Ксофлуза таблетки 40 мг №2

Склад

діюча речовина: baloxavir marboxil;

1 таблетка містить балоксавіру марбоксилу 40 мг;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза; лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; повідон (значення К: 25); натрію стеарилфумарат;
оболонка таблетки: OPADRY WHITE 03A48081 (гіпромелоза, тальк, титану діоксид (E 171)), тальк.

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки по 40 мг – таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до світло-жовтого кольору, продовгуватої форми, з відбитком «BXM40» з одного боку.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інші противірусні засоби.

Код АТХ J05A Х25.

Фармакодинаміка

Механізм дії

Балоксавір марбоксил є пропрепаратом, який шляхом гідролізу перетворюється в балоксавір, активну форму, що має противірусну активність щодо вірусу грипу. Балоксавір пригнічує активність полімеразної кислої ендонуклеази (PA), яка є специфічним ферментом вірусу грипу в комплексі РНК-полімерази вірусу, необхідного для транскрипції гена вірусу, що призводить до пригнічення реплікації вірусу грипу. 50 % пригнічувальна концентрація (IC50) балоксавіру становила від 1,4 дo 3,1 нмоль (n=4) для вірусу грипу A та від 4,5 дo 8,9 нмоль (n=3) для вірусу грипу B в аналізі полімеразної кислої ендонуклеази (PA). Віруси зі зниженою чутливістю до балоксавіру мають амінокислотні заміни в білку кислої полімерази (PA).

Противірусна активність

Противірусна активність балоксавіру стосовно лабораторних штамів та клінічних ізолятів вірусу грипу A та B була визначена в аналізі зменшення MDCK-клітинного бляшкоутворення. Середня 50 % ефективна концентрація (EC50) для балоксавіру становила 0,73 нмоль (n=19; діапазон: 0,20–1,85 нмоль) для штамів підтипу A/H1N1, 0,68 нмоль (n=19; діапазон: 0,35–1,87 нмоль) для штамів підтипу A/H3N2 та 5,28 нмоль (n=21; діапазон: 3,33–13,00 нмоль) для штамів типу B. В аналізі зменшення титру вірусу у MDCK-клітинах 90 % ефективна концентрація (EC90) балоксавіру проти пташиних підтипів A/H5N1 та A/H7N9 становила 1,64 та 0,80 нмоль відповідно. Не встановлений зв’язок між противірусною активністю у клітинній культурі та клінічною відповіддю на лікування у людини.

Резистентність

Клітинна культура: ізоляти вірусу грипу A зі зниженою чутливістю до балоксавіру були виділені шляхом серійного пасажу вірусу в клітинній культурі в присутності зростаючих концентрацій балоксавіру. Знижена чутливість вірусу грипу A до балоксавіру була пов’язана з амінокислотними замінами I38T (A/H1N1 і A/H3N2) та E199G (A/H3N2) у білку кислої полімерази (PA) вірусного РНК-полімеразного комплексу. Клінічні дослідження: у клінічних дослідженнях спостерігали за вірусами грипу A та B із амінокислотними замінами, що виникали під час лікування, в позиціях, асоційованих зі зниженою чутливістю до балоксавіру в клітинній культурі (таблиця 1). Загальна поширеність амінокислотних замін, асоційованих зі зниженою чутливістю до балоксавіру, що виникали під час лікування, у дослідженнях 1 та 2 становила 2,7 % (5/182) та 11 % (39/370) відповідно.

Таблиця 1

Амінокислотні заміни білка кислої полімерази (PA), асоційовані зі зниженою чутливістю до
балоксавіру, що виникали під час лікування

У клінічних дослідженнях у вірусів, виділених до лікування зі зразків із дихальної системи, не було ідентифіковано жодної із замін, асоційованих зі зниженою чутливістю до балоксавіру, що виникали під час лікування. Штами, що містили заміни, відомі як асоційовані зі зниженою чутливістю до балоксавіру, були ідентифіковані приблизно в 0,05 % послідовностей білка кислої полімерази (PA) за даними бази даних Національного центру біотехнологічної інформації/генетичних даних (GenBank, дата отримання даних – серпень 2018 року). При вирішенні питання про призначення лікарського засобу Ксофлуза лікарям слід враховувати наявну на даний час інформацію про чутливість вірусу грипу до препаратів та ефективність лікування.

Перехресна резистентність

Не очікується виникнення перехресної резистентності між балоксавіром та інгібіторами нейрамінідази (NA) або між балоксавіром та інгібіторами протонної помпи M2 (адамантани), оскільки мішенню дії цих ліків є різні білки вірусу. Балоксавір активний проти штамів, резистентних до інгібітору нейрамінідази, у тому числі проти вірусів A/H1N1 та A/H5N1 із
заміною H275Y у нейрамінідазі (нумерація A/H1N1), проти вірусу A/H3N2 із заміною E119V у нейрамінідазі, вірусу A/H7N9 із заміною R292K (нумерація A/H3N2) у нейрамінідазі та вірусу типу B із заміною D198E (нумерація A/H3N2) у нейрамінідазі. Інгібітор нейрамінідази озельтамівір активний проти вірусів зі зниженою чутливістю до балоксавіру, включаючи вірус A/H1N1 із замінами PA E23K або I38F/T, вірус A/H3N2 із замінами PA E23G/K, A37T, I38M/T або E199G і вірусу типу B із заміною PA I38T. Вірус грипу може бути носієм амінокислотних замін
білка полімерази, які знижують чутливість до балоксавіру, та в той же час носієм замін, асоційованих з резистентністю до інгібіторів нейрамінідази та інгібіторів протонної помпи M2. Клінічне значення фенотипової перехресної резистентності не встановлене.

Імунна відповідь

Дослідження взаємодії між вакцинами проти грипу та балоксавіром марбоксилом не проводилися.

Фармакокінетика

Балоксавір марбоксил є пропрепаратом та після перорального застосування майже повністю перетворюється в активний метаболіт балоксавір.

У дослідженні 3 фази при застосуванні у рекомендованій дозі 40 мг у осіб з масою тіла до 80 мг середні (CV %) значення Cmax та АUC0-inf для балоксавіру становили 96,4 нг/мл (45,9 %) та 6160 нг×год/мл (39,2 %) відповідно. При застосуванні в рекомендованій дозі 80 мг особам з масою  тіла від 80 кг середні значення (CV %) Cmax та АUC0-inf для балоксавіру становили 107 нг/мл (47,2 %) та 8009 нг×год/мл (42,4 %) відповідно. Див. таблицю 2 щодо фармакокінетичних параметрів балоксавіру у здорових осіб.

Таблиця 2

Фармакокінетичні параметри балоксавіру в плазмі крові

a Медіана.

b Їжа: приблизно 400–500 ккал, у тому числі 150 ккал за рахунок жирів.
c In vitro.
d Геометричне середнє (геометричне CV %).
e Видимий термінальний період напіввиведення.
f Балоксавір метаболізується переважно UGT1A3 і незначній мірі CYP3A4.
g Відношення радіоактивності до міченої радіоізотопом [
14C] дози балоксавіру марбоксилу в
дослідженні балансу маси.

Особливі популяції

Не спостерігалося клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці балоксавіру залежно від dіку (підлітки порівняно з дорослими) або статтю пацієнта.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Популяційний фармакокінетичний аналіз не виявив клінічно значимого впливу стану функції нирок на фармакокінетику балоксавіру у пацієнтів з кліренсом креатиніну 50 мл/хв та вище/ Вплив тяжкого порушення функції нирок на фармакокінетику балоксавіру марбоксилу або його активного метаболіту, балоксавіру, не вивчався.

Пацієнти з порушенням функції печінки

У клінічному дослідженні порівняння фармакокінетики балоксавіру в пацієнтів з помірним порушенням функції печінки (клас В за Чайлдом – П'ю) та пацієнтів із нормальною функцією печінки клінічно значуща різниця у фармакокінетиці балоксавіру не спостерігалася. У пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки фармакокінетика не вивчалася.

Маса тіла Маса тіла чинила значущий вплив на фармакокінетику балоксавіру (зі збільшенням маси тіла експозиція балоксавіру знижується). При застосуванні у рекомендованому дозуванні залежно від маси тіла не спостерігалися клінічно значущі відмінності в експозиції між групами пацієнтів із різною масою тіла.

Раса/етнічне походження

На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу експозиція балоксавіру є приблизно на 35 % меншою у пацієнтів неазійського походження порівняно з азіатами; ця різниця не вважається клінічно значущою при застосуванні в рекомендованій дозі.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами

Клінічні дослідження

Не спостерігалося клінічно значущих змін у фармакокінетиці балоксавіру марбоксилу та його активного метаболіту балоксавіру при супутньому застосуванні з ітраконазолом (об’єднаний потужний інгібітор CYP3A та P-gp), пробенецидом (інгібітором UGT) або озельтамівіром.

Не спостерігалося клінічно значущих змін у фармакокінетиці таких лікарських засобів при супутньому застосуванні із балоксавіром марбоксилом: мідазолам (субстрат CYP3A4), дигоксин (субстрат P-gp), розувастатин (субстрат BCRP) та озельтамівір.

Дослідження іn vitro, в яких потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами додатково не вивчався у клінічних умовах

Ферменти цитохрому P450 (CYP). Балоксавір марбоксил та його активний метаболіт балоксавір не інгібують CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Балоксавір марбоксил та його активний метаболіт балоксавір не індукують CYP1A2, CYP2B6 або CYP3A4. Ферменти уридин–дифосфатглюкуронозилтрансферази (UGT). Балоксавір марбоксил та його
активний метаболіт балоксавір не інгібують UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 та UGT2B15.

Транспортні системи. Балоксавір марбоксил та його активний метаболіт балоксавір є субстратами P-глікопротеїну (P-gp). Балоксавір не інгібує поліпептиди, що транспортують органічні аніони (OATP) 1B1, OATP1B3, транспортери органічних катіонів (OCT) 1, OCT2, транспортери органічних аніонів (OAT) 1, OAT3, білки екструзії лікарських засобів та токсинів (MATE) 1 або MATE2K.

Потенціал взаємодії з полівалентними катіонами. Балоксавір може утворювати хелатний комплекс з полівалентним катіонами, такими як кальцій, алюміній або магній, що входять до складу їжі або лікарських засобів. Спостерігалося суттєве зниження експозиції балоксавіру при супутньому застосуванні лікарського засобу Ксофлуза з кальцієм, алюмінієм, магнієм або залізом у мавп. Дослідження за участю людей не проводилися.

Показання

Лікування гострого неускладненого грипу у пацієнтів віком від 12 років, у яких з моменту появи симптомів минуло не більше 48 годин.

Протипоказання

Підвищена чутливість до балоксавіру марбоксилу або до будь-якої допоміжної речовини лікарського засобу.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Вплив інших лікарських засобів на балоксавір марбоксил

Супутнє застосування із препаратами, що містять полівалентні катіони, може призвести до зниження концентрації балоксавіру в плазмі крові, що в свою чергу може зменшити ефективність лікарського засобу Ксофлуза. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Ксофлуза з проносними засобами, aнтацидами чи харчовими добавками, що містять полівалентні катіони (наприклад кальцій, залізо, магній, селен або цинк).

Супутнє застосування лікарського засобу Ксофлуза з інтраназальною живою атенуйованою вакциною проти грипу (LAIV) не вивчалося. Супутнє застосування противірусних засобів може пригнічувати реплікацію вірусу LAIV і таким чином знижувати ефективність вакцинації LAIV. Взаємодія між інактивованими вакцинами проти грипу та лікарським засобом Ксофлуза не вивчалася.

Особливості застосування

Обмеження застосування

Віруси грипу змінюються з часом і такі фактори як тип чи підтип вірусу, поява резистентності або зміна вірулентності вірусу, можуть зменшити клінічну користь противірусних ліків. При прийнятті рішення про застосування лікарського засобу Ксофлуза слід брати до уваги наявну інформацію про закономірності чутливості штамів циркулюючого вірусу грипу до лікарського засобу.

Ризик бактеріальних інфекцій

Немає даних щодо ефективності лікарського засобу Ксофлуза при будь-яких захворюваннях, спричинених іншими патогенами, ніж віруси грипу. Серйозні бактеріальні інфекції можуть починатися із грипоподібних симптомів, протікати одночасно або виникати як ускладнення грипу. Не було доведено, що лікарський засіб Ксофлуза попереджає розвиток таких ускладнень. Лікарям слід бути пильними щодо можливих вторинних бактеріальних інфекцій та застосовувати відповідне лікування.

Зв’язок експозиція–відповідь

При застосуванні балоксавіру в рекомендованій дозі не спостерігалося зміни взаємозв’язку експозиція-відповідь (час до ослаблення симптомів).

Кардіоелектрофізіологія У разі подвоєння очікуваної експозиції при рекомендованому дозуванні лікарський засіб Ксофлуза не подовжує інтервал QTc.

Допоміжні речовини

Лікарський засіб містить лактозу. У разі непереносимості деяких цукрів слід проконсультуватися з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Досліджень впливу балоксавіру марбоксилу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами не проводилося.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність
Немає доступних даних щодо застосування лікарського засобу Ксофлуза вагітним жінкам для того, щоб інформувати про ризик несприятливих наслідків для розвитку, асоційованих із застосуванням лікарського засобу. Існують ризики для матері та плода, асоційовані з інфікуванням вірусом грипу під час вагітності. Застосування лікарського засобу Ксофлуза слід уникати під час вагітності, окрім випадків, коли потенційна користь для вагітної перевищує потенційний ризик для плода. У репродуктивних дослідженнях на тваринах (щури чи кролі) не спостерігався несприятливий вплив на розвиток плоду при пероральному застосуванні балоксавіру марбоксилу з експозицією, що приблизно у 5 (щури) та 7 (кролі) разів перевищила системну експозицію балоксавіру у людини при застосуванні максимальної рекомендованої дози. Розрахунковий фоновий ризик основних вроджених вад та викидня в зазначеній популяції невідомий. При усіх вагітностях існує фоновий ризик вроджених вад, викидня чи інших несприятливих наслідків.

Годування груддю

Немає даних щодо виявлення балоксавіру марбоксилу в грудному молоці людини, а також впливу на немовлят, які знаходяться на грудному вигодовуванні, або впливу на вироблення молока. Балоксавір та пов’язані з ним метаболіти були виявлені в молоці лактуючих щурів. Слід враховувати користь грудного вигодовування для розвитку та здоров’я, а також клінічну
необхідність застосування лікарського засобу Ксофлуза для матері та будь-які потенційні небажані ефекти для дитини, яка знаходиться на грудному вигодовуванні, пов’язані з лікарським засобом або захворюванням матері.

Фертильність

У дослідженні фертильності та раннього ембріонального розвитку у щурів балоксавір марбоксил застосовували у дозах 20, 200 або 1000 мг/кг/добу самкам за 2 тижні до спаровування, під час спаровування та до дня 7 вагітності. Самці отримували препарат впродовж 4 тижнів до спаровування та під час спаровування. Не спостерігалося впливу на фертильність, здатність
спаровуватися або ранній ембріональний розвиток при застосуванні будь-якого дозування із системною експозицією лікарського засобу (AUC), що приблизно у 5 разів перевищувала
експозицію у людини при максимальній рекомендованій дозі.

Канцерогенез

Дослідження канцерогенності для балоксавіру марбоксилу не проводилися.

Мутагенез

Балоксавір марбоксил і його активний метаболіт балоксавір не чинили мутагенної дії в дослідженнях генотоксичності in vitro та in vivo, які включали аналізи мутацій у бактерій S. typhimurium та E. coli, мікроядерні тести з культивованими клітинами ссавців та мікроядерні тести у гризунів.

Спосіб застосування та дози

Лікування лікарським засобом Ксофлуза слід розпочати впродовж 48 годин після появи симптомів грипу. Лікарський засіб Ксофлуза приймають перорально, одноразово, незалежно від прийому їжі. Однак слід уникати супутнього застосування лікарського засобу Ксофлуза з молочними продуктами, збагаченими кальцієм продуктами та проносними засобами, aнтацидами чи
харчовими добавками, що містять полівалентні катіони (наприклад кальцій, залізо, магній, селен або цинк).
Дорослі та підлітки (віком від 12 років)

Рекомендована доза лікарського засобу Ксофлуза пацієнтам віком від 12 років із гострим неускладненим грипом розраховується за масою тіла та застосовується одноразово.

Таблиця 3

Рекомендована доза лікарського засобу Ксофлуза дорослим та підліткам віком від 12 років

Особливі запобіжні заходи при утилізації чи іншому поводженні з препаратом

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні бути утилізовані відповідно до місцевих вимог.

Застосування пацієнтам літнього віку

У клінічні дослідження лікарського засобу Ксофлуза не були включені пацієнти віком від 65 років, щоб виявити відмінність у відповіді порівняно з пацієнтами молодшого віку.

Діти

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксофлуза для лікування грипу були встановлені для дітей віком від 12 років із масою тіла щонайменше 40 кг. Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ксофлуза дітям віком до 12 років не встановлені. Застосування лікарського засобу Ксофлуза дітям віком від 12 років з масою тіла щонайменше 40 кг підтверджується одним рандомізованим, подвійно сліпим, контрольованим дослідженням. У цьому дослідженні 3 фази 118 підлітків були рандомізовані отримувати лікарський засіб Ксофлуза (N=80) або плацебо (N=38). Медіана часу до послаблення симптомів у підлітків становила 54 години порівняно з 93 годинами у підлітків, які отримували плацебо. Побічні реакції, про які повідомлялося у підлітків, були подібними до побічних реакцій у дорослих.

Передозування

Повідомлень про передозування лікарським засобом Ксофлуза не було. Лікування передозування лікарським засобом Ксофлуза полягає у застосуванні загальних підтримуючих заходів, включаючи моніторинг основних показників життєдіяльності та спостереження за клінічним станом пацієнта.

Немає специфічного антидоту при передозуванні лікарським засобом Ксофлуза. Малоймовірно, що балоксавір у значній мірі виводиться шляхом діалізу через високий ступінь зв’язуванням з білками сироватки крові.

Побічні реакції

З огляду на те, що клінічні дослідження проводяться в дуже різних умовах, частоту побічних реакцій, що спостерігалася в клінічних дослідженнях лікарського засобу, не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого лікарського засобу і вона може не відображати частоту при практичному застосуванні. Профіль безпеки лікарського засобу Ксофлуза грунтується на даних 2 плацебо-контрольованих досліджень, в яких загалом 910 учасників отримували лікарський засіб Ксофлуза: 834 (92 %) дорослих (віком від 18 років) та 76 (8 %) підлітків (віком від 12 до 18 років). З них 710 учасників отримували лікарський засіб Ксофлуза в рекомендованій дозі. У першому дослідженні дорослі пацієнти віком від 20 дo 64 років отримували одноразову дозу лікарського засобу Ксофлуза або плацебо перорально. У другому дослідженні дорослі пацієнти віком від 20 дo 64 років отримували одноразово плацебо перорально в день 1 або озельтамівір два рази на добу протягом 5 днів, і підлітки віком від 12 до 20 років отримували лікарський засіб Ксофлуза або плацебо одноразово перорально.

В таблиці 4 наведено найпоширеніші побічні явища (незалежно від оцінки причинно-наслідкового зв’язку), про які повідомлялося щонайменше у 1 % дорослих та підлітків, які отримували
лікарський засіб Ксофлуза в рекомендованих дозах у першому та другому дослідженнях.

Таблиця 4

Частота побічних реакцій, що виникали у ≥ 1 % осіб, які отримували лікарський засіб Ксофлуза в дослідженнях гострого неускладненого грипу

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці з метою захисту від вологи при температурі не вище 30 ºC.
Зберігати у недоступному для дітей місці.

Упаковка

Для таблеток по 40 мг: по 2 таблетки у блістері, по 1 блістеру в картонній пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Віадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцарія