Название
ИЗОПТИН® SR
Название
Изоптин Sr таблетки прол./д. по 240 мг
Основные свойства, форма выпуска
таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-зеленого кольору, довгастої форми, з обох боків мають поперечні риски; з одного боку - тиснення з двома логотипами компанії.
Категория назначения
За рецептом.
Категория назначения
За рецептом.
Состав
діюча речовина: верапамілу гідрохлорид;
1 таблетка містить верапамілу гідрохлориду 240 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію альгінат, повідон, магнію стеарат, вода очищена, гіпромелоза, макрогол 400, макрогол 6000, тальк, титану діоксид (Е 171), хіноліновий жовтий (Е 104) + індиготин (Е 132) (алюмінієвий лак Е104 + Е 132), віск монтановий гліколевий.
Фармакотерапевтическая группа
Селективний антагоніст кальцію з переважною дією на серце. Похідні фенілалкіламіну. Код АТХ С08D
Фармакологические свойства
Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію в кардіоміоцити та клітини гладких м’язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда в кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму в клітинах міокарда та непрямо впливає на зменшення постнавантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів клітин гладкої мускулатури коронарних артерій приплив крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, і спазм коронарних артерій знімається. Антигіпертензивна ефективність верапамілу зумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається. Верапаміл чинить виражену антиаритмічну дію, особливо при надшлуночковій аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується. Нормальний рівень частоти серцевих скорочень не змінюється або незначно знижується.
Фармакокінетика.
Верапаміл швидко та майже повністю всмоктується в тонкому кишечнику. Ступінь всмоктування становить більше 90 %. Середня абсолютна біодоступність у здорових людей після одноразового прийому препарату становить 22%, що пояснюється екстенсивним печінковим метаболізмом першого проходження. Біодоступність збільшується у 2 рази після багаторазового прийому.
Максимальна концентрація у плазмі досягається через 1 - 2 години після прийому таблеток з негайним вивільненням. Період напіввиведення становить 3 - 7 годин при одноразовому та 4,5 - 12 годин – при курсовому прийомі. Зв’язування з білками плазми – 90 %. Верапаміл майже повністю метаболізується, внаслідок чого утворюються різні метаболіти. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл є фармакологічно активним (що було встановлено у дослідах на собаках). Верапаміл та його метаболіти виводяться, в основному, нирками, лише 3 - 4 % виводиться в незміненому вигляді. Близько 50 % введеної дози виводиться протягом 24 годин, 70 % виводиться 5 днів. До 16 % препарату виводиться з фекаліями. Нещодавно одержані дані свідчать, що немає різниці у фармакокінетиці верапамілу у людей із здоровими нирками та у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності. Період напіввиведення зростає у пацієнтів з цирозом печінки завдяки низькому кліренсу та великому об’єму розподілу.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка.
Верапаміл блокує трансмембранний потік іонів кальцію у кардіоміоцити та клітини гладких м’язів судин. Він безпосередньо зменшує потребу міокарда у кисні за рахунок впливу на енергетично затратні процеси метаболізму у клітинах міокарда та непрямим чином впливає на зменшення постнавантаження. Завдяки блокуванню кальцієвих каналів клітин гладкої мускулатури коронарних артерій приплив крові до міокарда посилюється, навіть у постстенотичних ділянках, та усувається спазм коронарних артерій. Антигіпертензивна ефективність верапамілу зумовлена зменшенням опору периферичних судин без збільшення частоти серцевих скорочень як рефлекторної відповіді. Небажаних змін фізіологічних величин тиску крові не спостерігається. Верапаміл чинить виражену антиаритмічну дію, особливо при надшлуночковій аритмії. Він затримує проведення імпульсу в атріовентрикулярному вузлі, внаслідок чого, залежно від типу аритмії, відновлюється синусовий ритм та/або частота скорочень шлуночків нормалізується. Нормальний рівень частоти серцевих скорочень не змінюється або незначною мірою знижується.
Фармакокінетика.
Верапамілу гідрохлорид являє собою рацемічну суміш, що складається з рівних частин R-енантіомеру та S-енантіомеру. Верапаміл активно метаболізується. Норверапаміл є одним із 12 метаболітів, що визначаються у сечі, має 10–20 % фармакологічної активності верапамілу та становить 6 % виведеного препарату. Рівноважні концентрації норверапамілу та верапамілу у плазмі крові є однаковими. Рівноважна концентрація досягається через 3–4 дні після багаторазового прийому препарату 1 раз на добу.
Абсорбція
Більше 90 % верапамілу після перорального прийму швидко та майже повністю всмоктується у тонкій кишці. Середня біодоступність після одноразового прийому верапамілу пролонгованої дії становить приблизно 33 %, що пояснюється екстенсивним метаболізмом при першому проходженні через печінку. Біодоступність збільшується у 2 рази після багаторазового прийому.
Після прийому верапамілу пролонгованої дії максимальна концентрація верапамілу у плазмі крові досягається через 4-5 годин, норверапамілу – через 5 годин. Прийом їжі не впливає на біодоступність верапамілу.
Розподіл
Верапаміл широко розподіляється в тканинах організму, у здорових добровольців об’єм розподілу становить від 1,8 до 6,8 л/кг. Зв’язування верапамілу з білками плазми становить приблизно 90 %.
Метаболізм
Верапаміл активно метаболізується. У ході досліджень метаболізму in vitro встановлено, що верапаміл метаболізується за допомогою цитохрому P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 і CYP2C18. Встановлено, що після перорального прийому препарату здоровими добровольцями чоловічої статі верапамілу гідрохлорид піддається інтенсивному метаболізму в печінці з утворенням 12 метаболітів, більшість з яких визначалася в слідових кількостях. Основні метаболіти були визначені як різні N- і O-деалкіловані продукти верапамілу. Серед цих метаболітів тільки норверапаміл чинить фармакологічну дію (приблизно 20 % початкової сполуки), що було встановлено у ході досліджень на собаках.
Виведення
Після перорального прийому період напіввиведення становить 3-7 годин. Близько 50 % введеної дози виводиться нирками протягом 24 годин, 70 % – протягом 5 днів. До 16 % дози виводиться з фекаліями. Близько 3–4 % препарату, що виводиться нирками, виводиться у незміненому стані. Загальний кліренс верапамілу майже такий самий високий, як і печінковий кровотік, і становить приблизно 1 л/год/кг (діапазон – 0,7–1,3 л/год/кг).
Особливі групи пацієнтів
Діти. Дані щодо фармакокінетики верапамілу у дітей обмежені. Після перорального застосування препарату рівноважні концентрації у плазмі крові трохи менші у дітей порівняно з дорослими.
Пацієнти літнього віку. Вік може впливати на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів з артеріальною гіпертензією. Період напіввиведення може бути подовжений у пацієнтів літнього віку. Встановлено, що антигіпертензивний ефект верапамілу не залежить від віку.
Пацієнти з нирковою недостатністю. Порушення функції нирок не впливає на фармакокінетику верапамілу, що продемонстровано у ході порівняльних досліджень у пацієнтів з нирковою недостатністю термінальної стадії та осіб з нормальною функцією нирок. Верапаміл і норверапаміл не видаляються за допомогою гемодіалізу.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Період напіввиведення зростає у пацієнтів з порушеною функцією печінки завдяки низькому кліренсу та великому об’єму розподілу.
Показания
ИБС, хроническая стабильная стенокардия, стено Кардия покоя, вазопластична стенокардия; пароксизмальная наджелудочковая тахикардия, трепетание / мерцание предсердий; артерий альная гипертензия
Показания
Ішемічна хвороба серця, включаючи стабільну стенокардію напруження; нестабільну стенокардію (прогресуюча стенокардія, стенокардія спокою); вазоспастичну стенокардію (варіантна стенокардія, стенокардія Принцметала); постінфарктну стенокардію у пацієнтів без серцевої недостатності, якщо не показані b-адреноблокатори.
Аритмії: пароксизмальна надшлуночкова тахікардія; тріпотіння/мерехтіння передсердь зі швидкою атріовентрикулярною провідністю (за винятком синдрому Вольфа-Паркінсона-Уайта (WPW).
Артеріальна гіпертензія.
Противопоказания
Гіперчутливість до верапамілу або до будь-якого іншого компонента препарату.
Кардіогенний шок.
Атріовентрикулярна блокада II або III ступеня (крім пацієнтів з функціонуючим штучним водієм ритму).
Синдром слабкості синусового вузла (крім пацієнтів з функціонуючим штучним водієм ритму).
Серцева недостатність зі зниженням фракції викиду менше 35 % та/або тиском у легеневій артерії вище 20 мм рт. ст. (якщо тільки вторинна надшлуночкова тахікардія не піддається впливу терапії верапамілом).
Фібриляція/тріпотіння передсердь при наявності додаткових провідних шляхів (WPW-синдром та LGL-синдром). У таких пацієнтів при застосуванні верапамілу гідрохлориду є ризик розвитку шлуночкової тахіаритмії, включаючи шлуночкову фібриляцію.
Під час лікування Ізоптиномâ SR не застосовувати одночасно внутрішньовенно β-адреноблокатори (за винятком інтенсивної терапії).
Применение
Дози підбираються індивідуально для кожного дорослого пацієнта. Довготривалий клінічний досвід показує, що середня добова доза при всіх показаннях становила від 240 до 360 мг на добу. При довготривалому застосуванні препарату середня добова доза не повинна перевищувати 480 мг, можливе лише короткочасне підвищення дози. Препарат слід приймати не розсмоктуючи та не розжовуючи з достатньою кількістю рідини (наприклад, 1 склянка води, в жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або відразу після їди, однак таблетка є ділимою і може застосовуватися половинна доза без зміни фармакокінетичних властивостей.
Ішемічна хвороба серця
Рекомендоване дозування становить в межах 240 - 480 мг на добу, розділених на 2 разові дози: 0,5 – 1 таблетка Ізоптину SR двічі на день. Ізоптин SR застосовують, коли нижчі дози не призводять до задовільної відповіді.
Артеріальна гіпертензія
Рекомендоване дозування становить в межах 240 - 480 мг на добу, розділених на 2 разові дози. Наприклад: 1 таблетка Ізоптину SR один раз на день вранці (еквівалентно 240 мг верапамілу гідрохлориду на добу). Якщо відповідь незадовільна, додайте ще 0,5 - 1 таблетку Ізоптину SR ввечері (еквівалентно 360 - 480 мг верапамілу гідрохлориду на добу).
Пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь
Рекомендоване дозування складає в межах 240 - 480 мг на добу, розділених на 2 разові дози: 0,5 - 1 таблетка Ізоптину SR двічі на день. Ізоптин SR застосовують, коли нижчі дози не призводять до задовільної відповіді.
Порушення функції печінки
У хворих з обмеженою функцією печінки, залежно від ступеня тяжкості, дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та починати з малих доз (наприклад, для хворих з обмеженою функцією печінки спочатку 2 – 3 рази на добу по 40 мг, відповідно 80 – 120 мг на добу).
Не приймати препарат в положенні лежачи.
Верапамілу гідрохлорид не можна призначати хворим з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.
Після тривалої терапії препарат слід відміняти, поступово знижуючи дозу. Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально та залежить від стану пацієнта та перебігу захворювання.
Применение
Дози підбирають індивідуально для кожного дорослого пацієнта. Довготривалий клінічний досвід показує, що середня добова доза при всіх показаннях становила від 240 до 360 мг на добу. При довготривалому застосуванні препарату середня добова доза не має перевищувати 480 мг, можливе лише короткочасне підвищення дози. Препарат слід приймати не розсмоктуючи та не розжовуючи, з достатньою кількістю рідини (наприклад 1 склянка води, в жодному випадку не грейпфрутовий сік), краще за все під час або одразу після їди, однак таблетка ділиться і можна застосовувати половинну дозу без зміни фармакокінетичних властивостей.
Ішемічна хвороба серця
Рекомендована доза – у межах 240–480 мг на добу, розділена на 2 прийоми: 0,5-1 таблетка Ізоптину® SR двічі на день. Ізоптин® SR слід застосовувати, коли нижчі дози не призводять до задовільної відповіді.
Артеріальна гіпертензія
Рекомендована доза – у межах 240–480 мг на добу, розділена на 2 прийоми. Наприклад: 1 таблетка Ізоптину® SR один раз на день вранці (еквівалентно 240 мг верапамілу гідрохлориду на добу). Якщо відповідь незадовільна, додати ще 0,5–1 таблетку Ізоптину® SR ввечері (еквівалентно 360–480 мг верапамілу гідрохлориду на добу).
Пароксизмальна надшлуночкова тахікардія, тріпотіння/мерехтіння передсердь
Рекомендована доза – у межах 240–480 мг на добу, розділена на 2 прийоми: 0,5–1 таблетка Ізоптину® SR двічі на день. Ізоптин® SR слід застосовувати, коли нижчі дози не призводять до задовільної відповіді.
Порушення функції нирок
Доступні дані описано в розділі «Особливості застосування». Пацієнтам з нирковою недостатністю верапамілу гідрохлорид слід застосовувати з обережністю та під ретельним наглядом.
Порушення функції печінки
У хворих з обмеженою функцією печінки, залежно від ступеня тяжкості, дія верапамілу гідрохлориду посилюється та подовжується через уповільнення розпаду лікарського засобу. Тому в таких випадках дозування слід встановлювати з особливою обережністю та розпочинати з малих доз (наприклад, для хворих з обмеженою функцією печінки спочатку 2–3 рази на добу по 40 мг (у відповідному дозуванні, наприклад таблетки Ізоптин® по 40 мг), відповідно 80–120 мг на добу), див. «Особливості застосування».
Не застосовувати препарат у положенні лежачи.
Верапамілу гідрохлорид не можна призначати хворим з інфарктом міокарда протягом 7 днів після події.
Після тривалої терапії препарат слід відмінити, поступово знижуючи дозу. Тривалість лікування визначається лікарем індивідуально та залежить від стану пацієнта і перебігу захворювання.
Діти. Даних про застосування препарату Ізоптин® SR дітям немає.
Передозировка
Симптоми отруєння при передозуванні верапамілом залежать від кількості прийнятого препарату, часу, коли були вжиті детоксикаційні заходи, та віку пацієнта. Переважають такі симптоми: значне зниження артеріального тиску, порушення серцевого ритму (брадикардія, пограничні ритми з атріовентрикулярною дисоціацією та атріовентрикулярною блокадою високого ступеня), які можуть спричинити шок та зупинку серця, запаморочення свідомості до коматозного стану, ступор, гіперглікемія, гіпокаліємія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок з набряком легенів, порушення функції нирок та конвульсії. Терапевтичні заходи спрямовані на видалення речовини з організму та відновлення стабільності серцево-судинної системи. Загальні заходи: промивання шлунка рекомендується навіть у разі, якщо минуло більше 12 годин з моменту прийому препарату і моторика шлунково-кишкового тракту не визначається (відсутність кишкових шумів). Загальні реанімаційні заходи включають непрямий масаж серця, штучне дихання, дефібриляцію, кардіостимуляцію. Гемодіаліз не показаний. Можливе застосування гемофільтрації та плазмаферезу (антагоністи кальцію добре зв’язуються з білками плазми). Особливі заходи: усунення кардіодепресивних впливів, артеріальної гіпотензії і брадикардії. Специфічним антидотом є кальцій: внутрішньовенно вводять 10 - 20 мл 10 % розчину глюконату кальцію (2,25 - 4,5 ммоль). За необхідності можна повторити введення або провести додаткову краплинну інфузію (наприклад, 5 ммоль/год). Додаткові заходи: при AV-блокаді II і III ступеня, синусовій брадикардії, зупинці серця застосовують атропін, ізопреналін, орципреналін або кардіостимуляцію. У випадку артеріальної гіпотензії внаслідок кардіогенного шоку та артеріальної вазодилатації застосовують допамін (до 25 мкг/кг за хв), добутамін (до 15 мкг/кг за хв) або норадреналін. Концентрації кальцію у сироватці повинні відповідати верхній межі норми або бути трохи вищими за норму. У зв’язку з вазодилатацією на ранніх етапах здійснюється введення замісної рідини (розчин Рингера або фізіологічний розчин).
Передозировка
Симптоми: артеріальна гіпотензія, брадикардія до атріовентрикулярної блокади високого ступеня та зупинки синусового вузла, гіперглікемія, ступор та метаболічний ацидоз. Спостерігалися смертельні випадки в результаті передозування.
Лікування передозування верапамілу гідрохлориду повинно бути головним чином підтримуючим та індивідуальним. Бета-адренергічна стимуляція та/або внутрішньовенне введення препаратів кальцію (кальцію хлорид) ефективно застосовуються для усунення симптомів навмисного передозування при пероральному застосуванні верапамілу гідрохлориду.
У разі значної артеріальної гіпотензії або атріовентрикулярної блокади високого ступеня необхідно застосовувати засоби, що підвищують артеріальний тиск (судинозвужувальні), або кардіостимулятори, відповідно. При асистолії одночасно з застосуванням звичайних заходів слід застосувати бета-адренергічну стимуляцію (наприклад ізопротеренолу гідрохлорид), інші засоби, спрямовані на підвищення артеріального тиску, або провести відновлення серцевої діяльності та дихання.
Через можливість уповільненого всмоктування таблеток пролонгованої дії, пацієнтам рекомендована госпіталізація та перебування під наглядом лікаря упродовж 48 годин. Верапамілу гідрохлорид не виводиться за допомогою гемодіалізу.
Взаимодействие
Верапамілу гідрохлорид метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу в плазмі крові, в той час як індуктори CYP3A4 спричинювали зниження плазмових рівнів верапамілу гідрохлориду, тому необхідний моніторинг на предмет взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Антиаритмічні засоби, b-адреноблокатори: взаємне посилення кардіоваскулярної дії (атріовентрикулярна блокада високого ступеня, значне зниження частоти серцевих скорочень, поява серцевої недостатності, значне зниження артеріального тиску).
Хінідин: зменшення орального кліренсу хінідину (~35%). Може розвинутися артеріальна гіпотензія, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів.
Флекаїнідин: мінімальна дія на кліренс флекаїнідину в плазмі крові (<~10%); не впливає на кліренс верапамілу в плазмі крові.
Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5%) та Смах (~41%) у пацієнтів зі стенокардією.
Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65%) та Смах (~94%) у пацієнтів зі стенокардією.
Гіпотензивні засоби, діуретики, вазодилятатори: посилення гіпотензивного ефекту.
Празозин, теразозин: додатковий гіпотензивний ефект (празозин: підвищення Смах празозину (~40%) без впливу на період напіввиведення; теразозин: підвищення AUC теразозину (~24%) та Смах (~25%)).
Противірусні (ВІЛ) засоби: плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначають з обережністю або може бути необхідним зниження дози верапамілу.
Карбамазепін: підвищення рівня карбамазепіну, підвищення нейротоксичних побічних ефектів карбамазепіну - диплопія, головний біль, атаксія, запаморочення. Підвищення AUC карбамазепіну (~46%) у хворих з рефрактерною парціальною епілепсією.
Літій: підвищення нейротоксичності літію.
Протимікробні засоби:
Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу. Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97%), Смах (~94%), біодоступності після перорального застосування (~92%).
Колхіцин: комбіноване призначення з верапамілом не рекомендоване через збільшену експозицію колхіцину.
Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу в 3 рази, біодоступності – на 60%. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.
Нейром’язові блокатори: можливе посилення дії через верапамілу гідрохлорид.
Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровоточивості.
Етанол: підвищення рівня етанолу в плазмі крові.
Інгібітори ГМГ-КоА редуктази: лікування інгібіторами ГМГ-КоА редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) у пацієнтів, які приймають верапаміл, повинно починатись з найнижчих можливих доз та поступово збільшуватися. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно концентрації холестерину в плазмі крові.
Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 42,8 %.
Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину.
Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 разу, Смах симвастатину – у 4,6 разу.
Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та не взаємодіють з верапамілом.
Дигоксин: у здорових людей підвищується Смах дигоксину на 45-53%, Сss – на 42%, AUC – на 52%.
Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27%) та екстраренального кліренсу (~29%).
Циметидин: збільшується AUC R- (~25%) та S-верапамілу (~40%) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.
Антидіабетичні препарати (глібурид): підвищується Смах глібуриду приблизно на 28 %, AUC – на 26%.
Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20%, у курців – на 11%.
Іміпрамін: збільшення AUC (~15%) без впливу на активний метаболіт дезипрамін.
Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~89%) та Смах доксорубіцину в плазмі крові (~61%) у хворих з дрібноклітинним раком легенів. У хворих в стадії прогресуючої пухлини значних змін фармакокінетики доксорубіцину при одночасному внутрішньовенному застосуванні верапамілу не спостерігається.
Фенобарбітал: підвищує оральний кліренс верапамілу в 5 разів.
Буспірон: збільшення AUC та Смах у 3-4 рази.
Мідазолам: збільшення AUC у 3 рази та Смах – у 2 рази.
Алмотріптан: збільшення AUC на 20%, Смах – на 24%.
Імунологічні препарати:
Циклоспорин: збільшення AUC, Смах, СSS приблизно на 45%.
Еверолімус, сіролімус, такролімус: можливе збільшення рівнів цих препаратів.
Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R- (~49%) та S-верапамілу (~37%), збільшується Смах R- (~75%) та S-верапамілу (~51%) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу.
Звіробій продірявлений: зменшується AUC R- (~78%) та S-верапамілу (~80%) з відповідним зниженням Смах.
Взаимодействие
Дослідження метаболізму верапамілу гідрохлориду in vitro показали, що він метаболізується цитохромом Р450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 та CYP2С18. Верапаміл є інгібітором ферментів CYP3A4 та Р-глікопротеїнів (Р-gp). Повідомлялося про клінічно важливі взаємодії з інгібіторами CYP3A4, що супроводжувалися підвищенням рівня верапамілу у плазмі крові, тоді як індуктори CYP3A4 спричиняли зниження рівня верапамілу гідрохлориду у плазмі крові, тому необхідно проводити моніторинг щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.
Потенційні взаємодії, пов’язані з ферментною системою CYP-450
Празозин: підвищення Сmax празозину (~40 %) без впливу на період напіввиведення. Адитивний гіпотензивний ефект.
Теразозин: підвищення AUC (~24 %) та Сmax (~25 %) теразозину. Адитивний гіпотензивний ефект.
Хінідин: зменшення кліренсу хінідину (~35 %) при пероральному прийомі. Можливий розвиток артеріальної гіпотензії, а у пацієнтів з гіпертрофічною обструктивною кардіоміопатією – набряк легенів.
Флекаїнідин: мінімальний вплив на кліренс флекаїнідину у плазмі крові (<~10 %); не впливає на кліренс верапамілу у плазмі крові (див. розділ «Особливості застосування»).
Теофілін: зниження орального та системного кліренсу приблизно на 20 %, у курців – на 11 %.
Карбамазепін: підвищення AUC карбамазепіну (~46 %) у пацієнтів з рефрактерною парціальною епілепсією; підвищення рівнів карбамазепіну, що може викликати побічні ефекти карбамазепіну, такі як диплопія, головний біль, атаксія або запаморочення.
Фенітоїн: зниження концентрації верапамілу у плазмі крові.
Іміпрамін: збільшення AUC (~15 %) іміпраміну без впливу на активний метаболіт дезипрамін.
Глібурид: підвищення Сmax глібуриду приблизно на 28 %, AUC – на 26 %.
Колхіцин: збільшення AUC (приблизно у 2 рази) та Сmax (прибл. у 1,3 раза) колхіцину. Рекомендується зменшити дозу колхіцину (див. інструкцію для медичного застосування колхіцину).
Кларитроміцин, еритроміцин, телітроміцин: можливе підвищення рівнів верапамілу.
Рифампіцин: можливе зниження гіпотензивного ефекту. Зниження AUC верапамілу (~97 %), Сmax (~94 %), біодоступності після перорального застосування (~92 %).
Доксорубіцин: при одночасному застосуванні доксорубіцину та верапамілу (перорально) підвищується AUC (~104 %) та Сmax (~61 %) доксорубіцину у плазмі крові у хворих з дрібноклітинним раком легенів.
Фенобарбітал підвищує оральний кліренс верапамілу у 5 разів.
Буспірон: збільшення AUC та Сmax буспірону у 3,4 раза.
Мідазолам: збільшення AUC мідазоламу у 3 рази та Сmax – у 2 рази.
Метопролол: збільшення AUC метопрололу (~32,5 %) та Сmax (~41 %) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).
Пропранолол: збільшення AUC пропранололу (~65 %) та Сmax (~94 %) у пацієнтів зі стенокардією (див. розділ «Особливості застосування»).
Дигоксин: у здорових добровольців збільшення Сmax дигоксину (~44 %), С12h (~53 %), Css (~44 %), AUC (~50 %). Рекомендується зменшити дозу дигоксину (див. також розділ «Особливості застосування»).
Дигітоксин: зменшення кліренсу дигітоксину (~27 %) та екстраренального кліренсу (~29 %).
Циметидин: збільшується AUC R-верапамілу (~25 %) та S-верапамілу (~40 %) з відповідним зниженням кліренсу R- та S-верапамілу.
Циклоспорин: збільшення AUC, Сmax, СSS циклоспорину приблизно на 45 %.
Еверолімус: збільшення AUC еверолімусу (приблизно у 3,5 раза) та Сmax (приблизно у 2,3 раза). Збільшення Ctrough верапамілу (приблизно у 2,3 раза). Може бути необхідним точне визначення концентрації та дози еверолімусу.
Сиролімус: збільшення AUC (приблизно у 2,2 раза) сиролімусу, збільшення AUC (приблизно у 1,5 раза) S-верапамілу. Може бути потрібним визначення концентрацій та корекція дози сиролімусу.
Такролімус: можливе збільшення рівня цього препарату у плазмі крові
Ліпідознижувальні засоби (інгібітори ГМГ-КоА-редуктази (статини)): лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази (симвастатин, аторвастатин, ловастатин) для пацієнтів, які приймають верапаміл, слід розпочинати з найнижчих можливих доз та поступово їх збільшувати. Якщо пацієнту, який вже приймає верапаміл, необхідне призначення інгібітору ГМГ-КоА-редуктази, слід врахувати необхідне зниження дози статинів і підібрати дозування відповідно до концентрації холестерину у плазмі крові.
Аторвастатин: можливе підвищення рівня аторвастатину. Аторвастатин збільшує AUC верапамілу приблизно на 43 %.
Ловастатин: можливе підвищення рівня ловастатину. Збільшення AUC (~63 %) і Сmax (~32 %) верапамілу.
Симвастатин: збільшення AUC симвастатину приблизно у 2,6 раза, Сmax симвастатину – у 4,6 раза.
Флувастатин, правастатин та розувастатин не метаболізуються цитохромом CYP3A4 та мають меншу ймовірність взаємодії з верапамілом.
Алмотриптан: збільшення AUC на 20 %, Сmax – на 24 %.
Сульфінпіразон: підвищення орального кліренсу верапамілу (приблизно у 3 рази), зменшення біодоступності – на 60 %. Може спостерігатися зниження гіпотензивного ефекту.
Грейпфрутовий сік: збільшується AUC R-верапамілу (~49 %) та S-верапамілу (~37 %), збільшується Сmax R-верапамілу (~75 %) та S-верапамілу (~51 %) без зміни періоду напіввиведення та ниркового кліренсу. Слід уникати вживання грейпфрутового соку з верапамілом.
Звіробій продірявлений: зменшується AUC R-верапамілу (~78 %) та S-верапамілу (~80 %) з відповідним зниженням Сmax.
Інші взаємодії
Противірусні (ВІЛ) засоби: через здатність деяких противірусних засобів, таких як ритонавір, пригнічувати метаболізм плазмові концентрації верапамілу можуть зростати. Призначати з обережністю або може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу.
Літій: повідомлялося про підвищену нейротоксичність літію при одночасному застосуванні верапамілу гідрохлориду та літію без або з підвищенням рівнів літію у плазмі крові. Однак у пацієнтів, які постійно приймали однакову дозу літію перорально, додавання верапамілу гідрохлориду призводило до зниження рівнів літію у плазмі крові. Пацієнти, що отримують обидва лікарські засоби, повинні перебувати під ретельним наглядом.
Нейром’язові блокатори: клінічні дані та дослідження на тваринах свідчать, що верапамілу гідрохлорид може потенціювати активність нейром’язових блокаторів (курареподібних та деполяризуючих). Може виникнути необхідність у зниженні дози верапамілу гідрохлориду та/або дози нейром’язового блокатора при одночасному їх застосуванні.
Ацетилсаліцилова кислота: підвищена можливість кровотечі.
Етанол (алкоголь): підвищення рівня етанолу у плазмі крові.
Антигіпертензивні засоби, діуретики, вазодилататори: посилення гіпотензивного ефекту.
Побочные действия
Про наступні побічні реакції повідомлялось при постмаркетинговому застосуванні верапамілу або в IV фазі клінічних випробовувань. Враховуючи неможливість точного підрахунку пацієнтів при постмаркетинговому застосуванні препарату, побічні реакції надані без підрахунку їх частоти, але класифіковані за системами органів.
Розлади з боку серцево-судинної системи: AV-блокада І, II або III ступеня, синусова брадикардія, зупинка синусового вузла, периферичні набряки, відчуття серцебиття, збільшення частоти серцевих скорочень (тахікардія), артеріальна гіпотензія, припливи крові, може розвинутися або загостритися серцева недостатність.
Шлунково-кишкові розлади: виникнення нудоти, блювання, запорів, біль, дискомфорт у животі, кишкова непрохідність, гіперплазія ясен (гінгівіт та кровотеча).
Неврологічні розлади: може з’явитися головний біль, екстрапірамідні розлади, запаморочення, парестезія, тремор.
Порушення з боку органа слуху та вестибулярного апарату: запаморочення, дзенькіт у вухах.
Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, макулопапульозний висип, алопеція, еритромелалгія, кропив’янка, свербіж, спостерігались крововиливи у шкіру або слизові оболонки (пурпура).
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція, гінекомастія, галакторея.
Порушення з боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: міалгія, артралгія, м¢язова слабкість.
Розлади з боку імунної системи: гіперчутливість.
Загальні розлади: стомлюваність.
Дослідження: підвищення рівнів печінкових ферментів та рівня пролактину в сироватці крові.
Одноразово повідомлялось з постмаркетингових спостережень про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлене проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар¢єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp. Комбіноване застосування колхіцину та верапамілу не рекомендоване.
Побочные действия
Про нижчезазначені побічні реакції повідомлялося у ході клінічних досліджень, при постмаркетинговому застосуванні верапамілу або у IV фазі клінічних випробовувань.
Для кожної системи органів побічні реакції класифікуються залежно від частоти повідомлень: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), невідомо (частоту не можна встановити з наявних даних).
Найбільш часто спостерігалися такі побічні реакції: головний біль, запаморочення; шлунково-кишкові розлади: нудота, запор та біль у животі; також брадикардія, тахікардія, відчуття серцебиття, зниження артеріального тиску, гіперемія, периферичний набряк та втомлюваність.
З боку імунної системи: невідомо – гіперчутливість.
Неврологічні розлади: часто – запаморочення, головний біль; рідко – парестезія, тремор; невідомо – екстрапірамідальні розлади, параліч (тетрапарез)*, епілептичні напади.
Психічні порушення: рідко – сонливість.
З боку органів слуху та вестибулярного апарату: рідко – дзвін у вухах; невідомо – вертиго.
З боку серцево-судинної системи: часто – брадикардія, гіперемія, зниження артеріального тиску; нечасто – відчуття серцебиття, тахікардія; невідомо – атріовентрикулярна блокада І, II або III ступеня, серцева недостатність, зупинка синусового вузла, синусова брадикардія, асистолія.
З боку дихальної системи: невідомо – бронхоспазм.
Шлунково-кишкові розлади: часто – нудота, запори; нечасто – біль у животі; рідко – блювання, невідомо – дискомфорт у животі, кишкова непрохідність, гіперплазія ясен (гінгівіт та кровотеча).
З боку шкіри і підшкірної клітковини: рідко – гіпергідроз; поодинокі випадки – ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, макулопапульозний висип, алопеція, кропив’янка, свербіж, пурпура.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: невідомо – еректильна дисфункція, гінекомастія, галакторея.
З боку опорно-рухової системи і сполучної тканини: невідомо – міалгія, артралгія, м’язова слабкість.
Загальні розлади: часто – периферичний набряк, нечасто – втомлюваність.
Лабораторні показники: невідомо – підвищення рівнів печінкових ферментів та рівня пролактину в сироватці крові.
* У ході постмаркетингових спостережень один раз повідомлялося про параліч (тетрапарез), асоційований з комбінованим застосуванням верапамілу та колхіцину. Це може бути обумовлено проникненням колхіцину через гематоенцефалічний бар¢єр внаслідок пригнічення верапамілом CYP3A4 та P-gp, див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».
Дети, беременные, водители
Застосування у період вагітності або годування груддю. Препарат не слід приймати в першому та другому триместрах вагітності. Прийом в третьому триместрі вагітності – тільки в разі крайньої потреби, коли результат перевищує ризик для матері та дитини. Верапаміл проникає через плаценту та виявляється у пуповинній крові.
Біологічно активна речовина проникає в грудне молоко. Обмежені дані перорального прийому за участю людини свідчать, що доза верапамілу, яка попадає в організм новонародженого, є низькою (0,1 – 1% від дози, прийнятої матір’ю), тому застосування верапамілу може бути сумісним з годуванням груддю. Зважаючи на ризик появи серйозних побічних реакцій у новонароджених, яких годують груддю, верапаміл під час годування груддю повинен застосовуватись тільки у разі крайньої потреби для матері.
Діти. Даних про застосування препарату Ізоптин SR у дітей немає.
Специальные указания
При застосуванні верапамілу та визначенні його дози особливу увагу слід приділяти пацієнтам:
· з AV-блокадою І ступеня;
· з артеріальною гіпотензією (систолічний артеріальний тиск < 90 мм рт. ст.);
· з брадикардією (частота серцевих скорочень менше 50 ударів за хвилину);
· з тяжким ступенем печінкової недостатності;
· з порушеннями нервово-м’язової провідності (міастенія (Myastenia gravis), синдром Ітона-Ламберта, прогресуюча м’язова дистрофія Дюшена).
Хоча дані підтверджених порівняльних досліджень показали, що ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику верапамілу у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності, було декілька повідомлень, які свідчать про те, що верапаміл у пацієнтів із нирковою недостатністю повинен застосовуватися з обережністю та під ретельним наглядом. Верапаміл не може бути виведений за допомогою гемодіалізу.
Під час застосування препарату слід уникати вживання страв та напоїв з грейпфрутом. Грейпфрут може підвищити рівень верапамілу гідрохлориду в плазмі крові.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Залежно від індивідуальної реакції, здатність до керування транспортними засобами або роботи з механізмами може бути порушена. Особливо це стосується початкової фази лікування, при підвищенні дози, при зміні гіпотензивного препарату, а також при одночасному прийомі препарату з алкоголем.
Условия хранения
Термін придатності. 3 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
Условия хранения
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.
