ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
Мілеран™
(Myleran™)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: бусульфан;
основні фізико-хімічні властивості: білі, вкриті оболонкою, округлі двоопуклі таблетки з відбитком GX EF3 з однго боку та M - з іншого;
склад: 1 таблетка містить 2 мг бусульфану;
допоміжні речовини: серцевина - лактози ангідрид, крохмальпреже латинізований, магнію стеарат; оболонка - гіпромелоза, титану діоксид, триацетин.
Форма випуску. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Алкилсульфонати.
Код АТС L01AB01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Бусульфан – це протипухлинний засіб алкілуючої дії, що проявляє цитотоксичну активність головним чином проти мієлоїдних клітин.
Фармакокінетика.
Бусульфан у дозах 2 – 6 мг добре абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Середній період напів виведення препарату становить 2,57 годин. Середній рівень концентрації в плазмі – 1,1 мкг/мл, піковий рівень концентрації в плазміпри лікуванні препаратом у дозі 16 мг/кг маси тіла перебуває в межах від 3,1 до 5,9 мкг/мл. Виділяється у вигляді метаболітів з сечею, лише 1 – 2% бусульфанувиділяється у незмінному вигляді. При лікуванні високими дозами проникає до цереброспінальної рідини в концентраціях, порівняних з тими, що виявляються уплазмі, середнє співвідношення рівня препарату у плазмі до рівня у цереброспінальній рідині становить 1:1,3. Рівень зв’язування препарату з клітинами крові та білками плазми становить, відповідно, 47% та 32%.
Показання для застосування.
Як підготовче лікування перед трансплантацією клітин попередників кісткового мозку у пацієнтів, для яких кращою схемою лікування вважається призначення комбінації високих доз бусульфану та циклофосфаміду.
Паліативне лікування хронічної фази хронічного гранулоцитарноголейкозу.
Для досягненні тривалої ремісії при істинній поліцитемії, особливо уразі вираженого тромбоцит озу.
Есенціальна тромбоцитемія та мієлофіброз.
Спосіб застосування та дози.
Таблетки Мілерану можуть призначатися у вигляді курсів або постійної терапії. Доза повинна бути підібрана індивідуально під пильним клінічним та гематологічним контролем. Якщо середня добова доза для пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можна пропускати один або кілька днів у процесі лікування. Таблетки не можна ділити.
Для хворих на ожиріння.
У цієї категорії хворих доза розраховується враховуючи площу поверхні тіла або корегується доза, розрахована для звичайної маси тіла.
Для отримання більш докладної інформації про режими лікування потрібно звертатися до відповідної літератури.
Підготовка до трансплантації клітин попередників кісткового мозку
Дорослі. Рекомендованою дозою бусульфану є 1 мг/кг кожні 6 годин протягом 4 днів, починаючи за 7 днів до трансплантації. Через 24 години після останньої дози бусульфану призначають циклофосфамід у дозі 60 мг/кг на добу протягом 2 днів.
Діти молодші 18 років. Рекомендованою кумулятивною дозою бусульфану єдоза у межах 480 – 600 мг/м2 поверхні тіла. Доза циклофосфаміду єтакою ж, як і для дорослих.
Хронічний гранулоцитарний лейкоз
Індукція ремісії у дорослих
Лікування починається з моменту встановлення діагнозу.
Доза становить 0,06 мг/кг/добу (максимальна добова доза 4 мг), вонаможе прийматися один раз на добу. Відповідь на лікування Мілераном може бути індивідуальною, у певної частини пацієнтів кістковий мозок може виявити високу чутливість до препарату, тому аналізи крові протягом фази індукції ремісії необхідно проводити не менше ніж раз на тиждень, корисним може бути схематичне зображення кількості клітин на логарифмічному папері.
Підвищувати дозу можна лише через три тижні у разі неадекватної відповіді на лікування. Лікування потрібно продовжувати, поки рівень лейкоцитів не зменшиться до 15 – 25 х 109/л (звичайно це становить 12 – 20тижнів), потім лікування можна призупинити, після чого ще впродовж 2 тижнів відбувається зниження рівня лейкоцитів. Продовження лікування у дозах, призначених для індукції ремісії, після цього моменту або при зниженні кількості тромбоцитів нижче 100 х 109/л пов’язане з великим ризиком тривалоїі, можливо, необоротної аплазії кісткового мозку.
Підтримуюча терапія
Рівень лейкоцитів може бути сталим без подальшого лікування протягом тривалого періоду часу після індукції ремісії; наступний курс лікування призначається при зростанні кількості лейкоцитів до 50 х 109/л абопісля повернення симптоматики.
Деякі клініцисти віддають перевагу проведенню підтримуючої терапії. Постійне лікування є більш відповідним, якщо тривалість ремісій без лікування надто коротка. Метою підтримуючого лікування є збереження кількості лейкоцитів у межах 10 – 15 х 109/л, аналіз крові потрібно виконувати не рідше, ніж раз на 4 тижні. Звичайна доза становить 0,5 – 2 мг/добу, але в окремих випадках можуть бути достатніми набагато менші дози. Якщо середня добова дозадля пацієнта виявляється меншою, ніж вміст Мілерану в одній таблетці, можна пропускати один або кілька днів у процесі лікування.
При одночасному застосуванні інших цитостатиків дози Мілерану слід зменшувати.
Діти
У дітей хронічний гранулоцитарний лейкоз виникає дуже рідко. Бусульфанможе бути застосований при захворюванні з наявністю філадельфійської хромосоми, при відсутності її лікування неефективне.
Істинна поліцитемія
Звичайна доза становить 4 – 6 мг/добу протягом 4 – 6 тижнів з ретельним спостереженням за аналізами крові, особливо за кількістю тромбоцитів. Наступні курси проводяться після появи рецидиву захворювання, альтернативний варіант –підтримуюча терапія у приблизно половинній дозі. Якщо поліцитемія контролюється шляхом кровопускання, короткий курс Мілерану може бути призначений лише для контролю за кількістю тромбоцитів.
Мієлофіброз
Звичайна початкова доза становить від 2 до 4 мг/добу. Слід ретельно контролю вати аналізи крові, з огляду на більшу чутливість кісткового мозку прицьому захворюванні.
Есенціальна тромбоцитемія
Звичайна доза становить від 2 до 4 мг на добу. Лікування необхідно призупинити при зниженні рівня лейкоцитів нижче 5 х 109/л аборівня тромбоцитів нижче 500 х 109/л.
Побічна дія.
Побічна дія класифікована за органами і системами і за частотою виникнення:
дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 і < 1/10), не часто (≥ 1/1 000 і < 1/100), рідко (≥ 1/10 000 і < 1/1 000) і дужерідко (<1/10 000).
Новоутворення доброякісні, злоякісні та не ідентифіковані (включаючи кісти та поліпи)
Часто: вторинний гострий лейкоз.
Кровоносна та лімфатична системи
Дуже часто: дозозалежне пригнічення кісткового мозку, що проявляється лейкопенією та особливо тромбоцит опенією.
Рідко: а пластична анемія.
Є окремі повідомлення про випадки а пластичної анемії (інколи необоротної), головним чином після тривалого лікування та лікування високими дозами бусульфану.
Нервова система
Рідко: конвульсії при застосуванні високих доз.
Дуже рідко: міастенія гравіс.
Органи зору
Рідко: патологічні зміни в кришталику та катаракта (інколи двобічна). Після пересадки кісткового мозку, якій передувала терапія високими дозамибусульфану, можливе потоншення рогівки.
Серцево-судинна система
Часто: у хворих на таласемію, що лікувались високими дозами бусульфану, відзначались випадки тампонади серця.
Дихальна система та органи грудної клітки
Дуже часто: синдром ідіопатичної пневмонії після високих дозбусульфану.
Часто: інтерстиціальний пневмоніт після тривалого застосуваннябусульфану.
Токсичний вплив на легені після тривалого лікування або лікування високими дозами проявляється неспецифічним і непродуктивним кашлем, задишкою та гіпоксією з ознаками фізіологічних змін з боку легенів. Інші цитостатики можуть мати додатковий токсичний вплив на легені. Променева терапія може також сприяти субклінічному ушкодженню легенів, спричиненому бусульфаном. Якщо виявляються ознаки легеневої токсичності, прогноз є несприятливим, незважаючи на відмінубусульфану; кортикостероїди в даному випадку не дають значного ефекту.
Синдром ідіопатичної пневмонії є не інфекційною дифузною пневмонією, що звичайно виникає після трьох місяців застосування високих доз бусульфану як підготовчої терапії до алогеної або ауто логічної трансплантації кісткового мозку. Після бронхолаважу можлива поява дифузних альвеолярних геморагій. Рентгенографія або комп’ютерна томографія грудної клітки може виявити дифузну або неспецифічну місцеву інфільтрацію, біопсія – інтерстиціальний пневмоніт або дифузне ураження альвеол та інколи фіброз.
Інтерстиціальний пневмоніт може виникати після підготовчого лікуваннябусульфаном і призводити до легенового фіброзу. Звичайно це трапляється після тривалого лікування протягом кількох років. Початок, звичайно, поступовий, алечасом буває гострий. Гістологічні ознаки включають атипові зміни альвеолярного та бронхіолярного епітелію і наявність гігантських клітин з великимигіперхромними ядрами. Легенева патологія може ускладнюватись розвитком вторинних інфекцій. Спостерігались випадки осифікації та дистрофічноїкальцифікації легенів.
Шлунково-кишковий тракт.
Дуже часто: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при застосуванні високих доз бусульфану.
Рідко: нудота, блювання, діарея, поява виразок у роті при тривалому застосуванні бусульфану, що можуть бути зменшені шляхом застосування менших дозпри більшій частоті введення.
Гепатобіліарна система
Дуже часто: гіпербілірубінемія, жовтяниця, вено-оклюзивні захворювання печінки та центролобулярний синусоідальний фіброз з атрофією та некрозомгепатоцитів при застосуванні високих доз.
Рідко: холестатична жовтяниця та порушення печінкової функції при тривалому застосуванні. Центролобулярний синусоідальний фіброз.
Загалом бусульфан не є гепатотоксичним препаратом у терапевтичних дозах. Однак ретроспективний огляд посмертних даних пацієнтів, що отримували низькі дози Мілерану протягом щонайменше двох років для лікування хронічногогранулоцитарного лейкозу, показав наявність центролобулярного синусоїдального фіброзу.
Шкіра та підшкірні тканини
Часто: алопеція при застосуванні високих доз. Гіперпігментація.
Рідко: алопеція при тривалому застосуванні, інші реакції з боку шкіривключаючи кропив’янку, поліморфну еритему, вузликову еритему, пізню порфіріюшкіри, висип “алопуринолового типу”, надмірну сухість та ламкість шкіри зповним ангідрозом, сухість слизової оболонки рота та хейліт, синдром Шегрена. У пацієнтів, що отримували променеву терапію невдовзі після лікування високими дозами бусульфану, спостерігалася підвищена дія радіації на шкіру.
Гіперпігментація трапляється головним чином у пацієнтів із смаглявою шкірою. Найчастіше гіперпігментація спостерігається в ділянці шиї, верхньої половини тулуба, молочних залоз, живота і долоней. Гіперпігментація може виникати як частина клінічного синдрому (див. Загальні розлади)
Нирки та сечовидільна система
Часто: геморагічний цистит при застосуванні високих доз бусульфану в комбінації з циклофосфамідом.
Репродуктивна система та груди
Дуже часто: пригнічення функції яєчників і аменорея із симптомами менопаузи у хворих перед періодом менопаузи при застосуванні високих доз, тяжка та стійка недостатність яєчників, включаючи неможливість досягнення статевої зрілості при застосуванні у молодих дівчат та підлітків високих доз.
У чоловіків – стерильність, азооспермія та атрофія яєчок.
Нечасто: пригнічення функції яєчників і аменорея з симптомами менопаузи у хворих перед періодом менопаузи при тривалому застосуванні. Зрідкаповідомлялось про відновлення функції яєчників на фоні триваючого лікування.
Дуже рідко: гінекомастія.
Загальні розлади
Дуже рідко: клінічний синдром, що характеризується слабкістю, сильною втомлюваністю, анорексією, втратою ваги, нудотою, блюванням тагіперпігментацією шкіри, схожої до адреналової недостатності (хворобаАддісона), але без біохімічних ознак порушення адреналової функції ігіперпігментації слизових оболонок або випадання волосся.
Інколи синдром зникає після відміни бусульфану.
Рідко: розповсюджена дисплазія епітелію.
У пацієнтів, які отримували бусульфан, спостерігалися різноманітні гістологічні та цитологічні зміни, включаючи розповсюджену дисплазію епітелію шийки матки, бронхів та інших органів. Головним чином це було пов'язано з довготривалим лікуванням, але минущі епітеліальні зміни інколи спостерігались іпісля коротких курсів лікування високими дозами.
Протипоказання.
Мілеран не повинен застосовуватись у пацієнтів, захворювання яких є резистентними до бусульфану. Мілеран не застосовується у пацієнтів, які мали вминулому реакції гіпер чутливості на бусульфан або будь-який інший компонент препарату.
Передозування.
Симптоми: основним проявом гострої токсичності бусульфану ємієлосупресія.
Головним симптомом хронічного передозування є депресія кісткового мозкута панцитопенія.
Лікування: антидот невідомий. Даних про ефективність діалізу немає. Вперіод гематологічної токсичності повинна проводитися відповідна підтримуюча терапія.
Особливості застосування.
Спеціальні застереження
Мілеран – активний цитотоксичний препарат, який повинен застосовуватися лише за призначенням лікаря, що має досвід застосування подібних засобів.
Імунізація вакцинами, що містять живі мікро організми, може призводити до інфекційних ускладнень в імуноскомпроментованих хворих, тому проведення імунізаціїї цими вакцинами не рекомендується.
Лікування Мілераном повинно бути припинене при появі легеневої токсичності (див. Побічну дію).
Як правило, Мілеран не призначається одночасно або після променевої терапії.
Мілеран неефективний при виникненні бласттрансформації.
При необхідності анестезії хворим з можливими явищами легеневої токсичності концентрація кисню для дихання повинна бути на мінімально безпечному рівні, у після операційному періоді слід приділити особливу увагу дихальній системі.
У хворих на хронічний гранулоцитарний лейкоз нерідко трапляєтьсягіперурикемія та/або гіперурикозурія, які слід усунути перед початком лікуванняМілераном. Під час лікування необхідно запобігти гіперурикемії та ризику розвитку сечокислої нефропатії застосовуючи відповідні профілактичні засоби, що включають у себе адекватну гідратацію та призначення алопуринолу.
Доза для підготовчого лікування перед трансплантацією
Хворі, яким призначається ітраконазол або метронідазол з підтримуючою дозою бусульфану, повинні бути під пильним наглядом лікаря для виявлення ознак токсичності бусульфану. Для цього рекомендуються щотижневі аналізи крові.
Лікування високими дозами
При призначенні високих доз Мілерану необхідна профілактична терапіяантиконвульсантами, бажано краще бензодіазепінами, ніж фенітоїном (див. Побічну дію та Взаємодію з іншими ліками).
Одночасне призначення ітраконазолу або метронідазолу з високими дозамибусульфану асоціюється з підвищеним ризиком токсичності бусульфану, тому сумісне застосування метронідазолу та високих доз бусульфану не рекомендується. Застосування ітраконазолу з високими дозами бусульфану вирішується лікарем наоснові оцінки очікуваної користі від застосування порівняно з можливим ризиком.
У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань таінших проявів токсичності, пов’язаних з лікуванням, якщо перша дозациклофосфаміду призначається не раніше за 24 годин після останньої дозибусульфану
Особлива увага повинна бути приділена контролю за аналізами крові підчас лікування для уникнення можливості надмірної мієлосупресії та ризику необоротної аплазії кісткового мозку.
Безпечне користування таблетками Мілерану
При збереженні цілісності поверхневої оболонки таблетки Мілеранвикористовуються без ризику. Таблетку не можна ділити.
При застосуванні таблеток Мілерану слід дотримуватись спеціальних рекомендацій щодо користування цито токсичними засобами (згідно з існуючим україні законодавством).
Мутагенність
У пацієнтів, що отримують бусульфан, відзначаються різноманітні хромосомні аберації в клітинах.
Канцерогенність
На підставі короткострокових досліджень Мілеран було віднесено до групи потенційно канцерогенних препаратів.
Всесвітня асоціація охорони здоров’я свідчить, що між впливом Мілеранута розвитком раку існує прямий зв’язок.
У пацієнтів, що отримували Мілеран протягом тривалого часу, спостерігалася поширена епітеліальна дисплазія, деякі зміни були характерні для передракових станів.
У хворих, що лікувалися Мілераном, відзначалися випадки розвитку злоякісних пухлин.
Збільшується кількість доказів того, що Мілеран, як й інші алкілуючі препарати, є лейкозогенним. В контрольованому проспективному дослідженні, вякому Мілеран протягом двох років використовувався як додатковий препарат при хірургічному лікуванні раку легенів, наступне тривале спостереження показало підвищену частоту гострих лейкозів порівняно з групою, що отримувала плацебо. Частота інших пухлин не збільшувалася.
Хоча гострий лейкоз може бути наслідком природного перебігу істинноїполіцитемії, тривале лікування алкілуючим препаратом може збільшувати частоту розвитку лейкозу.
З обережністю Мілеран слід призначати хворим для лікування істинноїполіцитемії та есенціальної тромбоцитемії з огляду на канцерогенний потенціал препарату. З цієї точки зору, слід уникати призначення цього препарату умолодих хворих або при безсимптомному перебігу захворювання. Якщо прийнято рішення про необхідність лікування, курс повинен бути якомога коротший.
Вагітність та лактація
Як і при призначенні інших цитотоксичних препаратів, рекомендуються відповідні контрацептивні засоби для обох партнерів.
Під час вагітності призначення Мілерану слід уникати, особливо у першому триместрі. Укожному окремому випадку слід зважувати очікувану користь від лікування зможливим ризиком для плоду.
Повідомлялось про декілька випадків вроджених аномалій, не завжди чіткопов´ язаних з прийманням бусульфану; застосування його у третьому триместрі може призводити до порушення внутрішньо маткового росту плоду. Однак описано багато випадків народження нормальних дітей навіть після застосування препарату в першому триместрі вагітності. За даними досліджень на тваринахбусульфан має репродуктивну токсичність. Потенційний ризик для людини невідомий.
Невідомо, чи виділяються Мілеран та його метаболіти в грудне молоко людини. Жінки, які лікуються Мілераном, не повинні годувати груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Даних немає. Враховуючи фармакологічні особливості препарату, немає підстав очікувати негативного впливу Мілерану на ці види діяльності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Імуноскомпроментованим хворим не рекомендується застосування вакцин, щомістять живі мікро організми.
Ефект інших цитостатиків з токсичною дією на легені може бути адитивним. При призначенні фенітоїну хворим, що лікуються високими дозамиМілерану, зменшується дія на мієлобласти.
У пацієнтів, які отримують високі дози бусульфану, при сумісному призначенні з ітраконазолом знижується кліренс бусульфану приблизно на 20% та, відповідно, збільшується рівень бусульфану у плазмі крові. Є повідомлення, щопри сумісному застосуванні з метронідазолом рівень бусульфану збільшується приблизно на 80%. При застосуванні флюконазолу кліренс бусульфану не змінюється. Тому високі дози бусульфану у комбінації з ітраконазолом абометронідазолом асоціюються з підвищеним ризиком збільшення токсичностібусульфану.
У хворих, які лікуються високими дозами бусульфану та циклофосфаміду, спостерігається зменшення випадків печінкових вено-оклюзивних захворювань та інших проявів токсичності, пов’язаних з лікуванням, якщо перша доза циклофосфамідупризначається не раніше за 24 годин після останньої дози бусульфану
Умови та термін зберігання.
Термін придатності – 3 роки. Зберігати в недоступному для дітей місціпри температурі нижче 25°С.
