Название
ПЕГІНТРОН® міжнародна назва: пегінтерферон альфа-2b;
Основные свойства, форма выпуска
Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій (з розчинником) по 100 мкг/0,5 мл у двокамерних шприц-ручках (редипен) № 1; порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій по 100 мкг/0,5 мл у флаконах №1 у комплекті з розчинником в ампулах № 1
основні фізико-хімічні властивості: білий або майже білий ліофілізованийпорошок без сторонніх включень; приготований розчин – прозорий безбарвнийрозчин без видимих часток;
Категория назначения
Умови відпуску. За рецептом.
Состав
1 флакон ПегIнтрону містить пегінтерферону альфа-2bу вигляді порошку в кількості, достатній для приготування при розчиненні вмістуфлакона (розчинником, що додається), 0,7 мл розчину з концентрацієюпегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл, відповідно;
1 шприц-ручка ПегІнтрону містить пегінтерферонуальфа-2b у вигляді порошку в кількості, достатній для приготування приактивації шприц-ручки 0,7 мл розчину для ін’єкцій з концентрацієюпегінтерферону альфа-2b 50 мкг/0,5 мл, 80 мкг/0,5 мл, 100 мкг/0,5 мл, 120мкг/0,5 мл або 150 мкг/0,5 мл відповідно;
допоміжні речовини: натрію фосфату двоосновнийбезводний, натрію фосфату одноосновний дигідрат, сахароза, полісорбат 80;
розчинник – вода для ін’єкцій – 0,7 мл.
Фармакотерапевтическая группа
Імуностимулятори, цитокіни таімуномодулятори; інтерферони.
Код АТС L03A B10.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. ПегІнтрон – це ковалентнийкон’югат рекомбінантного інтерферону альфа-2b та монометоксиполіетиленгліколю.Рекомбінантний інтерферон альфа-2b одержують із клону E.coli, що міститьгенно-інженерний плазмідний гібрид, який кодує інтерферон альфа-2b людськихлейкоцитів. Дослідження in vitro і in vivo свідчать про те, що біологічнаактивність ПегІнтрону обумовлена інтерфероном альфа-2b. Клітинні ефектиінтерферонів обумовлені зв’язуванням зі специфічними рецепторами на поверхніклітин. Дослідження інших інтерферонів продемонстрували їх видоспецифічність.Зв’язуючись з клітинною оболонкою, інтерферон ініціює ланцюгвнутрішньоклітинних реакцій, у тому числі й індукцію певних ферментів.Вважається, що цей процес, принаймні частково, опосередковує різні клітинніефекти інтерферонів, включаючи пригнічення реплікації вірусу в інфікованихклітинах, інгібірування проліферації клітин та імуномодулюючі властивості, такіяк посилення фагоцитарної активності макрофагів та специфічної цитотоксичностілімфоцитів відносно клітин-мішеней. Будь-які чи всі ці ефекти можутьопосередковувати терапевтичну активність інтерферону. Рекомбінантний інтерферональфа-2b пригнічує також реплікацію вірусу in vitro та in vivo. Хоча точниймеханізм противірусної дії рекомбінантного інтерферону альфа-2b невідомий,проте вважається, що препарат змінює метаболізм клітин господаря. Це призводитьдо пригнічення реплікації вірусу; якщо вона все-таки відбувається, то віріони,що утворяться, не здатні вийти з клітини.
Фармакодинаміку ПегІнтрону в зростаючих дозахвивчали при одноразовому застосуванні у здорових добровольців шляхом реєстраціїзмін температури в порожнині рота, концентрацій ефекторних білків, таких яксироватковий неоптерин і 2’5’-олігоаденілатсинтетаза, а також числа лейкоцитівта нейтрофілів. У пацієнтів, що одержували ПегІнтрон, спостерігалося незначнедозозалежне підвищення температури тіла. Після одноразового введення ПегІнтронув дозах від 0,25 до 2 мкг/кг/тиждень виявлено дозозалежне збільшеннясироваткової концентрації неоптерину. Зниження числа нейтрофілів та лейкоцитівдо кінця четвертого тижня корелювало з дозою ПегІнтрону.
Фармакокінетика. ПегІнтрон є добре вивченимпегільованим (тобто з’єднаним з поліетиленгліколем) похідним інтерферонуальфа-2b і складається в основному з монопегільованих молекул. Періоднапіввиведення ПегІнтрону з плазми перевищує період напіввиведеннянепегільованого інтерферону альфа-2b. ПегІнтрон може депегілюватися звивільненням інтерферону альфа-2b. Біологічна активність пегільованих ізомеріву якісному відношенні подібна до біологічної активності вільного інтерферонуальфа-2b, але слабша. Після підшкірного введення сироваткова концентраціядосягає піку через 15-44 години і триває протягом 48-72 години. Максимальнаконцентрація в плазмі крові (Cmax) та період напіввиведення (AUC)ПегІнтрону збільшуються пропорційно дозі. Явний об’єм розподілу становить всередньому 0,99 л/кг. При повторному застосуванні відбувається кумуляціяімунореактивних інтерферонів. Однак збільшення біологічної активності незначне.Період напіввиведення одноразової дози ПегІнтрону становить у середньомуприблизно 40 годин (13,3 години), явний кліренс – 22,0 мл/год/кг. Механізмикліренса інтерферонів повністю не описані. Однак відомо, що частка нирковогокліренса становить приблизно 30% від загального кліренса ПегІнтрону.
При одноразовому застосуванні (1,0 мкг/кг) у хворих зпорушеною функцією нирок виявлене збільшення Cmax, AUC і періодунапіввиведення пропорційно ступеню ниркової недостатності. При неодноразовомузастосуванні ПегІнтрону (1 мкг/кг, підшкірно, 1 раз на тиждень протягом 4тижнів), кліренс препарату знижувався в середньому на 17% у пацієнтів знирковою недостатністю середньої тяжкості (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) і на44% у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29мл/хв) порівняно з особами з нормальною функцією нирок. Кліренс залишавсяоднаковим у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які не перебували надіалізі, і у пацієнтів, які отримували гемодіаліз. Враховуючи ці дані,необхідне зниження дози ПегІнтрону для монотерапії у пацієнтів з середньою ітяжкою нирковою недостатністю (див. “Особливості застосування”).
Фармакокінетика ПегІнтрону у хворих з вираженимипорушеннями функцій печінки не вивчалася.
Фармакокінетика ПегІнтрону при одноразовому підшкірномузастосуванні в дозі 1,0 мкг/кг не залежала від віку, тому зміна дози у людейпохилого віку не потрібна. Фармакокінетика ПегІнтрону у пацієнтів віком до 18років спеціально не вивчалася.
Нейтралізуючі антитіла до інтерферону аналізували в пробахсироватки хворих, що одержували ПегІнтрон при клінічному дослідженні. Ціантитіла нейтралізують противірусну активність інтерферону. Частота виявленнянейтралізуючих антитіл у хворих, що одержували ПегІнтрон у дозі 0,5 мкг/кг,становила 1,1% та у дозі 1,5 мкг/кг – 2-3%.
Показания
Хронічний гепатит В у пацієнтів від 18 років привідсутності декомпенсації захворювання печінки.
Хронічний гепатит С у пацієнтів від 18 років привідсутності декомпенсації захворювання печінки.
Противопоказания
Гіперчутливість до активного або будь-якого знеактивних компонентів препарату.
Гіперчутливість до будь-якого інтерферону.
Вагітність. Не слід починати комбіновану терапіюПегІнтроном і рибавірином до отримання негативного результату тесту навагітність.
Чоловіки, партнерка яких вагітна, при лікуванніПегІнтроном у комбінації з рибавірином.
Аутоімунний гепатит або аутоімунне захворювання ванамнезі.
Захворювання печінки в стадії декомпенсації.
Пацієнтам із кліренсом креатиніну < 50 мл/хв, призастосуванні комбінації з рибавірином.
Применение
Хронічний гепатит В
Терапію ПегІнтроном повинен проводити лікар, що маєдосвід лікування хворих на гепатит В.
ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 1,0 або 1,5мкг/кг 1 раз на тиждень, протягом принаймні від 24 до 54 тижнів. Дозупідбирають з урахуванням передбачуваної ефективності та безпечності. Пацієнтам,які інфіковані вірусним генотипом С або D, що важче піддаються лікуванню, можебути необхідним лікування більш високими дозами та більш тривалим курсом.
Хронічний гепатит С
Терапію ПегІнтроном повинен проводити лікар, що має досвідлікування хворих на гепатит С.
Оптимальний шлях лікування хронічного гепатиту С –комбінована терапія з рибавірином, яка застосовується як у нелікованихпацієнтів, так і у пацієнтів, що отримували монотерапію інтерфероном альфа зпозитивним ефектом (з нормалізацією АЛТ у кінці лікування), але з подальшимрецидивом.
При призначенні комбінованої терапії слід керуватисятакож Інструкцією для медичного застосування Ребетолу (рибавірину).
Монотерапія ПегІнтроном показана переважно у випадкахнепереносимості рибавірину чи наявності протипоказань до його призначення.
Монотерапія. ПегІнтрон вводять підшкірно у дозі 0,5 або 1,0мкг/кг 1 раз на тиждень, протягом принаймні 6 місяців. Дозу підбирають зурахуванням передбачуваної ефективності та безпечності.
В таблиці 1 вказані дози ПегІнтрону залежно від маситіла пацієнта і наведені відповідні найбільш зручні форми випуску препарату дляпроведення монотерапії.
Таблиця 1
0,5 мкг/кг
1,0 мкг/кг
Маса тіла (кг)
Флакони/шприц-ручки, форма випуску
(мкг/0,5 мл)
Застосування 1 раз на тиждень (мл)
Флакони/шприц-ручки, форма випуску
(мкг/0,5 мл)
Застосування 1 раз на тиждень (мл)
30 – 35
50*
0,15
50
0,3
36 – 45
50*
0,2
50
0,4
46 – 56
50*
0,25
50
0,5
57 – 72
50
0,3
80
0,4
73 – 88
50
0,4
80
0,5
89 – 106
50
0,5
100
0,5
> 106**
80
0,4
120
0,5
*Повинні застосовуватися флакони. Мінімальна кількість для введення у шприц-ручці 0,3 мл.
**Для пацієнтів з вагою понад 120 кг застосовуються флакони по 80 мкг/0,5 мл.
Тривалість лікування. Якщо через 6 місяціввідбувається елімінація РНК вірусу із сироватки, то лікування продовжують ще протягом6 місяців (тобто в цілому протягом 1 року). Якщо через 6 місяців невідбувається елімінації РНК вірусу, лікування не продовжують.
Комбінована терапія з рибавірином. ПегІнтрон застосовують підшкірно в дозі 1,5мкг/кг 1 раз на тиждень. Необхідна доза рибавірину для комбінованої терапіїрозраховується залежно від маси тіла пацієнта (табл. 2):
Таблиця 2
Маса тіла пацієнта
Добова доза рибавірину
Кількість капсул по 200 мг
< 65 кг
800 мг
4 (2 вранці, 2 ввечері)
65 – 85 кг
1000 мг
5 (2 вранці, 3 ввечері)
86 – 105 кг
1200 мг
6 (3 вранці, 3 ввечері)
> 105 кг
1400 мг
7 (3 вранці, 4 ввечері)
Як альтернатива до точного підрахунку дози буларозроблена спрощена схема дозування для комбінованої терапії (заснована надосвіді клінічних досліджень). У таблиці 3 вказані дози ПегІнтрону залежно відмаси тіла пацієнта і наведені відповідні найбільш зручні форми випускупрепарату. Рибавірин застосовують внутрішньо з їжею кожен день у 2 прийоми:вранці та ввечері (табл. 3).
Таблиця 3
Маса тіла (кг)
ПегІнтрон (у флаконах або шприц-ручках)
Рибавірин капсули
Форма випуску (мкг/0,5 мл)
Застосування 1 раз на тиждень (мл)
Загальна добова доза (мг)
Кількість капсул по 200 мг
<40
50
0,5
800
4 (2 вранці, 2 ввечері)
40 – 50
80
0,4
800
4 (2 вранці, 2 ввечері)
51 – 64
80
0,5
800
4 (2 вранці, 2 ввечері)
65 – 75
100
0,5
1000
5 (2 вранці, 3 ввечері)
76 – 85
120
0,5
1000
5 (2 вранці, 3 ввечері)
>85
150
0,5
1200
6 (3 вранці, 3 ввечері)
Тривалість лікування.
Прогнозування розвитку стійкої вірусологічноївідповіді: у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С генотипу 1, які недосягли вірусологічної відповіді на 12-му тижні лікування, ймовірність розвиткустійкої вірусологічної відповіді дуже низька.
Генотип 1: пацієнтам, якіпродемонстрували вірусологічну відповідь на 12-му тижні лікування, терапію слідпродовжувати наступні 9 місяців (у цілому 48 тижнів).
Серед пацієнтів з HCV 1-гогенотипу та низьким вірусним навантаженням (< 2 000 000 копій/мл), в якихрезультат аналізу на HCV РНК стає негативним на 4-му тижні лікування ізалишається негативним до 24-го тижня, лікування може бути або припинено післяцього 24-тижневого курсу, або проведено ще протягом додаткових 24 тижнів(тривалість лікування у цілому 48 тижнів). Проте 24-тижневий курс лікуванняможе бути асоційований з вищим ризиком рецидиву, чим 48-тижневий курс.
Генотип 2 чи 3: рекомендованатривалість лікування всіх пацієнтів становить 24 тижні.
Генотип 4: вважається, щопацієнти, інфіковані вірусом генотипу 4, важче піддаються лікуванню та обмеженіклінічні дані (n=66) виявили подібність у тривалості лікування цих пацієнтів іпацієнтів із генотипом 1.
Модифікація дози
Якщо під час лікування ПегІнтроном або ПегІнтроном у комбінації зрибавірином спостерігаються тяжкі небажані явища або погіршення лабораторнихпоказників, рекомендовано корекцію доз препаратів або припинення терапії дозникнення небажаних ефектів (табл. 4а і 4б).
Таблиця 4а Рекомендації щодо модифікації дози під час монотерапії ПегІнтроном
Лабораторні показники
Зниження дози ПегІнтрону до половини терапевтичної дози,
якщо:
Припинення прийому ПегІнтрону,
якщо:
Число нейтрофілів
< 0,75 х 109/л
< 0,5 х 109/л
Число тромбоцитів
< 50 х 109/л
< 25 х 109/л
Таблиця 4б Рекомендації щодо модифікації дози під час комбінованої терапії
Лабораторні показники
Зниження дози тільки рибавірину до 600 мг/добу*,
якщо:
Зниження дози тільки ПегІнтрону до половини терапевтичної дози,
якщо:
Припинення прийому і рибавірину, і ПегІнтрону,
якщо:
Вміст гемоглобіну
< 10 г/дл
-
< 8,5 г/дл
Вміст гемоглобіну у пацієнтів із захворюваннями серця в стадії компенсації
Вміст гемоглобіну знизився на => 2 г/дл протягом будь-яких 4 тижнів під час лікування (постійне застосування зниженої дози)
< 12 г/дл через 4 тижні після зниження дози
Число лейкоцитів
-
< 1,5 х 109/л
< 1,0 х 109/л
Число нейтрофілів
-
< 0,75 х 109/л
< 0,5 х 109/л
Число тромбоцитів
-
< 50 х 109/л
< 25 х 109/л
Вміст прямого білірубіну
-
-
2,5 х ВМН**
Вміст непрямого білірубіну
> 5 мг/дл
-
> 4 мг/дл більше 4 тижнів
Вміст креатиніну
-
-
> 2,0 мг/дл
АЛТ/АСТ
-
-
2 х значення початкового рівня
> 10 х ВМН**
*Пацієнти, яким знизили дозу рибавірину до 600 мг на добу, повинні приймати 1 капсулу 200 мг вранці та 2 капсули по 200 мг ввечері.
**ВМН – верхня межа норми
При спрощеному дозуванні модифікація зниження дозина 50% можлива за рахунок використання різних форм випуску препарату.
Введення. ПегІнтрон у шприц-ручках. Ліофілізованийпорошок та розчинник містяться у двокамерному картриджі шприц-ручки. Приактивації картриджа порошок розчиняється розчинником, який додається, і длявведення використовується до 0,5 мл отриманого розчину. Повна
ІНСТРУКЦІЯ для приготування та введення препарату наведенау Додатку до листка-вкладиша.
ПегІнтрон у флаконах. Дорозчинення ПегІнтрон, ліофілізований порошок, виглядає як біле або майже білетіло у формі цілої таблетки, або в шматочках, або як білий (майже білий)порошок. Порошкоподібний вміст флакона розчиняють 0,7 мл води для ін’єкцій ідля введення використовують до 0,5 мл розчину.
За допомогою стерильного шприца0,7 мл води для ін’єкцій ПОВІЛЬНО вводять у флакон з ПегІнтроном, направляючипотік рідини на скляну стінку флакона. Найкраще не спрямовувати потік прямо набіле тіло або порошок та не вводити рідину швидко, бо це спричиняє появузначної кількості бульбашок. Протягом кількох хвилин розчин може виглядатикаламутним або пінистим. Обережно перевертайте флакон вверх-вниз до повногорозчинення порошку. Не струшуйте, тільки легко перевертайте флакон. Після цьоговміст має бути повністю розчинений. Після закінчення розчинення та після того,як всі бульбашки піднімуться на поверхню, розчин має бути прозорий з тонкимкільцем дрібних бульбашок по верхньому краю. Необхідну дозу набираютьстерильними шприцем та голкою.
При самостійному виконанніін’єкцій слід повідомити пацієнта щодо необхідності зміни місця ін’єкції прикожному введенні препарату.
У процесі приготування розчину зпорошку ПегІнтрону як у шприц-ручці, так і у флаконі втрачається невеликакількість об’єму при заборі та введенні дози. Однак кожна упаковка міститьнадлишок розчинника і порошку, щоб забезпечити введення точної дози, якавказана на упаковці, тобто в 0,5 мл розчину. Вказана на упаковці доза будеміститися в 0,5 мл готового розчину: 50 мкг в 0,5 мл, 80 мкг в 0,5 мл, 100 мкгв 0,5 мл, 120 мкг в 0,5 мл, 150 мкг в 0,5 мл.
Як і будь-які інші препарати для парентеральногозастосування, готовий розчин необхідно оглянути перед введенням. Розчин повиненбути прозорим, безбарвним та не містити сторонніх включень, зверху може бутиневелике кільце маленьких бульбашок. У разі зміни кольору розчинувикористовувати його не варто. Залишки розчину необхідно вилити.
Побічна дія. Монотерапія. Більшість небажаних явищ була легкоюабо середньої важкості та не потребувала змін терапії. Найчастіше відзначалиголовний біль та міалгію.
Найбільш частими небажаними явищами (=> 10%хворих) були біль та запалення в місцях ін’єкцій, підвищена втомлюваність,озноб, гарячка, депресія, біль у суглобах, нудота, алопеція, м’язово-скелетнийбіль, роздратованість, грипоподібні симптоми, безсоння, діарея, біль у животі,астенія, фарингіт, зниження маси тіла, анорексія, відчуття тривоги, порушенняконцентрації уваги, запаморочення.
Менш частими небажаними явищами (=> 2% хворих) булисвербіж, сухість шкіри, нездужання, пітливість, біль у правому підребер’ї,нейтропенія, лейкопенія, анемія, висип, блювання, сухість у роті, емоційналабільність, нервозність, вірусні інфекції, неспокій, задишка, сонливість,тиреоїдні розлади, біль у грудях, диспепсія, припливи, парестезії, кашель,збудження, синусит, гіпертензія, гіперестезія, затуманення зору, сплутаністьсвідомості, здуття живота, зниження лібідо, еритема, біль в очах, кон’юнктивіт,апатія, гіпестезія, закладеність носа, запор, діарея, менорагія, менструальніпорушення.
При клінічних дослідженнях рідко відзначались важкіабо життєво небезпечні психічні розлади, такі як суїцид, спроба самогубства,суїцидальні ідеї, агресивна поведінка (іноді спрямованої на оточуючих) іпсихоз, включаючи галюцинації.
Гранулоцитопенія (< 0,75x109/л)спостерігалася в 4 і 7% хворих, а тромбоцитопенія (< 70x109/л) –в 1 і 3% хворих, що одержували ПегІнтрон у дозах 0,5 та 1 мкг/кг, відповідно.
Комбінована терапія з рибавірином. Крім небажанихявищ, що спостерігались при монотерапії ПегІнтроном, були також відзначені такіпобічні ефекти: з частотою 5-10% – тахікардія, риніт, зміни смаку; з частотою2-5% – гіпотензія, непритомність, гіпертензія, порушення сльозовиділення,тремор, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, виразковий стоматит,порушення/втрата слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрага, агресивнаповедінка, грибкова інфекція, простатит, середній отит, бронхіт, респіраторніпорушення, ринорея, екзема, підвищена ламкість волосся, фотореакції,лімфаденопатія.
Із застосуванням інтерферону альфа-2b рідкопов’язують виникнення судом, панкреатиту, гіпертригліцеридемії, аритмії,діабету, периферичної нейропатії.
Дуже рідко комбінація рибавірину з інтерфероном альфа-2bможе бути асоційована з виникненням апластичної анемії.
Інші побічні ефекти, які можуть виникати призастосуванні моно- або комбінованої терапії: офтальмологічні розлади, про якірідко повідомлялося у зв’язку із застосуванням інтерферону альфа-2b –ретинопатії (включаючи макулярний набряк), геморагії сітківки, вогнищеві змінисітківки, обструкції артерії або вени сітківки, зниження гостроти або обмеженняполів зору, неврит зорового нерва, набряк дисків зорових нервів.
Виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинноїсистеми, особливо аритмій, пов’язані головним чином з вже існуючимисерцево-судинними хворобами або з попередньою терапією кардіотоксичнимизасобами. Повідомлялось про дуже поодинокі випадки кардіоміопатії у пацієнтівбез попередніх серцево-судинних захворювань, прояви якої зникали післяприпинення лікування інтерфероном альфа.
Рідко відзначались рабдоміоліз, міозит, порушення функціїнирок та ниркова недостатність; дуже рідко – ішемія міокарда, інфаркт міокарда,цереброваскулярна ішемія та геморагія, енцефалопатія, виразковий або ішемічнийколіт, саркоїдоз або його загострення, мультиформна еритема, синдромСтівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некроз у місці ін’єкції.
При застосуванні інтерферону альфа-2b повідомлялося пророзвиток різноманітних аутоімунних й імуноопосередкованих розладів, включаючиідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру.
Передозировка
Існують обмежені дані з передозування. У клінічнихдослідженнях декілька пацієнтів ненавмисно отримали дозу, що у два разиперевищувала рекомендовану. Серйозних реакцій, пов’язаних з передозуванням,відзначено не було.
Взаимодействие
При неодноразовому сумісному застосуванніпегінтерферону альфа-2b і рибавірину ознак фармакокінетичної взаємодії між нимине виявлено.
Результати дослідження з оцінки субстратів цитохромуР450 у пацієнтів з хронічним гепатитом С, які отримували пегінтерферон альфа-2b1 раз на тиждень по 1,5 мкг/кг протягом 4 тижнів, не виявили зміни активностіCYP1A2, CYP3A4 або N-ацетилтрансферази. Спостерігалось підвищення активностіCYP2C8/9 та CYP2D6. Тому слід з обережністю призначати пегінтерферон альфа-2b змедикаментами, що метаболізуються CYP2C8/9 і CYP2D6, особливо з тими, що маютьвузькі терапевтичні індекси.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), зростає ризик виникнення лактоацидозу. Томуслід обережно застосовувати комбіновану терапію на фоні ВААРТ.
Несумісність. Цей препарат варто розводити тількирозчинником, що додається. Його не можна змішувати з іншими медичнимипрепаратами.
Побочные действия
Монотерапія. Більшість небажаних явищ була легкоюабо середньої важкості та не потребувала змін терапії. Найчастіше відзначалиголовний біль та міалгію.
Найбільш частими небажаними явищами (=> 10%хворих) були біль та запалення в місцях ін’єкцій, підвищена втомлюваність,озноб, гарячка, депресія, біль у суглобах, нудота, алопеція, м’язово-скелетнийбіль, роздратованість, грипоподібні симптоми, безсоння, діарея, біль у животі,астенія, фарингіт, зниження маси тіла, анорексія, відчуття тривоги, порушенняконцентрації уваги, запаморочення.
Менш частими небажаними явищами (=> 2% хворих) булисвербіж, сухість шкіри, нездужання, пітливість, біль у правому підребер’ї,нейтропенія, лейкопенія, анемія, висип, блювання, сухість у роті, емоційналабільність, нервозність, вірусні інфекції, неспокій, задишка, сонливість,тиреоїдні розлади, біль у грудях, диспепсія, припливи, парестезії, кашель,збудження, синусит, гіпертензія, гіперестезія, затуманення зору, сплутаністьсвідомості, здуття живота, зниження лібідо, еритема, біль в очах, кон’юнктивіт,апатія, гіпестезія, закладеність носа, запор, діарея, менорагія, менструальніпорушення.
При клінічних дослідженнях рідко відзначались важкіабо життєво небезпечні психічні розлади, такі як суїцид, спроба самогубства,суїцидальні ідеї, агресивна поведінка (іноді спрямованої на оточуючих) іпсихоз, включаючи галюцинації.
Гранулоцитопенія (< 0,75x109/л)спостерігалася в 4 і 7% хворих, а тромбоцитопенія (< 70x109/л) –в 1 і 3% хворих, що одержували ПегІнтрон у дозах 0,5 та 1 мкг/кг, відповідно.
Комбінована терапія з рибавірином. Крім небажанихявищ, що спостерігались при монотерапії ПегІнтроном, були також відзначені такіпобічні ефекти: з частотою 5-10% – тахікардія, риніт, зміни смаку; з частотою2-5% – гіпотензія, непритомність, гіпертензія, порушення сльозовиділення,тремор, кровоточивість ясен, глосит, стоматит, виразковий стоматит,порушення/втрата слуху, шум у вухах, відчуття серцебиття, спрага, агресивнаповедінка, грибкова інфекція, простатит, середній отит, бронхіт, респіраторніпорушення, ринорея, екзема, підвищена ламкість волосся, фотореакції,лімфаденопатія.
Із застосуванням інтерферону альфа-2b рідкопов’язують виникнення судом, панкреатиту, гіпертригліцеридемії, аритмії,діабету, периферичної нейропатії.
Дуже рідко комбінація рибавірину з інтерфероном альфа-2bможе бути асоційована з виникненням апластичної анемії.
Інші побічні ефекти, які можуть виникати призастосуванні моно- або комбінованої терапії: офтальмологічні розлади, про якірідко повідомлялося у зв’язку із застосуванням інтерферону альфа-2b –ретинопатії (включаючи макулярний набряк), геморагії сітківки, вогнищеві змінисітківки, обструкції артерії або вени сітківки, зниження гостроти або обмеженняполів зору, неврит зорового нерва, набряк дисків зорових нервів.
Виникнення небажаних явищ з боку серцево-судинноїсистеми, особливо аритмій, пов’язані головним чином з вже існуючимисерцево-судинними хворобами або з попередньою терапією кардіотоксичнимизасобами. Повідомлялось про дуже поодинокі випадки кардіоміопатії у пацієнтівбез попередніх серцево-судинних захворювань, прояви якої зникали післяприпинення лікування інтерфероном альфа.
Рідко відзначались рабдоміоліз, міозит, порушення функціїнирок та ниркова недостатність; дуже рідко – ішемія міокарда, інфаркт міокарда,цереброваскулярна ішемія та геморагія, енцефалопатія, виразковий або ішемічнийколіт, саркоїдоз або його загострення, мультиформна еритема, синдромСтівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, некроз у місці ін’єкції.
При застосуванні інтерферону альфа-2b повідомлялося пророзвиток різноманітних аутоімунних й імуноопосередкованих розладів, включаючиідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру.
Специальные указания
Особливості застосування. Застосування при порушенні функції нирок.Монотерапія: у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості(кліренс креатиніну 30-50 мл/хв) стартову дозу ПегІнтрону слід знизити на 25%.У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 10-29 мл/хв),включаючи тих, хто перебуває на гемодіалізі, стартову дозу ПегІнтрону слідзнизити на 50%. При погіршенні функції нирок під час лікування терапію слідприпинити.
Комбінована терапія: пацієнти з кліренсом креатиніну< 50 мл/хв не повинні отримувати лікування ПегІнтроном у комбінації зрибавірином. При застосуванні комбінації з Ребетолом слід ретельно спостерігатиза станом пацієнтів з порушеною фукцією нирок, враховуючи можливість розвиткуанемії. Рекомендовано оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до початкутерапії ПегІнтроном. Хворі з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкостіповинні бути під постійним наглядом; за необхідності доза ПегІнтрону повиннабути знижена. Якщо рівень креатиніну сироватки збільшується до > 2 мг/дл,терапія повинна бути припинена.
Застосування при порушенні функції печінки. Безпеката ефективність терапії пегінтерфероном альфа-2b у хворих з тяжким порушеннямфункції печінки не вивчалися, тому у таких хворих застосовувати ПегІнтрон неварто.
Як і при лікуванні іншими інтерферонами, необхідноприпинити терапію ПегІнтроном у пацієнтів, в яких з’являються ознакипролонгації коагуляції, що може вказувати на декомпенсацію захворюванняпечінки.
Застосування у людей літнього віку (=> 65 років).Явної залежності фармакокінетики пегінтерферону альфа-2b від віку немає. Проте,як і при лікуванні молодших пацієнтів, слід оцінювати ренальну функцію передйого застосуванням.
Застосування у хворих віком до 18 років. Безпека таефективність терапії ПегІнтроном у пацієнтів цієї вікової групи недосліджувались. ПегІнтрон не рекомендується призначати дітям та підліткам до 18років.
Психічні порушення і центральна нервова система(ЦНС). Пацієнти з клінікою або з анамнезом тяжкого психічного стану. Якщовирішено, що терапія ПегІнтроном є необхідною для дорослих пацієнтів ізклінічними або анамнестичними даними про тяжкий психічний розлад, її слідрозпочинати тільки після проведення відповідної індивідуальної діагностики тана фоні терапевтичного ведення психічного стану.
При розвитку тяжких нейропсихічних ефектів, особливодепресії, застосування ПегІнтрону слід припинити. У деяких хворих під частерапії ПегІнтроном спостерігалися тяжкі порушення з боку ЦНС, зокремадепресія, суїцидальні думки, суїцид або спроба самогубства. Спостерігалися йінші небажані ефекти з боку ЦНС, включаючи агресивну поведінку, інодіспрямовану проти оточуючих, психоз, включаючи галюцинації, сплутаністьсвідомості та порушення ментального статусу. Ці явища виникали як у дорослихпацієнтів, які отримували лікування рекомендованими дозами, так і у пацієнтів,які лікувалися високими дозами інтерферону альфа. Більш значні прояви, якзниження больової чутливості та кома, включаючи випадки енцефалопатії,спостерігалися у деяких пацієнтів, зазвичай літнього віку, при лікуваннівисокими дозами інтерферону альфа. Ці явища оборотні, але у кількох пацієнтівповне відновлення настало за три тижні. Дуже рідко при застосуванні високих дозпрепарату виникали судоми.
При появі психічних порушень або змін з боку ЦНС, утому числі клініки депресії, за хворими рекомендується постійно наглядатипротягом лікування та 6 місяців періоду подальшого спостереження післязавершення лікування. При появі вказаних симптомів слід враховувати потенційнусерйозність подібних небажаних явищ. При збереженні чи погіршені симптомів абопри виявленні суїцидальних думок чи агресивної поведінки, спрямованої наоточуючих, рекомендується припинити лікування та надати пацієнту відповіднупсихіатричну допомогу.
Серцево-судинна система. Як і при лікуванні інтерферономальфа, пацієнти, які страждають чи страждали на застійну серцеву недостатність,інфаркт міокарда та/або аритмію, повинні бути під постійним наглядом лікаря. Упацієнтів із захворюваннями серця перед початком і під час лікуваннярекомендується проводити електрокардіографію. Аритмії (в основномунадшлуночкові), як правило, піддаються звичайній терапії, але можуть вимагатиприпинення терапії ПегІнтроном.
Гіперчутливість негайного типу. У поодинокихвипадках терапія інтерфероном альфа-2b ускладнювалася реакціями гіперчутливостінегайного типу (наприклад, кропив’янкою, ангіоневротичним набряком,бронхоспазмом, анафілаксією). З появою таких реакцій на фоні введенняПегІнтрону слід припинити лікування і негайно призначити адекватнусимптоматичну терапію. Транзиторні висипи не вимагають припинення лікування.
Відторгнення пересаджених печінки/нирок. Безпека таефективність застосування моно- або комбінованої терапії ПегІнтрону зрибавірином для лікуванням гепатиту С у пацієнтів з пересадженими печінкою абоіншими органами не були досліджені. Попередні дані вказують на можливістьзв’язку підвищеного рівня реакції відторгнення пересаджених нирок з терапієюінтерфероном альфа. Описані випадки реакцій відторгнення пересадженої печінки,але причинний зв’язок з терапією інтерфероном альфа не був встановлений.
Гарячка. Хоча гарячка може спостерігатися вмежах грипоподібного синдрому, що часто реєструють при лікуванні інтерфероном,проте необхідно виключити інші причини стійкої гіпертермії.
Гідратація. У хворих, що одержують терапіюПегІнтроном, необхідно забезпечувати адекватну гідратацію, тому що у деякихпацієнтів спостерігалася гіпотензія, пов’язана зі зменшенням об’єму рідини ворганізмі. У таких випадках може бути необхідною регідратація.
Зміни легень. Зрідка у хворих, що одержувалиінтерферон альфа, у легенях розвивалися інфільтрати, пневмоніти та пневмонії, утому числі з фатальним кінцем. З появою гарячки, кашлю, задишки та іншихреспіраторних симптомів всім хворим варто проводити рентгенографію грудноїклітки. За наявності інфільтратів на рентгенограмах чи ознак порушення функціїлегень потрібен постійний нагляд за хворими і при необхідності відміна терапії.Негайне припинення терапії та лікування кортикостероїдами призводять дозникнення небажаних явищ з боку легень.
Аутоімунні захворювання. При лікуванніінтерфероном альфа відзначали появу аутоантитіл. Клінічні прояви аутоімуннихзахворювань при лікуванні інтерфероном, очевидно, частіше виникають у хворих,схильних до розвитку аутоімунних порушень.
Зміни органа зору. В деяких випадках прилікуванні інтерфероном альфа розвивалися офтальмологічні порушення, у томучислі крововиливи в сітківку, вогнищеві зміни сітківки й обструкція артерії абовени сітківки (див. розділ “Побічна дія”). Всі пацієнти до початку терапіїповинні пройти офтальмологічне обстеження. Всім пацієнтам, що маютьофтальмологічні скарги, у тому числі зниження гостроти зору чи обмеження полівзору, необхідно негайно провести повне офтальмологічне обстеження. Подібнінебажані реакції з боку сітківки частіше виникають за наявності супутніхзахворювань, тому хворим на цукровий діабет чи артеріальну гіпертензіюрекомендується періодично проводити офтальмологічне обстеження під час терапіїПегІнтроном. Слід припинити терапію ПегІнтроном при появі нових або погіршеннінаявних офтальмологічних порушень.
Зміни щитовидної залози. Нечасто у хворих нахронічний гепатит С, що одержували інтерферон альфа, розвивалися порушенняфункції щитовидної залози – гіпотиреоз чи гіпертиреоз. При появі симптомівпорушення функції щитовидної залози на фоні лікування інтерфероном альфанеобхідно визначати рівні ТТГ. При наявності порушення функції щитовидноїзалози лікування ПегІнтроном можна продовжити, якщо вміст ТТГ вдаєтьсяпідтримувати медикаментозною терапією на нормальному рівні.
Дентальні та періодонтальні порушення. Повідомлялосяпро розвиток дентальних та періодонтальних порушень серед пацієнтів, якіотримували комбіновану терапію пегінтерфероном альфа-2b та рибавірином. До тогож, сухість у роті може чинити порушуючий ефект на зуби та слизову оболонку ротапід час довготривалої комбінованої терапії Ребетолом і пегінтерферономальфа-2b. Пацієнтам слід рекомендувати ретельно чистити зуби 2 рази на день тарегулярно проходити стоматологічне обстеження. Крім цього, у деяких пацієнтівможе виникати блювання, після чого вони повинні ретельно сполоскувати ротовупорожнину.
Метаболічні розлади. Враховуючи можливістьвиникнення випадків гіпертригліцеридемії та збільшення гіпертригліцеридемії(іноді важкі), рекомендовано контролювати рівень ліпідів крові.
Інші. Враховуючи описані випадки загостренняпсоріазу та саркоїдозу при лікуванні інтерфероном альфа, застосовуватиПегІнтрон у хворих на псоріаз та саркоїдоз слід тільки в тому випадку, якщоочікувана користь переважає можливий ризик.
Застосування при ко-інфікуванні ВІЛ і вірусомгепатиту С. У пацієнтів, які ко-інфіковані ВІЛ та отримують високоактивнуантиретровірусну терапію (ВААРТ), може зростати ризик виникнення лактоацидозу.З обережністю слід додавати лікування ПегІнтроном і рибавірином до ВААРТтерапії (див. також Інструкцію для медичного застосування рибавірину[Ребетолу]).
У ко-інфікованих хворих на цироз, які отримують ВААРТ, може зростатиризик виникнення печінкової декомпенсації та смерті. Додаткове застосуванняальфа-інтерферонів окремо або в комбінації з рибавірином підвищуєвищезазначений ризик у даної категорії хворих.
Лабораторні дослідження. Усім хворим допочатку терапії ПегІнтроном і під час лікування (на 2 та 4 тижнях і далі у разінеобхідності) рекомендується проводити загальний та біохімічний аналізи кровіта дослідження функції щитовидної залози. Для початку терапії прийнятними єтакі вихідні значення показників крові:
гемоглобін => 120 г/л – у жінок та => 130 г/л– у чоловіків (при застосуванні комбінованої терапії);
тромбоцити => 100 x109/л;
нейтрофіли => 1,5 x109/л;
ТТГ у межах норми.
Вагітність та лактація. Монотерапія. Показано, щоінтерферон альфа-2b має абортивну дію у приматів. Швидше за все, ПегІнтрон такожможе спричиняти таку дію. Враховуючи відсутність даних щодо застосуванняПегІнтрону у вагітних жінок, застосовувати його у період вагітності нерекомендується. ПегІнтрон можна застосовувати для лікування жінокрепродуктивного віку в тому випадку, якщо протягом усього лікування воникористуються ефективними засобами контрацепції.
Відомостей щодо виділення компонентів цьогопрепарату з грудним молоком немає. У зв’язку з цим рішення щодо припиненнятерапії або припинення вигодовування має бути прийнятим залежно від важливостіданої терапії для матері.
При комбінованій терапії з рибавірином (у зв’язку зтератогенним та ембріотоксичним ефектами) слід звернути увагу на особливостізастосування рибавірину (див. Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).
Здатність до керування автомобілем та користуванняскладною технікою. З появою стомлюваності, сонливості чи сплутаності свідомостіна фоні терапії ПегІнтроном не рекомендується керувати автомобілем абопрацювати зі складною технікою.
При застосуванні комбінованої терапії ПегІнтрону зрибавірином слід ознайомитися з особливостями застосування рибавірину (див.Інструкцію для медичного застосування Ребетолу).
Условия хранения
Зберігати в недоступному для дітей місці притемпературі 2-8оС. Термін придатності – 3 роки. Принеможливості одразу використати приготований розчин його можна зберігати небільше 24 годин при температурі 2-8°С.
