Флударабін-Тева конц. д/п розчину д/ін. та інф. 25 мг/мл фл. 2 мл №1

Название

ФЛУДАРАБИН-ТЕВА

Основные свойства, форма выпуска

Концентрат для розчину для ін'єкцій або інфузій.прозорий розчин безбарвного або злегка коричнювато-жовтого кольору, практично вільний від видимих часток.

Категория назначения

За рецептом.

Состав

діюча речовина: fludarabine phosphate; 1 мл концентрату містить 25 мг флударабіну фосфату; допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію гідроксид, вода для ін'єкцій.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги пурину. Код ATC L01B B05.

Фармакологические свойства

Флударабін-Тева містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (Ara-А), що є відносно стійким до дезамінування аденозиндеаміназою. Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2F-ara-A, який приймається клітинами, а потім фосфорилюється внутрішньоклітинною дезоксицитидинкіназою до активного трифосфату, 2F-ara-ATP. Даний метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК полімеразу α/δ і ε, ДНК праймазу і ДНК лігазу, таким чином гальмуючи синтез ДНК. Далі відбувається часткове інгібування РНК полімерази II і подальше зменшення синтезу білка. Хоча деякі аспекти механізму дії 2F-ara-ATP все ще незрозумілі, передбачається, що дія на синтез ДНК, РНК та білка сприяє гальмуванню росту клітини, причому інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором. Крім того, дія 2F-ara-ATP на лімфоцити ХЛЛ приводить до обширної фрагментації ДНК і загибелі клітини, характерної для апоптозу.

Показания

Лікування B-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів з достатніми резервами кісткового мозку. Терапію першої лінії флударабіном слід розпочинати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, III/IV стадії Райя (стадія Біне С), або I/II стадій Райя (стадія Біне A/B), якщо у хворого спостерігаються симптоми, пов'язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

Противопоказания

§ Гіперчутливість до флударабіну або до будь-якої з допоміжних речовин препарату; § ниркова недостатність (кліренс креатиніну < 30 мл/хв); § декомпенсована гемолітична анемія;

Применение

Флударабін слід вводити під наглядом компетентного лікаря, що має досвід у проведенні антинеопластичної терапії. Настійно рекомендується вводити флударабін тільки внутрішньовенно. Не зареєстровано повідомлень про випадки, коли паравенозне введення флударабіну призводило до тяжких місцевих побічних реакцій. Однак слід уникати ненавмисного паравенозного введення. Препарат застосовують дорослим. Рекомендована доза для дорослих становить 25 мг флударабіну фосфату на 1 м2 поверхні тіла і вводиться внутрішньовенно щодня протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Необхідну дозу (розрахована, виходячи із площі поверхні тіла пацієнта) набирають у шприц. Для внутрішньовенного болюсного введення цю дозу потім розводять у 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду. Альтернативно, необхідну дозу, набрану у шприц, можна розводити у 100 мл 0,9 % розчину натрію хлориду та вводити протягом приблизно 30 хвилин. Оптимальна тривалість лікування чітко не встановлена. Тривалість лікування залежить від успіху лікування і переносимості лікарського засобу. Рекомендується застосовувати флударабін до досягнення ефекту (зазвичай 6 циклів), а потім слід припинити його введення. Пацієнти з печінковою недостатністю. Не існує даних щодо застосування флударабіну у пацієнтів з печінковою недостатністю. У цій групі пацієнтів флударабін слід призначати з обережністю, його введення слід розглядати тільки після належної оцінки співвідношення користь/ризик для хворого. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати щодо надмірної токсичності та здійснювати корекцію доз з урахуванням токсичності або, відповідно, припиняти введення лікарського засобу. Пацієнти з нирковою недостатністю. Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2Ф-ара-A в організмі корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирок становили в цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв). Таким чином, у пацієнтів із нирковою недостатністю чи пацієнтів віком від 70 років слід контролювати рівень креатиніну. При рівнях креатиніну 30 - 70 мл/хв дозу препарату слід зменшити до 50 % і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування флударабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв.

Передозировка

Високі дози флударабіну фосфату супроводжуються необоротною токсичністю з боку центральної нервової системи, яка характеризується пізньою сліпотою, комою і смертю. Високі дози також супроводжуються тяжкою формою тромбоцитопенії і нейтропенії внаслідок пригнічення кісткового мозку. Лікування. Специфічного антидоту не існує. Лікування передозування включає припинення введення даного лікарського засобу та підтримуючу терапію.

Взаимодействие

Застосування флударабіну в комбінації з пентостатином не рекомендується (висока частота фатальної легеневої токсичності). Терапевтична ефективність флударабіну може знижуватися під дією дипіридамолу та інших інгібіторів захоплення аденозину. Фармакокінетична взаємодія лікарських засобів спостерігалася у пацієнтів з діагнозом ХЛЛ і гострим мієлобластним лейкозом (ГМЛ) у ході комбінованого лікування флударабіну фосфатом і Ara-C (цитозинарабінозидом). Спостерігали підвищені внутрішньоклітинні рівні Ara-CTP (1-бета-D-арабінофуранозилцитозин трифосфат) у лейкемічних клітинах в умовах внутрішньоклітинних пікових концентрацій, а також внутрішньоклітинної дії (площа під кривою «концентрація-час») у комбінації флударабіну і подальшого лікування з Ara-C. Концентрації Ara-C у плазмі та швидкість елімінації Ara-CTP не змінювалися. Розчин препарату не можна змішувати з іншими препаратами для внутрішньовенного введення в одному об'ємі.

Побочные действия

Найпоширенішими побічними ефектами є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомленість, слабкість, нудоту, блювання та діарею. Іншими ефектами, про які часто повідомляється, є стоматит, нездужання, анорексія, набряки, озноб, периферична невропатія, розлади зору, запалення слизових оболонок та шкірні висипання. Тяжкі умовно-патогенні інфекції спостерігалися у пацієнтів, які отримували флударабін. Зареєстровані фатальні випадки внаслідок розвитку тяжких побічних ефектів. Побічні ефекти і реакції, відзначені у хворих, які отримували флударабін, наведені нижче і систематизовані за дією на класи органів і систем, з урахуванням частоти реакцій: дуже поширені (> 1/10); поширені (> 1/100, < 1/10); непоширені (> 1/1000, < 1/100); рідко поширені (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідко поширені (< 1/10000), включаючи поодинокі випадки. З боку системи крові та лімфатичної системи. Дуже поширені: нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія. Поширені: мієлосупресія. Інфекції та інвазії. Дуже поширені: інфекційні захворювання/опортуністичні інфекції (такі як реактивація латентних вірусів, наприклад, оперізувальний лишай, вірус Ебстейна-Барра та мультифокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія), пневмонія Рідко поширені: лімфопроліферативні захворювання, асоційовані з вірусом Ебстейна-Барра. З боку імунної системи. Непоширені: аутоімунні реакції (зокрема аутоімунна гемолітична анемія, синдром Еванса, тромбоцитопенічна пурпура, набута гемофілія, пемфігус). Метаболічні та аліментарні розлади. Поширені: анорексія. Непоширені: синдром лізису пухлини (що включає ниркову недостатність, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гіпокальціємію, гіперурикемію, гематурію, уратну кристалурію, гіперфосфатемію). З боку нервової системи. Поширені: периферична нейропатія. Непоширені: сплутаність свідомості. Рідко поширені: кома, ажитація, судомні напади. Дуже рідко поширені: мозкові крововиливи. З боку органів зору. Поширені: порушення зору. Рідко поширені: неврит зорового нерва, зорова нейропатія, сліпота. З боку серцево-судинної системи. Рідко поширені: серцева недостатність, аритмія. З боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння. Дуже поширені: кашель. Непоширені: легенева токсичність (включаючи задишку, фіброз та пневмоніт). Дуже рідко поширені: легеневі крововиливи. З боку травної системи. Дуже поширені: нудота, блювання, діарея. Поширені: стоматит. Непоширені: шлунково-кишкові кровотечі, зміни рівнів панкреатичних ферментів. Гепатобіліарні розлади. Непоширені: зміни рівнів печінкових ферментів. З боку шкіри і підшкірних тканин. Поширені: шкірні висипання. Рідко поширені: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), рак шкіри. З боку нирок і сечовидільної системи. Дуже рідко поширені: геморагічний цистит. Загальні розлади та місцеві реакції. Дуже поширені: гарячка, втома, слабкість. Поширені: мукозит, нездужання, озноб, набряки. Доброякісні неоплазми, злоякісні та невизначені новоутворення (включаючи кісти та поліпи). Поширені: мієлодиспластичний синдром та гострий мієлоїдний лейкоз (що головним чином асоціюється із попередньою, одночасною або подальшою терапією алкілуючими агентами, інгібіторами топоізомерази або променевою терапією).

Дети, беременные, водители

Застосування у період вагітності або годування груддю Жінки репродуктивного віку/контрацепція Як чоловікам, так і жінкам дітородного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування і впродовж 6 місяців після лікування. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про потенційний ризик препарату для плода. Вагітність. Дані доклінічних досліджень на щурах продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар'єр. Результати досліджень ембріотоксичності у щурів та кролів при внутрішньовенному застосуванні вказують на ембріотоксичну та/або тератогенну дії препарату, що свідчить про значний ризик для людей при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз. Досвід застосування флударабіну жінкам у першому триместрі вагітності обмежений. Флударабін не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про можливість його застосування тільки у разі, якщо потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода. Період годування груддю. Невідомо, чи проникає флударабін у грудне молоко. Проте дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти проникають із материнської крові в грудне молоко. Оскільки існує потенційний ризик тяжких побічних реакцій у дітей, які одержують грудне молоко, то годування груддю в період лікування флударабіну фосфатом протипоказано. Діти. Не застосовують флударабін дітям, оскільки безпека та ефективність не встановлені. Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами Деякі побічні ефекти препарату, такі як втомленість, слабкість, розлади зору, сплутаність свідомості, ажитація та судоми можуть знижувати здатність керувати автотранспортом або працювати з потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги та швидкості психомоторних реакцій.

Специальные указания

;Мієлосупресія. Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію у пацієнтів, яких лікували флударабіном У дослідженні 1-ї фази, що проводилося за участю пацієнтів із солідними пухлинами, середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів – 16 днів (від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування, внаслідок хвороби або внаслідок попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію. Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, введення флударабіну фосфату вимагає ретельного гематологічного моніторингу. Флударабін є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливою вираженою токсичною побічною реакцією. Пацієнтів, які лікуються флударабіном необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові. Повідомлялось про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку в дорослих, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значущих епізодів цитопенії у зареєстрованих випадках становила від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався. ;Аутоімунні явища. Було зареєстровано, що, незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або після лікування флударабіном можуть виникати аутоімунні явища, що становлять загрозу для життя та іноді мають летальний наслідок (наприклад аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби флударабіном розвивався рецидив гемолітичного процесу. Пацієнтам, які отримують курс лікування флударабіном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак гемолізу. У разі його виявлення рекомендується припинити лікування. У разі виникнення аутоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування глюкокортикоїдних препаратів. ;Нейротоксичність. Вплив тривалого прийому флударабіну на центральну нервову систему невідомий. Проте під час деяких досліджень пацієнти витримували рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів лікування). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічної побічної дії. При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз пацієнтам із гострим лейкозом лікування флударабіном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними реакціями, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з’являлися через 21-60 днів від моменту отримання останньої дози. Таке тяжке ураження центральної нервової системи виникло у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози, що приблизно у чотири рази перевищували (96 мг/м2/день протягом 5-7 днів) дозу, рекомендовану для лікування. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ і НЗЛ низького ступеня злоякісності, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або були нечастими (сплутаність свідомості). На підставі досвіду постмаркетингового застосування препарату повідомлялося про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чи пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень. ;Синдром лізису пухлини. Повідомлялося про синдром лізису пухлини в пацієнтів із великою пухлинною масою. Оскільки застосування флударабіну може асоціюватися з такою реакцією вже на першому тижні лікування, необхідно вжити запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення. ;Реакція « трансплантат проти хазяїна», пов'язана із переливанням крові. Реакція «трансплантат проти хазяїна» (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм «хазяїна») спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують флударабіном. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна» пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування флударабіном, необхідно переливати тільки опромінену кров. ;Рак шкіри. Повідомлялося про тимчасове погіршення або рецидив раку шкіри у декількох пацієнтів з таким діагнозом під час або після лікування флударабіном. Ослаблений стан здоров'я. Пацієнтам з ослабленим станом здоров'я необхідно призначати флударабін з обережністю та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією, в анамнезі. Знижена функція нирок. Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2Ф-ара-A в організмі корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення цієї сполуки. Пацієнти зі зниженою функцією нирок становили в цьому розумінні групу ризику (AUC 2F-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну < 70 мл/хв). Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно вводити флударабін з обережністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну перебуває в межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50 % і для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг. Лікування флударабіном протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить < 30 мл/хв. Знижена функція печінки. Пацієнтам із печінковою недостатністю необхідно вводити флударабін з обережністю внаслідок можливої гепатотоксичності. Флударабін застосовують якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. Слід уважно спостерігати за станом хворих та коригувати дозу або взагалі припиняти застосування препарату при появі ознак токсичного враження печінки. ;Особи літнього віку. Оскільки дані щодо застосування флударабіну для лікування осіб літнього віку (від 75 років) обмежені, необхідно обережно підходити до лікування таких пацієнтів. Хворим віком від 65 років слід контролювати рівень креатиніну ще до початку лікування (див. «Знижена функція печінки» та розділ «Спосіб застосування та дози»). Діти. Флударабін не застосовують дітям, оскільки недостатньо даних щодо його застосування пацієнтам цієї вікової категорії. Вагітність. Флударабін не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад, ситуації, що становлять загрозу для життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про можливість його застосування тільки у разі, якщо потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода. Слід уникати вагітності під час лікування флударабіном. Жінок репродуктивного віку необхідно проінформувати про потенційний ризик препарату для плода ;Контрацепція. Жінки або чоловіки репродуктивного віку обов'язково повинні застосовувати протизаплідні засоби під час лікування та не менше 6 місяців після його припинення. ;Щеплення. Необхідно уникати щеплення живими вакцинами під час та після лікування флударабіном. ;Повторне лікування після початкового лікування флударабіном. Слід уникати переходу від початкової терапії флударабіном на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію флударабіном, оскільки більшість пацієнтів, які були стійкими до флударабіну, продемонстрували також стійкість до терапії хлорамбуцилом. Допоміжні речовини. Даний лікарський засіб містить менш ніж 1 ммоль натрію (23 мг) на мілілітр, тобто практично не містить натрію.Слід застосовувати тільки прозорий безбарвний розчин без механічних включень. Не слід застосовувати препарат у випадку, якщо контейнер пошкоджений. Якщо серед медичного персоналу присутні вагітні жінки, вони не повинні працювати з флударабіном. Процедури поводження з препаратом повинні здійснюватися відповідно до правил лікувальної установи щодо застосування цитотоксичних лікарських засобів. Слід дотримуватися обережності при поводженні з розчином флударабіну. Рекомендується застосування латексних рукавичок і захисних окулярів з метою уникнення контакту у випадку, якщо розіб'ється флакон, або будь-якого іншого витоку. Якщо розчин потрапляє на шкіру або слизову оболонку, слід ретельно промити уражену ділянку водою з милом. При потраплянні в очі слід ретельно промити їх рясною кількістю води. Слід уникати вдихання даного препарату. Даний лікарський засіб призначений тільки для одноразового застосування. Будь-який невикористаний продукт або відходи повинні бути знищені відповідно до правил конкретної лікувальної установи.

Условия хранения

Термін придатності До відкриття флакона. 36 місяців Після розведення. Продемонстрована хімічна і фізична стабільність у ході застосування приготованого розчину для ін’єкцій або інфузій.Зберігання Середовище Концентрація Стабільність для Мішок (не з ПВХ) 0,9 % натрію хлорид 0,3 – 6 мг/мл 5 днів у холодильнику (2-8 °С) або при температурі навколишнього середовища/світла 5% глюкоза 0,3 – 6 мг/мл 5 днів у холодильнику (2-8 °С) або при температурі навколишнього середовища/світла Скляний флакон 0,9 % натрію хлорид 0,3 – 6 мг/мл 5 днів у холодильнику (2-8 °С) або при температурі навколишнього середовища/світла 5% глюкоза 0,3 мг/мл 5 днів у холодильнику (2-8 °С) або при температурі навколишнього середовища/світла 6 мг/мл 5 днів у холодильнику (2-8 °С) або 3 дні при температурі навколишнього середовища/світла З мікробіологічної точки зору розчин слід вводити негайно. Якщо розчин не вводиться негайно, відповідальність за тривалість і умови зберігання готового до застосування розчину несе користувач, і в нормі розчин повинен зберігатися не довше 24 годин при температурі 2-8 °С, якщо тільки розведення розчину не відбувається під контролем в суворо асептичних умовах. Умови зберігання Зберігати в холодильнику при температурі 2-8 °С у недоступному для дітей місці. Не заморожувати.