Название
ВАРФАРИН ОРІОН.Міжнародна непатентована назва: Warfarinum
Основные свойства, форма выпуска
таблетки по 3 мг:світло-блакитнього кольору, з можливими вкрапленнями, круглі, плоскі, зіскошеним краєм, з позначкою “ORN 17” на одому боці;Форма випуску: Таблетки по 3 мг № 30, № 100
Состав
1 таблетка міститьварфарину натрієвої солі 3 мг або 5 мг; допоміжні речовини: лактозимоногідрат, крохмаль кукурудзяний, желатин, магнію стеарат, індигокармін Е 132(таблетки по 3 мг) або еритрозин Е 127 (таблетки по 5 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботичні засоби.Антагоністи вітаміну К. Код АТС В01А А03.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. Варфарин або 4-гідроксикумарин –антикоагулянт, який блокує вітамін К-залежний синтез факторів згортання крові.З його ізомерів S-варфарин приблизно в 5 разів сильніше за R-варфарин. Йогоефективність заснована на здатності варфарина блокувати дію вітаміну К насинтез факторів згортання крові II, VII, IX і X. У терапевтичних дозах варфаринзменшує швидкість синтезу факторів згортання на 30–50% і знижує також їхбіологічну активність. Повний ефект наступає на 2–7 день (протягом цього часуфактори згортання, що вже циркулюють в крові, виводяться з організму). Фармакокінетика. Після перорального застосуваннябіодоступність варфарину вища 90% і максимальна концентрація в плазмідосягається протягом 3–9 годин. Одночасне вживання їжі уповільнює всмоктування,але не зменшує абсорбцію кількісно, за рахунок наявності деякійентерогепатичній рециркуляції. Варфарин практично повністю зв’язується зсироватковим альбуміном, вільна фракція варіює від 0,5% до 3%. Об’єм розподілустановить приблизно 0,14 л/кг. Варфарин проникає через плаценту, але невиділяється з грудним молоком. Варфарин метаболізується в печінці. За допомогоюкаталізу CYP2C9 (S-варфарин) і CYP1A2 і CYP3A (R-варфарин) він перетворюєтьсяна неактивні метаболіти, які виводяться з сечею. Період напіввиведенняS-варфарину становить 18–35 годин, а R-варфарину – від 20 до 70 годин.
Показания
Лікування і профілактикатромбозів глибоких вен і емболії легеневої артерії. Вторинна профілактикаінфаркту міокарда і профілактика тромбоемболічних ускладнень (інсульт абосистемна емболія) після інфаркту міокарда. Профілактика тромбоемболічних ускладненьу пацієнтів з фібриляцією передсердя, ураженнями серцевих клапанів або зпротезованими клапанами серця. Лікування і профілактика швидкоминучих ішемічнихатак та інсульту.
Противопоказания
Вагітність. Схильність до кровотеч (хворобаВіллебранда, гемофілія, тромбоцитопенія і порушення функцій тромбоцитів). Важка печінкованедостатність і цироз печінки. Нелікована абонеконтрольована артеріальна гіпертензія. Недавній внутрішньочерепнийкрововилив. Стан здоров’я, що зумовлює внутрішньочерепний крововилив, наприкладаневризма мозкових артерій. Тенденція до падіння. Операції центральноїнервової системи або очні операції. Шлунково-кишкові абониркові кровотечі, та їх ускладнення, дивертикульоз або злоякісні пухлини. Інфекційний ендокардит абоексудативний перикардит. Деменція, психози,алкоголізм та інші ситуації, коли комплаєнтність може бути недостатньою ітерапія антикоагулянтами не може проводитись достатньо безпечно.
Применение
Цільовий рівень МНІ(Міжнародний Нормалізаційний Індекс) для пероральної антикоагулянтної терапії: Профілактикатромбоемболічних ускладнень у пацієнтів з протезованими клапанами серця: МНІ2,5–3,5. Інші показання: МНІ2,0–3,0. Дорослі: пацієнтам знормальною вагою і спонтанним МНІ нижче 1,2 призначають 10 мг варфаринупротягом трьох послідовних днів. Потім доза розраховується відповідно донаведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на четвертий день. “In open care” і упацієнтів із спадковою недостатністю протеїну С або S рекомендована початковадоза становить 5 мг варфарину протягом трьох послідовних днів. Потім дозарозраховується відповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванніМНІ на четвертий день. Для пацієнтів літньоговіку, пацієнтів з невеликою масою тіла, із спонтанним МНІ вище 1,2 або тих, якімають супутні захворювання або одержують будь-які лікарські препарати, щовпливають на ефективність антикоагулянтной терапії, рекомендована початковадоза становить 5 мг варфарину протягом двох наступних днів. Потім доза розраховуєтьсявідповідно до наведеної нижче таблиці, заснованої на вимірюванні МНІ на третійдень. День МНІ Доза варфарину, мг/день 1 – 10 (5*) 2 – 10 (5*) 3 <2,0 від 2,0 до 2,4 від 2,5 до 2,9 від 3,0 до 3,4 >4,0 10 (5*) 5 3 2,5 Пропустити один день 4–6 <1,4 від 1,4 до 1,9 від 2,0 до 2,4 від 2,5 до 2,9 від 3,0 до 3,9 від 4,0 до 4,5 >4,5 10 7,5 5 4,5 3 Пропустити один день, потім 1,5 Пропустити два дні, потім 1,5 7 Від 1,1 до 1,4 від 1,5 до 1,9 від 2,0 до 3,0 від 3,1 до 4,0 >4,5 Тижнева доза варфарину: Підвищується на 20% Підвищується на 10% Доза зберігається Знижується на 10% Пропустити доки МНІ не стане (4,5, потім продовжувати лікування дозою, зменшеною на 20% Вимірювання МНІ проводитьсящодня доти, доки не буде досягнутий стабільний цільовий рівень, який зазвичайвстановлюється на 5–6 день лікування. Потім вимірювання МНІ проводять щотижня,досягаючи 4-тижневого інтервалу. У разі великих відхилень в рівні МНІ або упацієнтів із захворюваннями печінки або захворюваннями, що впливають навсмоктування вітаміну К, інтервали вимірювань можуть бути менше 4 тижнів.Призначення нових або відміна лікарських препаратів, що раніше приймалися,вимагає проведення додаткових вимірювань МНІ. При тривалій терапії коректуванняпроводиться до тижневої дози варфарину відповідно до наведеної вище таблиці.Якщо доза вимагає корекції, то наступне вимірювання МНІ слід проводити через 1або 2 тижні після корекції. Після цього вимірювання тривають до досягнення 4-тижневихінтервалів. Діти: терапіяантикоагулянтами у дітей проводиться під спостереженням педіатрів. Дозипідбираються відповідно до наведеної нижче таблиці. I День 1 Якщо базове значення МНІ від 1,0 до 1,3, то ударна доза становить 0,2 мг/кг ваги тіла II Дні з 2 по 4, якщо значення МНІ: від 1 до 1,3 від 1,4 до 1,9 від 2,0 до 3,0 від 3,1 до 3,5 >3,5 Дії: Повторити ударну дозу 50% від ударної дози 50% від ударної дози 25% від ударної дози Припинити введення препарату до досягнення МНІ <3,5, потім відновити лікування дозою, що становить 50% від попередньої дози. III Підтримка, якщо значення МНІ: від 1 до 1,3 від 1,4 до 1,9 від 2,0 до 3,0 від 3,1 до 3,5 >3,5 Дії (тижнева доза): Підвищити дозу на 20% Підвищити дозу на 10% Без змін Знизити дозу на 10% Припинити введення препарату до досягнення МНІ <3,5, потім відновити лікування дозою, на 20% меншою за попередню. Виборча хірургія: пре-,пере- і постоперативна антикоагулянтна терапія проводиться так як вказанонижче. Визначити МНІ за тиждень допризначеної операції. Припинити прийом варфаринуза 1–5 днів до операції. У разі високого ризику тромбозу пацієнтові дляпрофілактики підшкірно вводять низькомолекулярний гепарин. Тривалість паузи в прийоміварфарину залежить від МНІ. Прийом варфарину припиняють: – за 5 днів до операції,якщо МНІ > 4,0; – за 3 дні до операції,якщо МНІ = від 3,0 до 4,0; – за 2 дні до операції,якщо МНІ = від 2,0 до 3,0. Визначити МНІ увечері передоперацією і ввести 0,5–1,0 мг вітаміну К1 перорально абовнутрішньовенно, якщо МНІ > 1,8. Взяти до уваги необхідністьінфузії нефракціонованого гепарину або профілактичного введеннянизькомолекулярного гепарину в день операції. Продовжити підшкірневведення низькомолекулярного гепарину протягом 5–7 днів після операції зсупутнім відновленим прийомому варфарину. Продовжити прийом варфаринуіз звичайної підтримуючої дози того ж дня увечері після невеликих операцій і вдень, коли пацієнт починає отримувати ентеральне живлення після великихоперацій. http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php?id=5487
Передозировка
У випадках поступовогопередозування зазвичай достатньо припинити прийом препарату для досягненняцільового рівня МНІ. При гострому передозуванні не рекомендується спорожненняшлунку із-за небезпеки кровотечі. Повторно призначають активоване вугілля длязапобігання всмоктуванню і ентерогепатичній циркуляції варфарину. Припризначенні активованого вугілля вітамін К слід вводити парентерально(внутрішньовенно). У разі кровотечі дія варфарину може бути припинена введеннямвітаміну К, концентрату фактора згортання або свіжозамороженої плазми. Якщо пероральніантикоагулянти показані в майбутньому, необхідно уникати великих доз вітаміну,що перевищують 10 мг, оскільки пацієнти стають резистентними до варфаринупротягом двох тижнів. При терапії передозуваннявживають таких заходів:При відсутності клінічно значущої кровотечі Рівень МНІ Рекомендації <5,0 Пропустити наступну дозу варфарину і продовжувати прийом нижчих доз при досягненні терапевтичного МНІ. 5,0–9,0 Пропустити 1–2 дози варфарину і продовжувати прийом нижчих доз при досягненні терапевтичного МНІ або пропустити 1 дозу варфарину і призначити вітамін К 1–2,5 мг перорально. >9,0 Припинити прийом варфарину, призначити вітамін К 3,0–5,0 мг перорально. Показана швидка відміна Рівень МНІ Рекомендації 5,0–9,0 Припинити прийом варфарину і призначити вітамін К по 2–4 мг перорально приблизно за 24 год. перед операцією; можна дати додаткову дозу 1–2 мг перорально. >20 або сильна кровотеча Призначити вітамін К у дозі 10 мг шляхом повільної внутрішньовенної інфузії. Також залежно від терміновості ситуації показані свіжозаморожена плазма або концентрат протромбінового комплексу. За необхідності можна повторити введення вітаміну кожні 12 год.
Взаимодействие
Варфарин взаємодіє збагатьма іншими лікарськими препаратами. Всмоктування і ентерогепатичнарециркуляція варфарину можуть змінюватися під впливом деяких лікарськихпрепаратів, наприклад холестираміну. Можлива як індукція (наприкладпротиепілептичні або протитуберкульозні препарати), так і інгібіція (наприкладаміодарон або метронідазол) ефекту варфарину. Також слід брати до увагиспадкове припинення ефекту індукції або інгібіції. Варфарин може бутивитіснений із сполук з білками плазми, що підвищує вільну фракцію і, якнаслідок, метаболізм і виведення варфарину посилюються, призводячи до зниженняефекту (окрім пацієнтів із захворюваннями печінки). Прийом препаратів, щовпливають на тромбоцити і первинний гемостаз (ацетилсаліцилова кислота,клопідогрель, тиклопідин, дипіридамол і більшість нестероїдних протизапальнихпрепаратів, але не коксибс), може бути наслідком фармакодинамічної взаємодії і схильностіпацієнта до сильних кровотеч. Пеніциліни у великих дозах чинять такий же ефектна первинний гемостаз. Анаболічні стероїди, азапропазон, еритроміцин і деякіцефалоспоріни безпосередньо знижують рівень вітаміну К-залежного синтезуфакторів згортання і підсилюють ефект варфарину. Прийом вітаміну К з їжеюзменшує ефект варфарину. Зменшення абсорбції вітаміну К, обумовлене, наприкладдіареєю, може потенціювати дію варфарину. Пацієнти, що отримують неадекватнукількість харчових продуктів, які містять вітамін К, залежні від вітаміну К2,що виробляється кишковою флорою. У таких пацієнтів більшість антибіотиківможуть зменшити синтез вітаміну К2, призводячи до зниження ефектуварфарину. При алкоголізмі з супутнімиураженнями печінки потенціюється дія варфарину. Хінін, що міститься у воді“Тонік” також може підсилювати ефект варфарину. У разі потреби тимчасовогознеболення пацієнтам, що отримують варфарин, рекомендується призначатипарацетамол або опіати. Варфарин може підсилюватидію пероральних гіпоглікемічних засобів похідних сульфонілсечовини. Наступні лікарськіпрепарати, як відомо, змінюють ефект варфарину: Посилення ефекту:ацетилсаліцилова кислота, алопуринол, аміодарон, азапрозазон, азитроміцин,безафібрат, карбоксіуридин, целекоксиб, кларитроміцин, хлоралгідрат,цефамандол, цефалексин, цефменоксим, цефметазол, цефперазон, цефуроксим,циметидин, ципрофлоксацин, клофібрат, кодеїн, циклофосфамід,декстропропоксифен, (декстро)тироксин, дигоксин, дисульфірам, еритроміцин,етопозид, фенофібрат, фепразон, флуконазол, фторурацил, флутамід, флувастатин,гемфіброзил, грепафлоксацин, індометацин, протигрипозна вакцина, альфа- і бета-інтерферон, іфосфамід, ітраконазол, кетоконазол, ловастатин, метолазон,метотрексат, метронідазол, міконазол (також гель для порожнини рота),моксалатам, налідиксова кислота, норфлоксацин, офлоксацин, омепразол,оксифенбутазон, парацетамол (ефект очевидний після 1–2 тижнів постійногоприйому), фенілбутазон, піроксикам, прогуаніл, пропафенон, пропранолол, хінін,хінідин, рокситроміцин, симвастатин, сульфафуразол, сульфаметизол,сульфаметоксазол-триметоприм, сульфафеназол, сульфінпіразон, сульфофенур,суліндак, (анаболічні або андрогенні) стероїдні гормони, тамоксифен, тегафур,тетрациклін, тієнілова кислота, толментин, трастузумаб, троглітазон,зафірлукаст, вітамін А, вітамін Е. Зниження ефекту:азатіоприн, (барбітурати), карбамазепін, хлордіазепоксид, хлорталідон,клоксацилін, циклоспорин, диклоксацилін, дизопірамід, гризеофульвін, ізоніазид,нафцилін, меркаптопурин, месалазин, мітотан, фенобарбітал, примідон,рифампіцин, рофекоксиб, вальпроат натрію, спіронолактон, тразодон, вітамін С. Лікування травами такожможе підсилювати ефект варфарину, наприклад гінкго (Ginkgo biloba), часник(Allium sativum, механізм невідомий), донг квай (Angelica sinensis, міститькумарини), папайя (Carica papaya, механізм невідомий) або даншен (Salviamiltiorrhiza, знижує виведення варфарина), або зменшувати його, наприкладженьшень (Panax spp.). Ефект варфарину може бути знижений при одночасномуприйманні рослинного препарату “St John’s wort” (Hypericum perforatum). Цевикликано індукцією “St John’s wort” ензимів, що метаболізують лікарськіпрепарати. Тому рослинні препарати “St John’s wort”, що містять ензими, неможна приймати одночасно з варфарином. Індукуючий ефект може продовжуватисяпротягом 2 тижнів після припинення лікування “St John’s wort”. Якщо пацієнт вжеприймає “St John’s wort”, необхідно виміряти рівень МНІ і припинити прийом “StJohn’s wort”. Моніторувати МНІ ретельно, оскільки він може підвищитися привідміні “St John’s wort”. Потім підбирається доза варфарину. Більше всього вітаміну Кміститься в зелених овочах і зелені, про які йде мова нижче. Прийом харчовихпродуктів, що містять вітамін К, під час лікування варфарином повинен бутиякомога рівномірнішим. Зелень амаранта, авокадо,броколі, брюсельська капуста, качанна капуста, масло канола, лист шайо, цибуля,коріандр, шкурка огірка (але не огірок без шкурки), цикорій, капустяний лист,плоди ківі, лист салату-латуку, лист м’яти, зелена гірчиця, оливкове масло,петрушка, горох, фісташки, червоні морські водорості, зелень шпинату, веснянацибуля, соєві боби, листя чаю (але не чай), зелень ріпи, хріниця водяна.
Побочные действия
Найчастіше (1–10%) притерапії варфарином зустрічаються такі побічні реакції, як ускладнені кровотечі.Кровотеча спостерігається приблизно у 8% пацієнтів, що рік приймають варфарин.З них 1% класифікується як важкі (внутрішньочерепні, ретроперитонеальні, щопризводять до госпіталізації або переливання крові) і 0,25% як фатальні.Найчастіший фактор ризику для виникнення внутрішньочерепного крововиливу – ценелікована або неконтрольована гіпертензія. Вірогідність кровотечіпідвищується, якщо МНІ значно вище за цільовий рівень. Якщо кровотеча почаласяпри МНІ, що знаходиться в межах цільового рівня, це означає існування іншихсупутніх умов, які повинні бути досліджені. Блювання, нудота і діарея зазвичайзустрічаються при прийомі варфарину. Кумариновий некроз –рідкісне (<0,1%) ускладнення при терапії варфарином. Некроз зазвичайпочинається з припухлості шкіри нижніх кінцівок або сідниць, що потемніли, алеможе спостерігатися і де-небудь ще. Пізніше такі ураження стають некротичними.90% таких пацієнтів – жінки. Ураження спостерігаються з 3-го по 10-й деньприйому і етіологія припускає недостатність антитромботичного протеїну C або S.Природжена недостатність цих протеїнів може бути причиною ускладнень. З цієїпричини прийом варфарину повинен починатися одночасно з введенням гепарину і умалих початкових дозах. Якщо виникає ускладнення, то прийом варфаринуприпиняють і продовжують введення гепарину до загоєння або рубцювання уражень. Синдром пурпурових пальців– дуже рідкісне ускладнення при прийомі варфарину. Це характерно дляпацієнтів-чоловіків з атеросклеротичними захворюваннями. Припускають, щоварфарин викликає геморагії атероматозних бляшок, які призводять домікроемболії. Зустрічаються симетричні пурпурні ураження шкіри пальців іпідошов стоп, і такі ураження супроводжуються пекучим болем. Прийом варфаринуповинен бути припинений, і ураження шкіри зазвичай поступово зникають. Інші дуже рідкісні(<0,01%) відомі побічні ефекти – це реакції гіперчутливості, що зазвичайпроявляються у вигляді шкірного висипу, оборотним збільшенням ензимів печінки,холестатичний гепатит, васкуліт, пріапізм, оборотна алопеція і кальцифікаціятрахеї.
Специальные указания
У разі потреби швидкогоантитромботичного ефекту рекомендується починати лікування з введення гепарину.Потім введення гепарину продовжують з одночасним прийомом варфарину протягом5–7 днів доти, доки МНІ не зберігатиметься на цільовому рівні упродовж як мінімумдвох днів. Щоб уникнути кумариновогонекрозу пацієнтам із спадковою недостатністю антитромботичного протеїну C або Sспершу слід ввести гепарин. Супутня початкова доза навантаження не повиннаперевищувати 5 мг. Введення гепарину необхідно продовжувати 5–7 днів. Резистентність до варфаринузустрічається дуже рідко. Таким пацієнтам для досягнення терапевтичного ефектунеобхідно від 5 до 20 ударних доз варфарину. Якщо прийом варфарину недостатньо ефективний,то повинні бути встановлені інші вірогідніші причини: нечутливість пацієнта,взаємодія з іншими лікарськими препаратами або харчовими продуктами, а такожлабораторні помилки. Лікування пацієнтівлітнього віку слід проводити з особливою обережністю. Комплаєнтніть пацієнта іможливість дотримання наступних суворих правил повинні бути встановлені.Печінковий метаболізм, так само як і синтез факторів згортання у літніх,знижується. Внаслідок цього легко може настати надмірний ефект варфарину. Лікуванняслід розпочинати з обережністю. Супутній прийом медикаментів необхідно взяти доуваги для уникнення небажаних взаємодій. Гіпертиреоз, гарячка інекомпенсована серцева недостатність можуть підсилювати ефект варфарину. У разігіпотиреозу ефект варфарину може бути знижений. У пацієнтів з помірноюпечінковою недостатністю ефект варфарину посилюється. У разі нирковоїнедостатності або нефротичного синдрому підвищується рівень вільної фракціїварфарину в плазмі, яка залежно від супутніх захворювань може призводити допосилення або до зниження ефекту варфарину. У всіх цих випадках слідздійснювати моніторинг клінічного стану пацієнта і рівню МНІ. Використання при вагітностіта лактації. Варфарин проникає через плаценту. Терапія варфарином у вагітнихжінок може викликати варфариновую ембріопатію (назальна гіпоплазія іхондродисплазія), якщо варфарин приймають під час органогенезу (з 6 по 12тиждень), навіть після цього він може бути причиною порушень в розвиткуцентральної нервової системи. Варфарин може викликати геморагій плоду, особливов кінці вагітності і під час пологів. Варфаринова ембріопатія, як описується,зустрічається в 4–6% випадків, якщо варфарин застосовується під час вагітності,і вірогідність її виникнення підвищується при прийомі добової дози більше 5 мг.Таким чином, варфарин протипоказаний під час 6–12 тижнів вагітності і післясередини третього триместру. У решту фаз вагітності небезпека прийому варфаринудля плоду повинна ретельно оцінюватися щодо ризику для матері і плоду у разінезастосування варфарину. Антитромботична терапія під час вагітності повиннапроводитися індивідуально під ретельним спостереженням клінічних фахівців. Варфарин не виділяється змолоком. Годування груддю може бути продовжене під час терапії варфарином. Вплив на здатність керуватитранспортом і працювати зі складними механізмами. Не впливає.
Условия хранения
Зберігати при кімнатнійтемпературі (15–25°C) в недоступному для дітей місці. Термін придатності – 3роки.
