Название
Грастим
Категория назначения
За рецептом.
Состав
діюча речовина: filgrastim;
1 мл розчину містить людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF) 0,3 мг (30 млн ОД або 300 мкг);
допоміжні речовини: сорбіт (E420), полісорбат 80, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка.
Активною речовиною препарату є філграстим – рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF). Філграстим має таку саму біологічну активність, як і ендогенний людський G-CSF, і від останнього відрізняється лише тим, що являє собою неглікозильований білок з додатковим N-кінцевим залишком метіоніну. Філграстим, який одержують за технологією рекомбінантної ДНК, виділяють із клітин бактерії Esherichia coli, до складу генетичного апарату яких введено ген, що кодує білок G-CSF.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення та одночасно призводить до деякого збільшення кількості моноцитів. Збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів при застосуванні препарату в діапазоні рекомендованих доз залежить від величини дози. Їх функціональні властивості нормальні або посилені, про що свідчать результати дослідження хемотаксису і фагоцитозу. Після закінчення лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1-2 днів і до нормального рівня – протягом 1-7 днів.
Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку. Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці аутологічні КПГПК можна забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу у переливанні тромбоцитарної маси.
У дітей та дорослих із тяжкою хронічною нейтропенією філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.
Фармакокінетика.
Як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації у плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація у сиворотці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8-16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг. Як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу – приблизно 0,6 мл/хв/кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.
Показания
Скорочення тривалості та зниження частоти виникнення нейтропенії та фебрильної нейтропенії у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань (за винятком хронічного мієлолейкозу та мієлодиспластичного синдрому);
скорочення тривалості нейтропенії та її клінічних наслідків у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою алогенною або аутологічною трансплантацією кісткового мозку;
мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК), у тому числі після мієлосупресивної терапії;
довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти та тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією та абсолютною кількістю нейтрофілів ≤ 0,5 х 109/л та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі;
зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів ≤1 х 109/л) у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції при неефективності інших засобів контролю нейтропенії;
мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у здорових донорів для алогенної трансплантації ПСКК.
Противопоказания
Підвищена чутливість до філграстиму, колонієстимулюючих факторів, Escherichia coli або до будь-яких допоміжних речовин.
Тяжка спадкова нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями та аутоімунна нейтропенія.
Термінальна стадія ХНН.
Хронічний мієлолейкоз та мієлодиспластичний синдром.
Применение
Терапію препаратом Грастим® можна проводити у лікувальних закладах, де є необхідне діагностичне обладнання. Лікарі повинні мати досвід застосування лікарських засобів, що містять гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор (G-CSF) та лікування хворих з гематологічними захворюваннями.
Процедури мобілізації та аферезу слід проводити при взаємодії з лікарями, які мають відповідний досвід і можливість необхідного моніторингу клітин-попередників гемопоезу.
Нейтропенія у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію з приводу злоякісних захворювань.
Рекомендована добова доза препарату становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла 1 раз на добу. Першу дозу препарату слід вводити не раніше ніж через 24 години після курсу цитотоксичної хіміотерапії. Препарат застосовувати, поки загальна кількість нейтрофілів у клінічному аналізі крові не перевищить очікуваний рівень і не досягне норми. Після хіміотерапії з приводу солідних пухлин, лімфом і лімфолейкозу тривалість лікування до досягнення вказаних значень становить до 14 днів. Після індукційної і консолідаційної терапії гострого мієлоїдного лейкозу тривалість лікування може бути значно збільшена (до 38 днів) залежно від виду, дози та схеми застосованої цитотоксичної хіміотерапії.
У пацієнтів, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, минуще збільшення кількості нейтрофілів зазвичай спостерігається через 1-2 доби після початку лікування препаратом Грастим®. Але для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію, поки кількість нейтрофілів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Не рекомендується передчасно відміняти лікування препаратом до переходу кількості нейтрофілів через очікуваний мінімум.
Спосіб введення.
Препарат Грастим® застосовувати у вигляді підшкірних ін’єкцій або внутрішньовенних інфузій протягом 30 хвилин 1 раз на добу. У більшості випадків переважає підшкірний шлях введення. При внутрішньовенному введенні одноразової дози тривалість ефекту препарату може скорочуватись. Клінічна значущість цих даних щодо застосування багаторазових доз препарату не встановлена. Вибір способу введення залежить від особливостей конкретної клінічної ситуації і визначається для кожного хворого окремо.
Хворі, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою трансплантацією кісткового мозку.
Рекомендована початкова доза препарату Грастим® – 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу. Першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після проведення цитотоксичної хіміотерапії, і не пізніше ніж через 24 години після трансплантації кісткового мозку.
Корекція дози: після максимального зниження кількості нейтрофілів (надира) добову дозу препарату необхідно скорегувати залежно від зміни кількості нейтрофілів (див. таблицю).
Підбір дози препарату Грастим® у відповідь на досягнення надира.
Абсолютна кількість нейтрофілів (АКН)
Корегування дози препарату Грастим®
АКН > 1 x 109/л протягом 3 діб поспіль
Зниження дози до 0,5 млн ОД/кг
(5 мкг/кг) маси тіла на добу
АКН > 1 x 109/л протягом наступних
3 діб поспіль
Відміна препарату
Якщо під час лікування АКН знижується до рівня <1 x 109/л, дозу препарату збільшувати відповідно до вищезазначеної схеми.
Спосіб введення.
Препарат розчиняти у 20 мл 5 % розчину глюкози і застосовувати у вигляді нетривалої внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин або тривалої підшкірної чи внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.
Мобілізація периферичних стовбурових клітин крові (ПСКК) у пацієнтів, які одержують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансфузією ПСКК.
Хворі, які отримують мієлосупресивну або мієлоаблативну терапію з подальшою аутологічною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК при застосуванні препарату Грастим® як монотерапії рекомендована доза становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 5-7 діб поспіль у вигляді тривалої підшкірної інфузії протягом 24 годин. Проводити 1-2 сеанси лейкаферезу на 5-ту та 6-ту добу. У деяких випадках додатково проводити 1 сеанс лейкаферезу. Не слід міняти дозу препарату до завершального лейкаферезу.
Для мобілізації ПСКК після мієлосупресивної хіміотерапії рекомендована доза препарату Грастим® становить 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу щодня, починаючи з першого дня після завершення курсу хіміотерапії і поки кількість нейтрофілів не перейде очікуваний мінімум і не досягне норми. Лейкаферез слід проводити протягом періоду зростання АКН з <0,5 х 109/л до >5 х 109/л. Хворим, які не отримували інтенсивної хіміотерапії, слід проводити 1 сеанс лейкаферезу. В окремих випадках рекомендується проводити додаткові сеанси лейкаферезу.
Мобілізація ПСКК у здорових донорів перед алогенною трансплантацією ПСКК.
Для мобілізації ПСКК перед алогенною трансплантацією ПСКК для здорових донорів рекомендована доза препарату Грастим® становить 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг) маси тіла на добу протягом 4-5 діб поспіль. Лейкаферез проводити з 5 доби і при необхідності продовжувати до 6 доби з метою отримання 4 x 106 CD34+ клітин/кг маси тіла реципієнта.
Спосіб введення.
Перед інфузією препарат розчиняти у 20 мл 5 % розчину декстрози.
Довготривала терапія для збільшення кількості нейтрофілів і зменшення частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей та дорослих з тяжкою спадковою, періодичною або ідіопатичною нейтропенією (ТХН).
Спадкова нейтропенія.
Рекомендована початкова доза – 1,2 млн ОД/кг (12 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції або дрібними дозами.
Ідіопатична і періодична нейтропенія.
Рекомендована початкова доза – 0,5 млн ОД/кг (5 мкг/кг) маси тіла на добу одноразово або дрібними дозами.
Підбір дози.
Препарат Грастим® вводити щоденно до досягнення і стабільного перевищення показника кількості нейтрофілів 1,5 х 109/л. Після досягнення терапевтичного ефекту визначати мінімальну ефективну дозу для підтримання цього рівня. Для підтримання необхідної кількості нейтрофілів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1-2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або наполовину зменшити залежно від ефективності терапії. Надалі кожні 1-2 тижні проводити індивідуальну корекцію дози для стабілізації середньої кількості нейтрофілів у діапазоні від 1,5 х 109/л до 10 х 109/л. Хворим із тяжкими інфекціями можна застосувати схему із швидшим збільшенням дози. Безпека застосування філграстиму при тривалому лікуванні хворих дозами, вищими за 2,4 млн ОД (24 мкг/кг) на добу, не встановлена.
Зниження ризику бактеріальних інфекцій та лікування стійкої нейтропенії у пацієнтів з розгорнутою стадією ВІЛ-інфекції.
Відновлення кількості нейтрофілів.
Рекомендована початкова доза препарату – 0,1 млн ОД/кг (1 мкг/кг) маси тіла на добу зі збільшенням дози до 0,4 млн ОД (4 мкг/кг) маси тіла на добу шляхом одноразової підшкірної ін’єкції до нормалізації кількості нейтрофілів (АКН >2,0 x 109/л). Нормалізація кількості нейтрофілів зазвичай настає через 2 доби. У рідкісних випадках (<1 % пацієнтів) для відновлення кількості нейтрофілів доза препарату може бути збільшена до 1 млн ОД/кг (10 мкг/кг маси тіла на добу).
Підтримання нормальної кількості нейтрофілів.
Після досягнення терапевтичного ефекту підтримуюча доза становить 300 мкг/добу 2-3 рази на тиждень за альтернативною схемою (через добу). Надалі може бути необхідна індивідуальна корекція дози і тривале застосування препарату для підтримання середньої кількості нейтрофілів > 2 х 109/л.
Особливі категорії хворих.
Корекція дози не потрібна пацієнтам із тяжкою печінковою або нирковою недостатністю, тому що їх фармакокінетичні та фармакодинамічні показники виявились подібними до таких у здорових добровольців.
Особливих рекомендацій щодо застосування препарату пацієнтам літнього віку немає.
Рекомендації перед застосуванням.
Перед застосуванням препарату проводять візуальний контроль вмісту флакона або попередньо наповненого шприца. Розчин повинен бути прозорим, без частинок. Короткочасний вплив низьких температур не впливає негативно на стабільність препарату.
Розведені розчини препарату слід готувати не раніше ніж за 24 години до застосування і зберігати в холодильнику при температурі 2-8 оС. Флакони та попередньо наповнені шприци з препаратом призначені лише для одноразового застосування.
Рекомендації щодо розведення препарату.
Препарат Грастим® можна вводити у розведеному вигляді у 5 % розчині глюкози. Розведення до концентрації менше 0,2 млн ОД/мл (2 мкг/мл) не рекомендується. При розведенні у концентрації
1,5 млн ОД/мл (15 мкг/мл) необхідно додатково ввести людський альбумін до досягнення концентрації 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл і загальної дози філграстиму 30 млн ОД (300 мкг) необхідне додаткове введення 0,2 мл 20 % (200 мг/мл) розчину альбуміну. Розведений препарат може адсорбуватися склом та іншими матеріалами, що використовуються для інфузійного введення.
Передозировка
Симптоми передозування невідомі. Через 1-2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів зазвичай знижується на 50 %, а через 1-7 днів повертається до норми.
Побочные действия
Найчастішими побічними явищами на тлі терапії із застосуванням філграстиму є біль у кістках та м’язах від низького до середнього ступеня тяжкості. Біль у кістках та м’язах, як правило, усувається при прийомі стандартних знеболювальних засобів.
Алергічні реакції у пацієнтів спостерігаються частіше при внутрішньовенному введенні препарату. У деяких випадках симптоми з’являлися знову при проведенні провокаційної проби, що свідчить про причинно-наслідковий зв’язок. У випадках серйозних алергічних реакцій у подальшому філграстим пацієнту застосовувати не слід.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.
З боку імунної системи: алергічні реакції, у тому числі анафілактичні реакції, висипання на шкірі, кропив’янка, ангіоневротичний набряк; задишка та артеріальна гіпотензія.
З боку судинної системи: артеріальна гіпотензія (тимчасова); порушення судин, у тому числі захворювання, спричинені оклюзією вен, та порушення балансу рідини в організмі.
З боку шкіри та підшкірних тканин: синдром Світа, шкірний васкуліт.
З боку респіраторної системи, органів грудного та медіастинального відділів: набряк легенів, інтерстиціальна пневмонія, легеневий інфільтрат.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості), біль у м’язах та кістках (високого ступеня тяжкості), загострення ревматоїдного артриту.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення сечовипускання (переважно дизурія).
Порушення обміну речовин: кальцієва подагра.
Лабораторні показники: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), сечової кислоти (оборотне, дозозалежне, низької або середньої тяжкості).
У пацієнтів, яким проводили хіміотерапію із введенням високих доз препаратів з подальшою трансплантацією аутологічного кісткового мозку, спостерігалися порушення з боку судинної системи. Причинно-наслідкового зв’язку реакції із застосуванням філграстиму встановлено не було. Є повідомлення про окремі випадки синдрому Світа (гострий гарячковий непрофільний дерматоз) у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Однак з урахуванням того, що більшість із цих пацієнтів страждали на лейкемію, захворювання, яке часто призводить до синдрому Світа, причинно-наслідкового зв’язку із застосуванням філграстиму підтверджено не було.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ТХН.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: анемія, спленомегалія, яка в окремих випадках прогресує, тромбоцитопенія, порушення функцій селезінки.
З боку нервової системи: головний біль.
З боку респіраторної системи: носові кровотечі.
З боку травного тракту: діарея.
З боку гепатобіліарної системи: гепатомегалія.
З боку шкіри та підшкірних тканин: шкірний васкуліт (при тривалому застосуванні), алопеція, висипання.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: остеопороз, артралгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: гематурія, протеїнурія.
Загальні порушення та порушення у місці введення: біль у місці введення.
Лабораторні показники: підвищення концентрації у крові лужної фосфатази, ЛДГ, сечової кислоти, зменшення рівня глюкози крові (тимчасове, середньої тяжкості).
Побічні реакції, що спостерігались у здорових донорів, яким проводили мобілізацію ПСКК.
З боку імунної системи: алергічні реакції високого ступеня тяжкості (анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, кропив’янка, висипання на шкірі).
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: лейкоцитоз (концентрація лейкоцитів >50 х 109/л), тромбоцитопенія (концентрація тромбоцитів <100 х 109/л, тимчасова), спленомегалія (як правило, безсимптомна, спостерігається також і у пацієнтів з онкологічними захворюваннями), порушення функції селезінки, розрив селезінки.
З боку нервової системи: головний біль.
З боку дихальної системи: кровохаркання, легеневі кровотечі, легеневий інфільтрат, задишка, киснева недостатність.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості, тимчасовий), загострення ревматоїдного артриту та симптомів артриту.
Лабораторні показники: підвищення концентрації в крові лужної фосфатази та лактатдегідрогенази (ЛДГ) (тимчасове, незначне), підвищення концентрації в крові аспартатамінотрансферази (АСТ) та сечової кислоти (тимчасове, незначне).
У деяких випадках спостерігались побічні явища з боку легенів, що призводило до дихальної недостатності або респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД), інколи летальних. Надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки побічних явищ з боку легенів (кровохаркання, легеневі кровотечі, інфільтрація легенів, задишка та киснева недостатність) у здорових донорів.
Побічні реакції, що спостерігались у пацієнтів з ВІЛ-інфекціями.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи: порушення функції селезінки, спленомегалія.
З боку кістково-м’язової системи та сполучних тканин: біль у м’язах та кістках (від низького до середнього ступеня тяжкості).
За результатами лікарського обстеження, в усіх випадках ступінь збільшення селезінки у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією був від низького до середнього, клінічний перебіг порушення мав доброякісний характер; у жодного з пацієнтів не було діагностовано гіперспленізм, жодному з пацієнтів не проведено спленектомію. Оскільки збільшення селезінки є частим ускладненням у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та спостерігається з різним ступенем тяжкості у більшості пацієнтів, які хворіють на СНІД, причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням філграстиму залишається нез’ясованим.
Дети, беременные, водители
Застосування у період вагітності або годування груддю
Безпека застосування препарату у період вагітності не встановлена. При призначенні препарату вагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефект з можливим ризиком для плода. Невідомо, чи проникає філграстим у грудне молоко, тому застосовувати його у період годування груддю не рекомендується.
Діти
Безпека та ефективність застосування препарату новонародженим не встановлені. Рекомендації щодо дозування для хворих дитячого віку такі ж самі, як і для дорослих, які отримують мієлосупресивну цитотоксичну хіміотерапію.
Условия хранения
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі 2-8 °С.
Не заморожувати.
