Состав
действующее вещество: mycophenolic acid (as mycophenolate sodium)
1 таблетка 180 мг содержит 192,4 мг натрия Микофенолат, что эквивалентно 180 мг МФК;
1 таблетка 360 мг содержит 384,8 мг натрия Микофенолат, что эквивалентно 360 мг МФК;
вспомогательные вещества: ядро таблетки - лактоза, кросповидон, повидон (К-30), крахмал кукурузный, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат оболочка - гипромеллозы фталат, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е172), индиготин (индиго) (Е 132) - для таблеток 180 мг железа оксид красный (Е172) - для таблеток 360 мг.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой,.
Фармакологическая группа
Инсектициды и репелленты средства. Иммунодепрессанты. Селективные иммуносупрессивные средства. МФК.
Код АТС L04A A06.
Показания
Мифортика в комбинации с циклоспорином (в виде микроэмульсии) и кортикостероидами показан для профилактики острой реакции отторжения трансплантата у пациентов с аллогенными почечными трансплантатами.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к микофенолата натрия, мофетила микофенолата, лактозы, галактозы или любых других компонентов препарата.
Период беременности.
Мифортика противопоказан кормящим грудью и женщинам, которые могут рожать, не применяют высокоэффективные методы контрацепции.
Способ применения и дозы
Лечение Мифортиком должны начинать и проводить только квалифицированные специалисты по трансплантации.
Рекомендуемая доза составляет 720 мг (4 таблетки по 180 мг или 2 таблетки по 360 мг) два раза в сутки (суточная доза - 1440 мг). Эта доза натрия Микофенолат соответствует 1 г мофетила микофенолата раза в сутки (суточная доза - 2 г) в показателях содержания МФК.
В de novo пациентов прием Мифортика следует начать в течение 72 часов после трансплантации.
Мифортика применяют независимо от приема пищи. Пациенты могут выбрать любой вариант, но должны придерживаться выбранного варианта приема.
Для того чтобы сохранить целостность кишечно покрытия, таблетки Мифортика не следует измельчать.
Когда деления таблеток Мифортика необходимо, следует избегать вдыхания порошка или прямого контакта порошка с кожей или слизистой оболочкой.
Пациенты пожилого возраста.
Рекомендуемая доза для пациентов пожилого возраста составляет 720 мг дважды в сутки.
Применение препарата пациентам с нарушением функции почек.
Для пациентов с задержкой функции почечного трансплантата после операции коррекция доз не требуется.
Пациентов с тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации 2 ) нужно тщательно обследовать, и суточная доза Мифортика для них не должна превышать 1440 мг.
С астосування препарата пациентам с нарушением функции печени.
Для пациентов с почечной трансплантацией и со значительным нарушением функции печени коррекция доз не требуется.
Лечение во время реакции отторжения трансплантата.
Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменениям фармакокинетики МФК (МФК), коррекция дозы или прекращения приема Мифортика не требуется.
Побочные реакции
Нижеприведенные побочные реакции выявлены в ходе двух контролируемых клинических исследованиях результатов применения препарата Мифортика или микофенолата мофетами (рандомизация 1: 1) в комбинации с циклоспорином, в форме микроэмульсии, и кортикостероидов, проведенных с включением 423 пациентов de novo (не получавших терапию раньше) и 322 пациентов, которые получали поддерживающую терапию ранее (> 6 месяцев после трансплантации).
Частыми нежелательными явлениями является лейкопения (19,2%) и диарея (23,5%).
Злокачественные новообразования. Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортика, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развивались в 2 de novo (0,9%) пациентов и у 2 пациентов на поддерживающей терапии (1,3%), принимавших Мифортик течение до 1 года немеланомные карциномы кожи возникали в 0,9% de novo пациентов и 1,8% пациентов на поддерживающей терапии, принимавших Мифортик течение до 1 года другие виды злокачественных заболеваний возникали в 0,5% de novo пациентов и 0,6% пациентов на поддерживающей терапии.
Оппортунистические инфекции.
Все пациенты с трансплантатами имеют повышенный риск развития оппортунистических инфекций, риск повышается при высокой степени иммуносупрессии. К наиболее распространенным оппортунистических инфекций у de novo пациентов с почечными трансплантатами, получавших Мифортика с другими иммунодепрессантами в ходе контролируемых клинических исследований пациентов с почечными трансплантатами продолжительностью 1 год, относились: цитомегаловирус (ЦМВ), кандидоз и простой герпес. Инфекция ЦМВ (подтвержденная серологией, виремии или клиническими данными) наблюдалась в 21,6% de novo пациентов и 1,9% пациентов с почечным трансплантатом на поддерживающей терапии.
Пациенты пожилого возраста.
Пациенты пожилого возраста обычно могут иметь повышенный риск побочных реакций на лекарственные средства в связи с иммуносупрессией.
Другие побочные реакции на препарат.
Ниже приведен перечень побочных реакций, возможно или вероятно связанных с Мифортиком, о которых сообщали во время контролируемых клинических исследований у больных после трансплантации почки, которым Мифортика вводили вместе с микроэмульсией циклоспорина и кортикостероидами в дозе 1440 мг / сут в течение 12 месяцев. Побочные реакции сгруппированы в соответствии с системой классов органов MedDRA.
Для оценки частоты возникновения побочных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1000, <1/100) редко (≥ 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).
Со стороны сердечной деятельности: нечасто - тахикардия нечасто - отека легких * желудочковая экстрасистолия *.
Со стороны сосудов: очень часто - гипертензия, гипотензия часто - ухудшение гипертензии.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - лейкопения (19,2%); часто - анемия, тромбоцитопения нечасто - лимфопения *, нейтропения *, лимфаденопатия * лимфоцеле *.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль, редко - тремор.
Заболевания глаз: нечасто - конъюнктивит *, нечеткость зрения *.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, одышка, одышка при физической нагрузке; нечасто - интерстициальное заболевание легких, включая роковой пульмональный фиброз, легочная гиперемия * тяжелое дыхание *, отек легких.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея (23,5%); часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, жидкий стул, тошнота, рвота нечасто - болезненность живота, желудочно-кишечные кровотечения, отрыжка, неприятный запах изо рта *, непроходимость кишечника * язвы на губах *, воспаление пищевода * субилеус * изменение цвета языка *, сухость во рту * гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь *, гипертрофический гингивит *, панкреатит, закупорка околоушной железы *, язва *, перитонит *.
Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто - повышение креатинина в крови нечасто - гематурия *, некроз почечных канальцев * осложнения со стороны мочевого канала.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто - алопеция, синяки, акне редко - кожная сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей часто - артралгия, астения, миалгия; нечасто - артрит *, боль в спине *, мышечные судороги.
Со стороны обмена веществ: очень часто - гипокальциемия, гипокамиемия, гиперурикемия; часто - гиперкалиемия, гипомагниемия, редко - анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет * гиперхолестеринемия *, гипофосфатемия.
Инфекции и инвазии : часто - вирусные, бактериальные инфекции (до 22,1%), такие, как инфекции мочевыводящих путей, опоясывающий лишай, кандидоз ротовой полости, синусит, гастроэнтерит, простой герпес, назофарингит; часто - инфекции верхних дыхательных путей, пневмония нечасто - раневая инфекция, сепсис * остеомиелит *.
Доброкачественные, злокачественные опухоли и новообразования невыясненной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто - папилломы кожи *, базалиомы *, саркома Капоши * лимфопролиферативными нарушения, пласкоклитинна карцинома *.
Системные нарушения и местные реакции: часто - усталость, периферический отек, гипертермия; нечасто - гриппоподобные симптомы, отек нижних конечностей *, боль, оцепенение *, слабость *.
Гепатобилиарной системы: часто - отклонение от нормы показателей функции печени.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто - импотенция *.
Повреждения, отравления и осложнения, связанные с процедурой: нечасто - контузия *.
Психические расстройства: часто - беспокойство, редко - патологические сновидения *, галлюцинации *, бессонница *.
Нарушение, о которых сообщали лишь у одного пациента (372).
Примечание: больные с трансплантатом почки принимали 1440 мг Мифортика ежедневно в течение до одного года. Аналогичный профиль был отмечен в de novo пациентов и у пациентов на поддерживающем лечении после трансплантации, хотя отмечена тенденция низкой частоты у пациентов на поддерживающем лечении.
По данным постмаркетингового наблюдения было установлено, что высыпания является побочной реакцией на препарат.
Нижеприведенные побочные эффекты связаны с производными МФК как класс-эффекты.
Со стороны желудочно-кишечного тракта: колиты, ЦМВ-гастрит, перфорация стенки кишечника, язвы желудка и 12-перстной кишки.
Инфекции и инвазии: серьезные, иногда угрожающие жизни инфекции, включая менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез и атипичную микобактериальную инфекцию. Нефропатия, связанная с полиомавирусов (ПВАН), особенно вследствие ВК-вирусной инфекции. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC вирусами, у пациентов, лечившихся иммунодепрессантами, включая Мифортика.
Со стороны крови и лимфатической системы: агранулоцитоз , нейтропения, панцитопения. Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПЧКА) у пациентов, получавших производные МФК.
Единичные случаи нарушения морфологии нейтрофилов, в том числе приобретенная аномалия Пелгер-Хьюета, наблюдались у пациентов, получавших производные МФК. Эти изменения не связаны с нарушением функции нейтрофилов. Эти изменения могут свидетельствовать о «сдвиг влево» в зрелости нейтрофилов в гематологических исследованиях, которые могут быть ошибочно интерпретированы как признак инфекции у больных с иммуносупрессией, таких как те, которые получают Мифортика.
Передозировка
Сообщалось о случаях умышленного или случайного передозировки Мифортика, однако не у всех пациентов встречались побочные реакции.
В тех случаях, когда побочные реакции встречались, реакции снижались в пределах известного профиля безопасности класса. Соответственно при передозировке препарата Мифортика возможно избыточное угнетение иммунной системы, в результате чего возрастает чувствительность к инфекциям, в том числе оппортунистических инфекций, инфекционных заболеваний с летальным исходом и сепсиса. В случае дискразии крови (например, нейтропении с абсолютным содержанием нейтрофилов <1,5 × 10 23 / мкл или анемии) целесообразно приостановить или отменить терапию с применением препарата Мифортика.
Хотя диализ может использоваться для вывода неактивных метаболита ГМФК, однако он не в состоянии удалять клинически значимую количество активного компонента МФК. Это в основном связано с очень высокой степенью связывания МФК с белками плазмы - 97%. Вещества, усиливающие выведение желчных кислот, например холестирамин, воздействуя на желудочно-печеночную циркуляцию МФК, могут уменьшать системное влияние МФК.
Применение в период беременности и кормления грудью
беременность
Мифортика противопоказан в период беременности.
Существуют ограниченные данные о применении Мифортика беременным женщинам. Однако врожденные пороки развития, включая дефекты внешнего уха, волчья пасть, заячья губа, урожденная грыжа диафрагмы, дефекты развития конечностей, сердца, пищевода и почек были зарегистрированы у детей, рожденных больными, лечились микофенолатом во время беременности. Случаи спонтанного аборта были зарегистрированы у пациентов, подвергшихся воздействию соединений МФК. Исследования на животных показали репродуктивной токсичности.
Учитывая вышесказанное, препарат Мифортика в период беременности противопоказано, прием препарата возможен только при условии надежного метода контрацепции. В качестве общего правила рекомендуется начинать применение препарата Мифортика в терапии женщин, способных к рождению ребенка, только после получения отрицательного результата теста на беременность (определение содержания бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови или в моче, с чувствительностью, по крайней мере, 50 мМЕ / мл ), за неделю до начала терапии. Методы контрацепции следует применять до начала, в период и в течение шести недель после завершения терапии с применением препарата Мифортика, даже если женщина была бесплодной, за исключением случаев, когда причиной бесплодия является гистерэктомия или стерилизация (путем перерезания обеих маточных труб). Если выбранным методом не является полное избежание половых отношений, следует одновременно применять два метода контрацепции. Пациенток следует инструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о подозрении на беременность. В случае беременности при получении лечения, пациентке следует обсудить с врачом вопрос о возможности сохранения беременности.
Сексуально активным мужчинам рекомендуется использовать презервативы в период терапии и в течение 13 недель после получения последней дозы препарата Мифортика. Кроме того, их партнершам рекомендуется применять надежные методы контрацепции в период получения партнером лечения, и в течение 13 недель после получения им последней дозы препарата Мифортика.
кормление грудью
Неизвестно, Мифортика проникает в грудное молоко женщины. Из-за возможности серьезных побочных реакций на МФК у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, Мифортика противопоказан кормящим грудью. Следует прекратить грудное вскармливание на период получения лечения Мифортика и в течение 6 месяцев после завершения терапии.
фертильность
Не существует специфических исследований по оценке эффекта на фертильность Мифортика у людей. В исследованиях среди крыс мужского и женского пола не было эффекта в дозах 40 мг / кг и 20 мг / кг соответственно.
Дети
Недостаточно данных о безопасности и эффективности применения Мифортика детям. Фармакокинетические данные в отношении детей с почечными трансплантатами ограничены.
Особенности применения
Пациенты, получающие комбинированную иммуносупрессивную терапию, включая Мифортика, имеют повышенный риск развития лимфом и других злокачественных образований, особенно кожи. Скорее всего, этот риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с применением определенной специфической вещества. Чтобы уменьшить риск возникновения рака кожи, необходимо ограничить влияние солнечного света и ультрафиолетового излучения путем защиты кожи одеждой и использования солнцезащитного крема с высокой степенью защиты.
Пациенты, которые принимают Мифортика, должны информировать врача о любых случаях инфекции, неожиданного возникновения гематом, кровотечений или о любых других проявлениях угнетения функции костного мозга.
Пациенты, получающие иммунодепрессанты, в том числе Мифортика, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), летальных инфекций и сепсиса. Среди оппортунистических инфекций: BK-вирусасоцийована нефропатия и JC- вирусасоцийована прогрессивными лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Эти инфекции часто связаны с высоким общим иммуносупрессивным нагрузкой и могут привести к серьезным или летальных последствий, врачи должны учитывать при дифференциальной диагностике у пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.
Сообщалось о реактивации гепатита В (HBV) или гепатита С (HCV) у пациентов, применяющих иммуносупрессоры, включая деривативы МФК (МФК) Мифортика и МФК. Мониторинг инфицированных пациентов по клиническим и лабораторным признаков активности HBV или HCV рекомендуется.
Сообщалось о случаях полной красноклеточной аплазии (ПЧКА) у пациентов, получавших производные МФК (включая мофетила микофенолат и натрия микофенолат) в комбинации с другими иммунодепрессантами (см. Раздел «Побочные реакции»). Механизм индукции ПЧКА со стороны производных МФК неизвестен. ПЧКА может быть обратимой при снижении дозы или прекращении терапии. С целью минимизации риска отторжения трансплантата изменения в терапии Мифортиком следует проводить при соответствующем контроле за реципиентами с трансплантатом.
У пациентов, принимающих Мифортика, следует регулярно контролировать нарушения со стороны крови (например нейтропения или анемией), которые могут быть связаны собственно с МФК, сопутствующей терапией, вирусными инфекциями или определенной комбинацией этих причин. Пациентам, принимающим Мифортика, нужно проводить развернутый анализ крови еженедельно в течение первого месяца, дважды в месяц в течение второго и третьего месяца лечения, затем ежемесячно в течение первого года. При развитии дискразии крови (нейтропении с абсолютным числом нейтрофилов <1,5 · 10 3 / мкл или анемии) целесообразно прервать или прекратить терапию Мифортиком.
Пациентов следует предупредить о том, что во время лечения МФК вакцинация может быть менее эффективной и что следует избегать использования живых атенуйованих вакцин. Вакцинация против гриппа может быть полезной. Этот вопрос следует согласовывать с национальными рекомендациями по вакцинации против гриппа.
Поскольку производные МФК часто вызывают побочные эффекты со стороны пищеварительной системы, включая редкие случаи язвы желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, следует осторожно назначать Мифортика пациентам с существующим тяжелым заболеванием пищеварительной системы.
Не рекомендуется применять Мифортика одновременно с азатиоприном, потому что одновременное применение этих препаратов не было изучено.
МФК (в виде натриевой соли) и мофетила микофенолат не должны взаемозаминятися учитывая их разные фармакокинетические профили.
Мифортика применяли в комбинации с кортикостероидами и циклоспорином.
Существует ограниченный опыт одновременного применения с индукционной терапией, а именно с антилимфоцитарной глобулином или Базиликсимаб. Эффективность и безопасность применения Мифортика с другими иммунодепрессантами (например такролимусом) не изучены.
Мифортика содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью Лаппа или глюкозо-галактозы мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
Одновременное применение Мифортика и препаратов, препятствующих кишечно-печеночной циркуляции, например колестирамина или активированного угля может привести к субтерапевтической системной экспозиции МФК и снижение эффективности.
Мифортика - ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы, поэтому, теоретически этот препарат не следует применять пациентам с редкой наследственной недостаточностью гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы, например с синдромом Леша-Найхана и Келли-Сигмилера.
Терапию Мифортиком не следует начинать до тех пор, пока не будет получен отрицательный тест на беременность. Эффективную контрацепцию нужно использовать до начала терапии Мифортиком, во время лечения и в течение шести недель после прекращения терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Исследования относительно влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами отсутствуют. Механизм действия Мифортика, профиль фармакодинамики и зарегистрированные побочные эффекты указывают на малую вероятность такого влияния.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Ацикловир и ганцикловир.
Потенциал для миелосупрессии у пациентов, получавших как Мифортика, так и ацикловир или ганцикловир ни был изучен. Повышение уровня глюкуронида МФК (ГМФК) и ацикловира / ганцикловира можно ожидать, когда применяют одновременно ацикловир / ганцикловир Мифортика, возможно, как следствие конкуренции за канальцевый путь секреции.
Изменения фармакокинетики ГМФК вряд ли имеют клиническое значение для пациентов с нормальной функцией почек. При нарушении функции почек существует возможность увеличения в плазме концентрации ГМФК и ацикловира / ганцикловира; следует придерживаться рекомендаций относительно дозы ацикловира / ганцикловира и тщательно наблюдать за состоянием пациентов.
Гастропротективни средства.
Антациды, содержащие магний и алюминий.
Было продемонстрировано, что одновременное применение Мифортика и однократной дозы антацидов, содержащих магний и алюминий, приводит к уменьшению на 37% AUC МФК и на 25% максимальной концентрации МФК. Антациды, содержащие магний и алюминий, могут применяться периодически для лечения редких диспепсий. Однако хроническое, ежедневное применение антацидов, содержащих магний и алюминий, с Мифортиком не рекомендуется из-за возможности снижения экспозиции МФК и снижение эффективности.
Ингибиторы протонной помпы.
У здоровых добровольцев одновременное применение Мифортика и 40 мг пантопразола дважды в сутки в течение четырех предыдущих дней не приводил к изменениям фармакокинетики МФК. Нет данных о других ингибиторов протонного насоса, применялись в высоких дозах.
Оральные контрацептивы.
Исследование взаимодействия между МФК и оральными контрацептивами указывают на отсутствие взаимодействия. Учитывая метаболический профиль МФК, взаимодействия Мифортика и оральных контрацептивов не ожидается.
Холестирамин и лекарственные средства, связывающие желчные кислоты .
С осторожностью следует применять одновременно лекарственные средства или методы лечения, которые могут связывать желчные кислоты, например секвестранты желчных кислот или оральные формы активированного угля, через потенциальное снижение экспозиции МФК и обусловленное этим снижение эффективности Мифортика.
Циклоспорин. При исследовании пациентов со стабильным почечным трансплантатом на фоне стабильных концентраций Мифортика фармакокинетика циклоспорина не меняется. При одновременном применении с мофетила микофенолатом, циклоспорин, как известно, уменьшает экспозицию МФК. При одновременном применении с Мифортиком циклоспорин также может уменьшить концентрацию МФК (примерно на 20%, экстраполированы по данным для мофетила микофенолата), но точная величина такого снижения неизвестна, поскольку такое взаимодействие не изучалась. Однако поскольку исследования эффективности проводились в комбинации с циклоспорином, это взаимодействие не меняет рекомендованной дозы Мифортика. В случае прерывания или отмены циклоспорина, доза Мифортика должна быть пересмотрена в зависимости от схемы иммуносупрессивной терапии.
Такролимус.
В ходе перекрестного исследования кальциневрина у пациентов со стабильным почечным трансплантатом, постоянный уровень фармакокинетики Мифортика измерялся как во время лечения циклоспорином, так и такролимусом. Среднее значение AUC МФК было выше на 19% (90% ДИ: 3, +47), тогда как AUC ГМФК (90% ДИ: 16, 42) была ниже примерно на 30% при лечении такролимусом по сравнению с терапией циклоспорином. Кроме того, вариабельность AUC МФК у одного пациента удваивалась при переходе с циклоспорина на такролимус. Врачи должны обращать внимание на увеличение как AUC, так и вариабельности, а коррекцию дозы Мифортика нужно определять по клинической ситуацией. При переходе от одного ингибитора кальциневрину к другому следует проводить тщательный клинический мониторинг.
Живые атенуйованих вакцины.
Живую вакцину нельзя вводить пациентам с ослабленной иммунной реакцией. Гуморальная ответ на другие вакцины также может подавляться.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
МФК является мощным, селективным, неконкурентим и обратным ингибитором инозинмонофосфатдегидрогеназы и, следовательно, тормозит de novo путь синтеза нуклеотидов гуанозина без включения в ДНК. Поскольку пролиферация Т- и В-лимфоцитов сильно зависит от синтеза пуринов de novo , тогда как другие типы клеток могут использовать запасные пути, МФК имеет более мощную цитостатическое действие на лимфоциты, чем на другие клетки.
Фармакокинетика.
Абсорбция. После приема микофенолат натрия экстенсивно абсорбируется. Вследствие наличия кишечнорастворимой оболочки время достижения максимальной концентрации (T max ) МФК в плазме составляет примерно 1,5-2 часа. Около 10% всех утренних фармакокинетических профилей показали задержку наступления T max , иногда до нескольких часов, без всякого ожидаемого влияния на суточную экспозицию МФК.
У пациентов со стабильным почечным трансплантатом, принимавших циклоспорин в форме микроэмульсии, абсорбция МФК в желудочно-кишечном тракте составляла 93%, а биодоступность - 72%. Фармакокинетические параметры Мифортика были пропорциональны дозе и имели линейный характер при исследуемых дозах 180-2160 мг. Системная экспозиция (AUC) МФК, которая является наиболее значимым из фармакокинетических параметров, связанных с эффективностью, при приеме препарата натощак по сравнению с приемом однократной дозы Мифортика 720 мг вместе с очень жирной пищей (55 г жира, 1000 калорий) не имела различий. Однако максимальная концентрация ( max ) МФК снижалась на 33%. Кроме того, T lag и T max в среднем на 3-5 часов увеличились, а в нескольких пациентов T max > 15 часов. Влияние пищи на Мифортика может привести к перекрытию абсорбции от одного дозового интервала к другому. Однако установлено, что этот эффект является клинически значимым.
Распределение. Объем распределения МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. МФК и глюкуронид МФК сильно связываются с белками плазмы на 97% и 82% соответственно. Концентрация свободной МФК может повышаться в условиях пониженного связывания с белками (уремия, печеночная недостаточность, гипоальбуминемия, одновременное применение лекарственных средств с высокой степенью связывания с белками). Это может привести к повышенному риску возникновения у пациентов побочных реакций, связанных с МФК.
Выведение. Период полувыведения МФК составляет около 12:00, а клиренс - 8,6 л / час.
Метаболизм. МФК метаболизируется в основном глюкуронилтрансферазы с образованием фенольного глюкуронида МФК, глюкуронида МФК (ГМФК). ГМФК является доминирующим метаболитом МФК, не имеет биологической активности. У пациентов, со стабильным трансплантатом почки, которые принимали циклоспорин в виде микроэмульсии в составе комбинированной иммуносупрессивной терапии, примерно 28% дозы Мифортика, принятой внутрь, превращалось в ГМФК путем системному метаболизму. Период полувыведения ГМФК длиннее, чем МФК, и составляет примерно 16 часов, клиренс - 0,45 л / час.
Вывод. Хотя в моче присутствует лишь незначительное количество МФК (<1%), большинство МФК выводится с мочой в виде ГМФК. ГМФК, что выводится с желчью, расщепляется под влиянием кишечной флоры. МФК как следствие этой деконъюгация может всасываться повторно. Примерно через 6-8 часов после приема Мифортика может быть измерен второй пик концентрации МФК, что совпадает с реабсорбцией деконьюгованои МФК. Существует большая вариабельность в минимальных уровнях МФК, присущих препаратам МФК, и высокие минимальные утренние уровне (C 0 > 10 мкг / мл) наблюдаются примерно у 2% пациентов, получавших Мифортика. Однако во всех исследованиях AUC в равновесном состоянии (0-12 ч), которая является показателем общей экспозиции, показала низкую изменчивость, чем та, что соответствует C trough .
Фармакокинетика у пациентов с почечным трансплантатом, находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмульсии.
В нижеследующей таблице представлены средние значения фармакокинетических параметров МФК после приема Мифортика. В раннем посттрансплантационном периоде средние значения AUC и С max МФК составляли примерно половину от значений, определенных через 6 месяцев после трансплантации.
средние значения фармакокинетических параметров МФК после перорального приема Мифортика пациентов с почечным трансплантатом, находящихся на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином в форме микроэмульсии |
| взрослые, длительное многократное дозирование 720 мг 2 р / сут (Исследование ERLB 301) n = 48 | доза | T max * (Ч) | C max (Мкг / мл) | AUC 0-12 (Мкг x ч / мл) | |
| 14 дней после трансплантации | 720 мг | 2 | 13,9 (8,6) | 29,1 (10,4) | |
| 3 месяца после трансплантации | 720 мг | 2 | 24,6 (13,2) | 50,7 (17,3) | |
| 6 месяцев после трансплантации | 720 мг | 2 | 23,0 (10,1) | 55,7 (14,6) | |
| взрослые, длительное многократное дозирование 720 мг 2 р / сут 18 месяцев после трансплантации (Исследование ERLB 302) n = 18 | доза | T max * (Ч) | C max (Мкг / мл) | AUC 0-12 (Мкг x ч / мл) | |
| 720 мг | 1,5 | 18,9 (7,9) | 57,4 (15,0) | |
| дети 450 мг / м 2 разовая доза (Исследование ERL 0106) n = 16 | доза | T max * (Ч) | C max (Мкг / мл) | AUC 0- (Мкг x ч / мл) | |
| 450 мг / м 2 | 2,5 | 31,9 (18,2) | 74,5 (28,3) | |
| | | | | | |
* Медианные значения
Почечная недостаточность. Фармакокинетика МФК оказалась неизменной при любой функции почек (от нормальной до отсутствующей). Напротив, влияние ГМФК повышается со снижением функции почек, влияние ГМФК примерно в 8 раз выше при анурии. Гемодиализ не влияет на клиренс МФК и ГМФК. Концентрации свободной МФК могут значительно повышаться при почечной недостаточности. Это может быть связано со снижением связывания МФК с белками плазмы при высокой концентрации мочевины в крови.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с алкогольным циррозом печени не отмечено влияния наличии поражения паренхимы на процессы глюкоронування МФК. Влияние заболеваний печени на этот процесс может зависеть от конкретного заболевания. Однако заболевания печени, связанные с желчевыводящей системы, например билиарный цирроз печени, могут иметь разный эффект.
Дети и подростки. Опыт применения Мифортика для лечения детей и подростков ограничен. В вышеприведенной таблице приведены средние значения фармакокинетических параметров МФК у детей (5-16 лет) со стабильным почечным трансплантатом, которые находились на базовой иммуносупрессивной терапии циклоспорином. Средние значения AUC МФК при дозе 450 мг / м 2 были подобны показателей, измеренных у взрослых, при приеме внутрь Мифортика 720 мг. Среднее значение видимого клиренса МФК составило 6,7 л / ч / м 2 .
Пол. Клинически значимых различий между фармакокинетическими параметрами в зависимости от пола пациентов не выявлено.
Пациенты пожилого возраста.
Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста официально не исследовалась. Экспозиция МФК, вероятно, клинически значимо не меняется в зависимости от возраста.
Основные физико-химические свойства
таблетки 180 мг - лимонно-зеленого цвета, круглые со скошенными краями, с оттиском «С» с одной стороны;
таблетки 360 мг - бледно-оранжево-красного цвета, овальные, с оттиском «СО» с одной стороны.
Срок годности
3 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 о С в оригинальной упаковке для защиты от влаги. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 120 таблеток в упаковке.
Категория отпуска
По рецепту.
