метадон: флуконазол может вызвать повышение концентрации метадона в сыворотке крови. При одновременном применении с флуконазолом может потребоваться корректировка дозы метадона.

Нестероидные противовоспалительные препараты: при одновременном применении с флуконазолом Cmax и AUC флурбипрофен повышались на 23% и 81% соответственно по сравнению с применением только флурбипрофен. Аналогично, при одновременном применении флуконазола с рацемическим ибупрофеном (400 мг) Cmax и AUC фармакологически активного изомера S - (+) - ибупрофена повышались на 15% и 82% соответственно по сравнению с применением только рацемического ибупрофена. Хотя соответствующие исследования не проводились, считается, что флуконазол потенциально способен повышать системное влияние других НПВП, которые метаболизируются CYP2С9 (например напроксен, лорноксикам, мелоксикам, диклофенак). Рекомендовано осуществлять постоянный мониторинг для выявления побочных эффектов и токсических проявлений, связанных с НПВП. Может потребоваться корректировка дозы НПВП.

Пероральные контрацептивы: при применении флуконазола в дозе 50 мг не было отмечено никакого существенного влияния на уровень гормонов, тогда как при применении флуконазола в дозе 200 мг в сутки наблюдалось увеличение AUC этинилэстрадиола на 40% и левоноргестрола - на 24%. Это свидетельствует о том, что многократное применение флуконазола в указанных дозах вряд ли может влиять на эффективность комбинированного перорального контрацептива.

При применении флуконазола в дозе 300 мг 1 раз в неделю показатели AUC этинилэстрадиола и норэтиндрона увеличивались на 24% и 13%.

Эндогенные стероиды применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки не влияет на уровень эндогенных стероидов у женщин. Флуконазол в дозе 200-400 мг в сутки не оказывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов и их реакцию на стимуляцию АКТГ у здоровых добровольцев мужского пола.

Фенитоин: одновременное применение флуконазола и фенитоина может приводить к повышению концентрации фенитоина в клинически значимого уровня. При необходимости одновременного применения этих препаратов следует проводить мониторинг уровня фенитоина и откорректировать дозу фенитоина для поддержки терапевтической концентрации препарата в плазме крови.

Преднизон: сообщалось о клинический случай, когда у пациента, которому была проведена трансплантация печени, на фоне применения преднизона развилась острая недостаточность коры надпочечников, которая возникла после прекращения параллельного трехмесячного курса терапии флуконазолом. Прекращение лечения флуконазолом, вероятно, вызвало усиление активности CYРЗА4 и привело к ускорению метаболизма преднизона. Следует тщательно следить за пациентами, которые одновременно проходят долгосрочный курс лечения флуконазолом и преднизоном, с целью предупреждения развития недостаточности коры надпочечников после отмены флуконазола.

Рифабутин: сообщалось о взаимодействии флуконазола и рифабутина при их совместном применении, результатом которого было повышение уровня рифабутина в сыворотке крови. Также описаны случаи увеита у пациентов при одновременном применении флуконазола и рифабутина. Следует тщательно наблюдать за пациентами, которые одновременно получают рифабутин и флуконазол.

Саквинавир: флуконазол повышает AUC саквинавира примерно на 50%, С _max  примерно на 55% и замедляет клиренс саквинавира примерно на 50% из-за подавления метаболизма саквинавира в печени ферментом CYРЗА4 и ингибирование Р-гликопротеина. Может понадобится корректировка дозы саквинавира.

Сиролимус: флуконазол повышает концентрацию сиролимуса в плазме крови - вероятно, путем подавления метаболизма сиролимуса ферментом CYРЗА4 и ингибирование Р-гликопротеина. Эти препараты можно применять одновременно при условии корректировки дозы сиролимуса в зависимости от уровня концентрации и эффектов препарата.

Производные сульфонилмочевины: было показано, что при одновременном применении флуконазол продлевал период полувыведения из сыворотки крови пероральных производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизимиду и тольбутамида) у здоровых добровольцев. Флуконазол и пероральные производные сульфонилсечовины можно совместно назначать пациентам с сахарным диабетом, но при этом надо учитывать возможное развитие гипогликемии.

Такролимус: поступали сообщения о наличии флуконазола и такролимуса при их совместном применении, в результате чего происходило повышение уровня такролимуса в сыворотке крови. Сообщалось также о случаях нефротоксических проявлений при одновременном применении флуконазола и такролимуса. При одновременном применении следует проводить тщательное наблюдение за пациентами.

Теофиллин: При лечении флуконазолом пациентов, которые удерживают теофиллин в высоких дозах или имеющих повышенный риск токсических проявлений теофиллина по другим причинам, следует установить надзор по выявлению признаков токсических проявлений теофиллина, а при их появлении следует откорректировать терапию соответствующим образом.

Алкалоиды красителя: хотя соответствующие исследования не проводились, считается, что флуконазол может вызвать повышение концентрации алкалоида красителя в плазме крови (например, винкристина и винбластина), вызывая нейротоксические эффекты - вероятно, опосредованные ингибированием фермента CYРЗА4.

Витамин А: в одном описанном клиническом случае у пациента, получившего комбинированную терапию политрансретиноевою кислотой (кислотная форма витамина А) и флуконазолом наблюдались побочные реакции со стороны ЦНС в форме доброкачественной внутричерепной гипертензии, которая исчезла после отмены флуконазола. Эти препараты можно применять одновременно, но следует помнить о риске возникновения побочных эффектов со стороны ЦНС.

Зидовудин: было продемонстрировано повышение уровня зидовудина, которое, скорее всего, было связано с угнетением преобразования зидовудина на его основной метаболит. AUC зидовудина значительно повысилась (на 74%) при одновременном применении с флуконазолом. Пациенты, которые получают комбинацию этих препаратов, следует осуществлять надзор относительно возможного разведку побочных реакций на зидовудин.

Пероральное применение флуконазола с пищей, циметидином, антацидами, а также после полного облучения тела при подготовке пациента к трансплантации красного костного мозга не повлекли клинически значимого нарушения всасывания флуконазола.

Врачей следует проинформировать, что исследования взаимодействий с другими лекарственными средствами не проводились, но возможность взаимодействий нельзя исключать.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Флуконазол, противогрибковый препарат класса триазолов, является мощным и селективным ингибитором грибковых ферментов, необходимых для синтеза эргостерола.

Как при пероральном, так и при внутривенном введении флуконазол проявлял активность в различных экспериментальных моделях грибковых инфекций у животных, вызванных такими оппортунистическими видами как Candida spp., В том числе системный кандидоз у животных с нарушенной иммунореактивности; Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции ; Microsporum spp . и Trichophyton spp. Флуконазол также обнаружил активность против эндемичных микозов, в том числе при инфекциях Blastomyces dermatitidis,

Coccidioides immitis, включая внутричерепные инфекции, и против Histoplasma capsulatum у животных с нормальным и нарушенным имунореактивнисть.

Сообщалось о случаях развития суперинфекции Candida spp. Иными, чем C. Albicans видами, часто нечувствительны к флуконазолу (например Candida Crusei ). Для лечения таких случаев следует применять альтернативные противогрибковые средства.

Флуконазол является высокоспецифичным к цитохром Р450-зависимых грибковых ферментов. Было продемонстрировано, что применение флуконазола в дозе 50 мг в сутки в течение периода до 28 дней не влияет на концентрацию тестостерона в плазме крови у мужчин и на концентрацию стероидных гормонов у женщин репродуктивного возраста. У здоровых добровольцев мужского пола флуконазол в суточные и дозе 200-400 мг не вызывает клинически значимого влияния на уровень эндогенных стероидов или на стимулированную АКТГ ответ. В исследованиях взаимодействия препаратов было показано, что разовое или многократное применение флуконазола в дозе 50 мг не влияет на метаболизм антипирина.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства флуконазола очень благоприятные и одинаковые для перорального и внутривенного введения. Флуконазол хорошо всасывается при пероральном применении, уровень препарата в плазме крови и системная биодоступность превышают 90% от уровня флуконазола в плазме крови, которой достигается при внутривенном введении препарата. Одновременный прием пищи не влияет на всасывание препарата при его пероральном приеме. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5-1,5 часа после приема препарата натощак, а при периоде полувыведения из плазмы составляет примерно 30 часов. Концентрация в плазме крови пропорциональной к введенной дозы. Равновесная концентрация на уровне 90% достигается на 4-5-е сутки лечения при его применении 1 раз в сутки. Прием в первый день дозы, что вдвое превышает обычную суточную дозу (нагрузочная доза), позволяет достичь этого уровня уже на второй день лечения. Видимый объем распределения примерно равна общему содержанию воды в организме. Связывание с белками плазмы крови низкое (11-12%).

Флуконазол хорошо проникает во все исследуемые жидкости организма. Уровень флуконазола в слюне и мокроте является подобным к концентрации препарата в плазме крови. У больных грибковым менингитом уровень флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% его концентрации в плазме крови.

Высокие концентрации флуконазола, превышающие сывороточные достигаются в роговом слое эпидермиса, дермы и поте. Флуконазол накапливается в роговом слое эпидермиса. При приеме в дозе 50 мг 1 раз в сутки концентрация флуконазола в роговом слое после 12 дней лечения составила 73 мкг / кг, а через 7 дней после завершения лечения концентрация все еще составляла 5,8 КМГ / ч.

Большая часть препарата выводится через почки, причем 80% введенной дозы обнаруживается в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален клиренсу креатинина, поэтому у пациентов с почечной недостаточностью интервал между приемами доз препарата следует увеличить или уменьшить дозу. Циркулирующих метаболитов не обнаружено.

Длительный период полувыведения из плазмы крови позволяет прием разовой дозы препарата при вагинальном кандидозе, а также прием препарата 1 раз в неделю при других показаниях.

Фармакокинетика у детей.

В таблице приведены фармакокинетические параметры флуконазола при его применении детям.

* - Данные получены в последний день приема препарата.

Недоношенным детям (срок гестации - примерно 28 недель) флуконазол вводили внутривенно в дозе 6 мг / кг каждую третьи сутки максимум 5 суток, пока новорожденные оставались в отделении интенсивной терапии. Период полувыведения препарата достигал 74 (44-185) часов в первый день, с уменьшением до 53 (30-131) часов в седьмой день и до 47 (27-68) часов - на тринадцатый.

Площадь под кривой (мкг0год / мл) составляла 271 (интервал 173-385) на 1-й день, возрастала до среднего показателя 490 (интервал 292-734) на 7-й день и снижалась до среднего показателя 360 (интервал 167-566) на 13-й день.

Объем распределения (мл / кг) составлял 1183 (интервал 1070-1470) на 1-й день, рос со временем к среднему показателю 1184 (интервал 510-2130) на 7-й день и до 1328 (интервал 1040-1680) на 13-й день.

Фармацевтические характеристики

Основные физико-химические свойства прозрачный бесцветный раствор без видимых механических включений.

Несовместимость

Не следует смешивать растворы для инфузий флуконазола и других лекарственных средств в одной емкости, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Срок годности

5 лет.

Условия хранения

Для лекарственного препарата не нужны специальные условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 100 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

КРКА, д.д., Ново место, Словения.

KRKA, dd, Novo mesto, Slovenia.

Местонахождение

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения.

Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.