Склад:
діючі речовини: кислота ацетилсаліцилова, кло-
підогрель (acetylsalicylic acid, clopidogrel);
1 капсула містить кислоти ацетилсаліцилової
75 мг та клопідогрелю (у вигляді клопідогрелю
гідросульфату) 75 мг;
допомiжнi речовини:
для таблеток кислоти ацетилсаліцилової: це-
люлоза мікрокристалічна, натрію кроскарме-
лоза, тальк, гіпромелоза, титану діоксид (Е 171),
кремнію діоксид колоїдний безводний, поліе-
тиленгліколь 6000 (макрогол 6000), кислота ли-
монна безводна;
для таблеток клопідогрелю: целюлоза мікро-
кристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза,
гідроксипропілцелюлоза, тальк, титану діоксид
(Е 171), поліетиленгліколь 6000 (макрогол 6000),
кремнію діоксид колоїдний безводний, заліза ок-
сид (Е 172), олія рицинова гідрогенізована;
капсула (корпус та кришечка): желатин, вода,
титану діоксид (Е 171).
Лікарська форма. Капсули тверді.
Основні фізико-хімічні властивості: непрозорі,
тверді желатинові капсули білого або майже
білого кольору, які містять одну таблетку аце-
тилсаліцилової кислоти, вкриту плівковою обо-
лонкою, білого або майже білого кольору та дві
таблетки клопідогрелю, вкриті плівковою обо-
лонкою, жовто-коричневого кольору.
Фармакотерапевтична група.
Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації
тромбоцитів, за винятком гепарину. Комбінації.
Код АТХ B01A C30.
Фармакологiчнi властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії
Клопідогрель належить до проліків, один з
його метаболітів є інгібітором агрегації тром-
боцитів. Для утворення активного метаболіту,
який інгібує агрегацію тромбоцитів, повинен
відбутися метаболізм клопідогрелю за допо-
могою ферментів системи цитохрому CYP450.
Активний метаболіт клопідогрелю селективно
інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ)
з рецептором Р2Y12 на поверхні тромбоциту та
подальшу активацію комплексу глікопротеїну
ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чому пригнічуєть-
ся агрегація тромбоцитів. Завдяки необорот-
ному характеру зв’язування тромбоцити, які
вступили у взаємодію з клопідогрелем, залиша-
ються під його дією протягом усього свого жит-
тя (приблизно 7–10 днів), нормальна функція
тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, яка
відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.
Агрегація тромбоцитів, яку викликають інші,
крім АДФ, агоністи, також інгібується шляхом
блокування ампліфікації активації тромбоцитів
за допомогою АДФ, який вивільняється.
Оскільки активний метаболіт утворюється за
допомогою ферментів системи цитохрому
CYP450, а деякі з них є поліморфними або приг-
нічуються іншими лікарськими засобами, не у
всіх пацієнтів відбувається відповідне пригні-
чення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти
Повторне застосування клопідогрелю у дозі
75 мг на добу значною мірою пригнічувало
АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з пер-
шого дня застосування; такий ефект поступо-
во збільшувався і виходив на постійний рівень
з досягненням рівноважного стану на 3–7-й
день. У рівноважному стані середній рівень
пригнічення тромбоцитів, що спостерігався на
тлі дози 75 мг на добу, становив від 40 до 60 %.
Агрегація тромбоцитів та час кровотечі посту-
пово поверталися до вихідного рівня загалом
протягом 5 днів.
Ацетилсаліцилова кислота пригнічує агрегацію
тромбоцитів шляхом необоротного пригнічен-
ня простагландинів циклооксигенази і, таким
чином, пригнічує утворення тромбоксану А2,
який викликає агрегацію тромбоцитів та вазо-
констрикцію. Цей ефект триває протягом усьо-
го життя тромбоцитів.
Фармакокінетика.
Ацетилсаліцилова кислота
Абсорбція
Ацетилсаліцилова кислота після абсорбції шля-
хом гідролізу перетворюється на саліцилову
кислоту. Піковий рівень саліцилової кислоти у
плазмі крові досягається протягом 1 години піс-
ля застосування. Таким чином, рівень ацетил-
саліцилової кислоти в плазмі крові знаходиться
поза межею визначення через 1,5–3 години піс-
ля застосування лікарського засобу.
Розподіл
Ацетилсаліцилова кислота погано зв’язується з
білками плазми крові, вона має низький рівень
розподілу (10 л). Її метаболіт, саліцилова кислота,
швидко зв’язується з білками плазми крові, але
зв’язування залежить від концентрації (неліній-
не). При низьких концентраціях (< 100 мкг/мл)
приблизно 90 % саліцилової кислоти зв’язується
з альбуміном. Саліцилова кислота легко прони-
кає в усі тканини та рідини організму, у тому чис-
лі центральну нервову систему, грудне молоко
та тканини плода.
Метаболізм та виведення
Ацетилсаліцилова кислота швидко перетво-
рюється шляхом гідролізу у саліцилову кисло-
ту, період напіввиведення якої при дозах аце-
тилсаліцилової кислоти 75–100 мг становить
0,3–0,4 години. Саліцилова кислота здебіль-
шого кон’югує в печінці, де утворюється салі-
цилуринова кислота, феноловий глюкуронід,
ациловий глюкуронід та ряд вторинних мета-
болітів. Період плазмового напіввиведення
саліцилової кислоти у складі лікарського за-
собу КЛОВАСК становить приблизно 2 години.
Метаболізм саліцилатів є насиченим, загальний
кліренс організму знижується у разі високих
сироваткових концентрацій через обмежену
здатність печінки утворювати як саліцилурино-
ву кислоту, так і феноловий глюкуронід. У разі
застосування токсичних доз (10–20 г) період
напіввиведення з плазми крові може переви-
щувати 20 годин. У разі застосування високих
доз ацетилсаліцилової кислоти виведення салі-
цилової кислоти підпорядковується кінетиці
нульового порядку (тобто швидкість виведен-
ня є постійною відносно концентрації у плазмі
крові), при цьому фактичний період напіввиве-
дення становить 6 годин і більше. Ниркова екс-
креція незміненої активної речовини залежить
від рН сечі. Оскільки значення рН сечі переви-
щує 6,5, нирковий кліренс вільного саліцилату
збільшується з 5 до 80 %. Після застосування
терапевтичних доз приблизно 10 % спостері-
гається в сечі у формі саліцилової кислоти, 75 %
у формі саліцилуринової кислоти, 10 % у формі
фенолового та 5 % у формі ацилового глюку-
роніду саліцилової кислоти.
З огляду на фармакокінетичні та метаболічні ха-
рактеристики обох сполук виникнення клінічно
значимої фармакокінетичної взаємодії малой-
мовірне.
Клопідогрель
Всмоктування
Після одноразового та повторного перораль-
ного застосування дози 75 мг на добу клопі-
догрель швидко абсорбується. Середня пікова
концентрація клопідогрелю в незміненій формі
у плазмі крові (приблизно 2,2–2,5 нг/мл після
одноразового перорального застосування
дози 75 мг) досягається приблизно через 45
хвилин після застосування. Абсорбція стано-
вить не менше 50 % згідно з кількістю мета-
болітів клопідогрелю, що виділяються із сечею.
Розподіл
In vitro клопідогрель та основний циркулюючий
(неактивний) метаболіт оборотно зв’язуються з
протеїнами плазми крові людини (98 % та 94 %
відповідно). Зв’язок є ненасичуваним іn vitro в
широкому діапазоні концентрацій.
Метаболізм
Клопідогрель активно метаболізується в печін-
ці. In vitro та in vivo метаболізм клопідогрелю
відбувається двома основними метаболічними
шляхами: перший – за допомогою естерази
з подальшим гідролізом у неактивний мета-
боліт, який є похідним карбоксильної кислоти
(85 % циркулюючих метаболітів), другий – за
допомогою різних цитохромів Р450. Спочатку
у ході метаболізму клопідогрелю утворюється
проміжний метаболіт 2-оксо-клопідогрель. В
результаті подальшого метаболізму проміж-
ного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю фор-
мується активний метаболіт, тіольна похідна
клопідогрелю. In vitro цей метаболічний шлях
проходження опосередкований ізофермента-
ми CYP3А4, CYP2С19, CYP1А2 та CYP2В6. Актив-
ний тіольний метаболіт, який було виділено in
vitro, швидко та необоротно зв’язується з тром-
боцитарними рецепторами, подавляючи таким
чином агрегацію тромбоцитів.
Після одноразового застосування клопідогре-
лю у навантажувальній дозі 300 мг показник
Cmax активного метаболіту у 2 рази вищий, ніж
після застосування препарату у підтримуючій
дозі 75 мг протягом 4 днів. Cmax досягається при-
близно через 30–60 хвилин після застосування
лікарського засобу.
Виведення
Протягом 120 годин після перорального засто-
сування людиною 14С-міченого клопідогрелю
приблизно 50 % виділялось із сечею і приблизно
46 % – з калом. Після одноразового перораль-
ного застосування дози 75 мг період напівви-
ведення становив приблизно 6 годин. Період
напіввиведення основного циркулюючого (не-
активного) метаболіту становив 8 годин після
одноразового або повторного застосування.
Фармакогенетика
Клопідогрель активують декілька поліморфних
ізоферментів CYP450. CYP2С19 бере участь в ут-
ворені як активного метаболіту, так і проміжно-
го метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. За даними
кількісного визначення агрегації тромбоцитів
ex vivo фармакокінетичні показники та анти-
тромботична дія активного метаболіту клопі-
догрелю відрізняються відповідно до генотипу
CYP2С19.
CYP2С19*1 алель відповідає повністю функціо- нальному метаболізму, тоді як алелі CYP2С19*2
та CYP2С19*3 відповідають зниженому ме-
таболізму. На рахунок алелей CYP2С19*2 та
CYP2С19*3 відносять 85 % алелей зниженої
функції у жителів Кавказу та 99 % – в уродженців
Азії. До інших алелей, пов’язаних зі зниженим
метаболізмом, належать CYP2С19*4, *5, *6, *7 та
*8, але в загальній популяції вони зустрічаються
менш часто.
Пацієнт зі зниженим метаболізмом має дві
функціональні алелі, як визначено вище. Згідно
з опублікованими даними, генотипи із повіль-
ним метаболізмом CYP2С19 зустрічаються при-
близно у 2 % представників європеоїдної раси,
4 % – негроїдної раси і 14 % китайців. Зараз іс-
нують тести для визначення генотипу CYP2С19
пацієнта.
Особливі групи пацієнтів
Відомості щодо фармакокінетичних параметрів
активного метаболіту клопідогрелю в цих гру-
пах пацієнтів відсутні.
Ниркова недостатність
Після повторного застосування клопідогрелю
у дозі 75 мг на добу у пацієнтів з тяжким нир-
ковим захворюванням (кліренс креатиніну від
5 до 15 мл/хв) пригнічення АДФ-індукованої
агрегації тромбоцитів було меншим (25 %), ніж
у здорових добровольців, однак подовження
часу кровотечі було аналогічним з часом кро-
вотечі, що спостерігалося у здорових добро-
вольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на
добу. До того ж клінічна переносимість була
задовільною в усіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після повторного застосування клопідогрелю у
дозі 75 мг на добу протягом 10 днів пацієнтами
з тяжкою печінковою недостатністю пригнічен-
ня АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було
аналогічним з тим, що спостерігалося у здоро-
вих добровольців. Середнє збільшення часу
кровотечі у двох групах також було аналогічним.
Расова приналежність
Переважання алелей CYP2С19, які призво-
дять до помірного або вираженого зниження
CYP2С19-опосередкованого метаболізму, за-
лежить від расової/етнічної приналежності
(див. розділ «Фармакогенетика»). В літературі є
обмежені дані щодо пацієнтів азійського поход-
ження, які дають можливість оцінити клінічне
значення визначення генотипу CYP2С19 для
клінічних наслідків лікування.
Клінічні характеристики.
Показання.
Вторинна профілактика атеротромботичних
ускладнень у дорослих, які вже приймають кло-
підогрель та ацетилсаліцилову кислоту.
КЛОВАСК – комбінований лікарський засіб фік-
сованих доз для продовження терапії у разі:
- гострого коронарного синдрому без підйому
сегмента ST (нестабільна стенокардія або ін-
фаркт міокарда без патологічного зубця Q на
ЕКГ), у тому числі у пацієнтів, яким було прове-
дено стентування під час черезшкірного коро-
нарного втручання;
- гострого інфаркту міокарда з підйомом сег-
мента ST у пацієнтів, які отримують медикамен-
тозне лікування, та за можливості проведення
тромболізису.
Протипоказання.
- Підвищена чутливість до діючих речовин або
будь-якої допоміжної речовини лікарського
засобу;
- тяжка печінкова недостатність;
- гостра патологічна кровотеча, така як кровот-
еча з пептичної виразки або внутрішньочереп-
ний крововилив;
- підвищена чутливість до нестероїдних проти-
запальних засобів (НПЗЗ), бронхіальна астма,
риніт, назальні поліпи. Мастоцитоз, коли за-
стосування ацетилсаліцилової кислоти може
викликати тяжкі реакції гіперчутливості (вклю-
чаючи циркуляторний шок з припливами крові,
артеріальну гіпотензію, тахікардію і блювання);
- тяжка ниркова недостатність (кліренс креа-
тиніну < 30 мл/хв);
- гострі пептичні виразки;
- геморагічний діатез;
- серцева недостатність тяжкого ступеня;
- одночасне застосування ацетилсаліцилової
кислоти та метотрексату у дозах 15 мг/тиждень
і більше (у зв’язку з підвищенням гематоло-
гічної токсичності метотрексату відбувається
зниження ниркового кліренсу метотрексату
протизапальними агентами і витіснення салі-
цилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами
плазми крові);
- ІІІ триместр вагітності (див. розділ «Застосуван-
ня у період вагітності або годування груддю»).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та
інші види взаємодій.
Лікарські засоби, що пов’язані з ризиком кровотеч
Існує підвищений ризик кровотечі через потен-
ційний адитивний синергізм. Слід з обережні-
стю призначати лікарські засоби, одночасне за-
стосування яких пов’язано з ризиком кровотечі
(див. розділ «Особливості застосування»).
Пероральні антикоагулянти
Не рекомендується одночасне застосування
лікарського засобу КЛОВАСК з пероральними
антикоагулянтами, оскільки це може посилити
інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особли-
вості застосування»). Хоча призначення кло-
підогрелю у дозі 75 мг/добу у пацієнтів, які от-
римували довгострокову терапію варфарином,
не змінювало фармакокінетику S-варфарину
або міжнародне нормалізоване відношення
(МНВ), одночасне застосування клопідогрелю і
варфарину збільшує ризик виникнення кровот-
еч через незалежний вплив цих препаратів на
гемостаз.
Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа
Лікарський засіб КЛОВАСК слід застосовувати з
обережністю пацієнтам, які одночасно прийма-
ють інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/
ІІІа (див. розділ «Особливості застосування»).
Гепарин
У клінічному дослідженні, проведеному за уча-
стю здорових добровольців, клопідогрель не
вимагав зміни дози гепарину та не змінював
вплив гепарину на коагуляцію. Одночасне засто-
сування гепарину не впливає на пригнічувальну
дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів.
Між лікарським засобом КЛОВАСК та гепари-
ном можлива фармакодинамічна взаємодія, що
може підвищувати ризик розвитку кровотеч.
Отже, одночасне застосування вимагає обереж-
ності (див. розділ «Особливості застосування»).
Тромболітики
Безпека супутнього застосування клопідогрелю,
фібриноспецифічних або фібринонеспецифіч-
них тромболітичних засобів та гепаринів вивча-
лась у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда.
Частота клінічно значущих кровотеч була анало-
гічна тій, що спостерігалась у разі одночасного
застосування тромболітичних засобів і гепари-
ну з ацетилсаліциловою кислотою (див. розділ
«Побічні реакції»). Безпека одночасного засто-
сування комбінації ацетилсаліцилова кислота/
клопідогрель та інших тромболітичних засобів
офіційно не встановлена, така комбінація потре-
бує обережності (див. розділ «Побічні реакції»).
НПЗЗ
Під час клінічного дослідження, що прово-
дилося за участю здорових добровольців,
одночасне застосування клопідогрелю та на-
проксену збільшувало приховані втрати крові
через шлунково-кишковий тракт (ШКТ). Отже,
одночасне застосування з НПЗЗ, у тому числі
з інгібіторами ЦОГ-2, не рекомендується (див.
розділ «Особливості застосування»). При одно-
часному застосуванні високих доз саліцилатів
із НПЗЗ (через взаємопосилювальний ефект)
підвищується ризик виникнення виразок і
шлунково-кишкових кровотеч.
Експериментальні дані свідчать, що ібупрофен
може пригнічувати дію низьких доз ацетил-
саліцилової кислоти на агрегацію тромбоцитів,
коли вони застосовуються одночасно. В одно-
му дослідженні, коли разову дозу ібупрофену
400 мг застосовували протягом 8 годин до або
протягом 30 хвилин після застосування дози
ацетилсаліцилової кислоти зі швидким вивіль-
ненням (81 мг), спостерігалося зниження впли-
ву ацетилсаліцилової кислоти на утворення
тромбоксану або агрегацію тромбоцитів. Про-
те обмеження цих даних, а також статистична
недостовірність щодо екстраполяції даних,
отриманих ex vivo, на клінічні випадки свідчать
про те, що не можна зробити однозначних вис-
новків щодо регулярного застосування ібупро-
фену; у разі ситуативного застосування ібупро-
фену виникнення клінічно значимого ефекту
малоймовірне.
Селективні інгібітори зворотного захоплення
серотоніну (СІЗЗС)
СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів та
підвищують ризик виникнення кровотеч, тому
застосовувати СІЗЗС одночасно з клопідогре-
лем слід з обережністю.
Метамізол
При одночасному застосуванні з ацетилсаліци-
ловою кислотою метамізол може зменшувати
вплив ацетилсаліцилової кислоти на агрегацію
тромбоцитів. У зв’язку із цим таку комбінацію слід
призначати з обережністю пацієнтам, які прий-
мають низькі дози ацетилсаліцилової кислоти з
метою досягнення кардіопротективного ефекту.
Інші лікарські засоби, що застосовуються ра-
зом з клопідогрелем
Індуктори CYP2С19
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний
метаболіт відбувається частково за допомогою
CYP2С19, застосування лікарських засобів, які
пригнічують активність цього ферменту, віро-
гідно, призводить до зниження рівня активного
метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість
такої взаємодії не визначена.
Рифампіцин – потужний індуктор CYP2С19, що
призводить як до підвищення рівня активного
метаболіту клопідогрелю, так і до пригнічен-
ня тромбоцитів, що, зокрема, може посилити
ризик кровотечі. Як потужний захід, рекомен-
дується уникати спільного застосування потуж-
них індукторів CYP2С19 (див. розділ «Особли-
вості застосування»).
Інгібітори CYP2С19
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний
метаболіт відбувається частково за допомогою
CYP2С19, застосування лікарських засобів, що
інгібують активність цього ферменту, вірогід-
но, призводить до зменшення рівня активного
метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість
такої взаємодії не визначена. Слід уникати од-
ночасного застосування лікарських засобів, які
сильно або помірно пригнічують активність
CYP2С19 (див. розділи «Фармакокінетика» та
«Особливості застосування»).
До лікарських засобів, що належать до сильних
або помірних інгібіторів CYP2С19, належать
омепразол та езомепразол, флувоксамін, флу-
оксетин, моклобемід, вориконазол, флукона-
зол, тиклопідин, карбамазепін, ефавіренц.
Інгібітори протонної помпи
Застосування омепразолу 80 мг 1 раз на добу,
який призначався або у той же час, що і кло- підогрель, або з інтервалом у 12 годин між за-
стосуванням цих двох препаратів, зменшувало
експозицію активного метаболіту на 45 % (після
застосування навантажувальної дози) і на 40 %
(на фоні застосування підтримуючої дози). Це
зниження експозиції супроводжувалося змен-
шенням інгібування агрегації тромбоцитів на 39 %
(після застосування навантажувальної дози) і на
21 % (на фоні застосування підтримуючої дози).
Очікується, що езомепразол буде вступати з кло-
підогрелем у подібну взаємодію.
В обсерваційних та клінічних дослідженнях от-
римано суперечливі дані щодо клінічної значу-
щості цієї фармакокінетичної/фармакодинаміч-
ної взаємодії для ризику розвитку серйозних
серцево-судинних подій. Як запобіжний захід
одночасного застосування омепразолу або
езомепразолу рекомендується уникати (див.
розділ «Особливості застосування»).
При застосуванні пантопразолу або лансопра-
золу спостерігалося менш виражене зменшен-
ня експозиції метаболіту клопідогрелю.
На фоні одночасного лікування пантопразолом
80 мг 1 раз на добу плазмові концентрації актив-
ного метаболіту зменшувалися на 20 % (після
застосування навантажувальної дози) і на 14 %
(на фоні застосування підтримуючої дози). Це
супроводжувалося зниженням інгібування агре-
гації тромбоцитів на 15 % і на 11 % відповідно.
Ці результати вказують на те, що клопідогрель
можна застосовувати разом із пантопразолом.
Наразі відсутні доказові дані на користь того, що
інші лікарські засоби, які знижують кислотність
шлункового соку, наприклад, блокатори гістамі-
нових рецепторів Н2 (крім циметидину, що є ін-
гібітором CYP2C19) або антациди, впливають на
антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Бустерна антиретровірусна терапія
У пацієнтів з ВІЛ, які отримують бустерну анти-
ретровірусну терапію (АРТ), існує високий ри-
зик виникнення судинних подій.
Суттєво знижене інгібування тромбоцитів спо-
стерігалося у пацієнтів з ВІЛ, які отримували
АРТ, підсилену ритонавіром або кобіцистатом.
Хоча клінічна значущість цих даних є невизна-
ченою, отримано спонтанні повідомлення про
ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували АРТ,
підсилену ритонавіром, і які перенесли повторні
оклюзійні явища після де обструкції або тром-
ботичні події на фоні схеми лікування ударними
дозами клопідогрелю. При одночасному засто-
суванні клопідогрелю та ритонавіру може бути
знижене середнє інгібування тромбоцитів.
Таким чином, слід відмовлятися від одночасно-
го застосування клопідогрелю з бустерною АРТ.
Інші лікарські засоби
Не спостерігалося клінічно значимої фармако-
динамічної взаємодії під час одночасного засто-
сування клопідогрелю та атенололу, ніфедипіну
або атенололу та ніфедипіну. Більше того, одно-
часне застосування фенобарбіталу або естроге-
ну не має суттєвого впливу на фармакодинаміч-
ну активність клопідогрелю.
Фармакокінетичні показники дигоксину або те-
офіліну не змінювались у разі їх одночасного за-
стосування з клопідогрелем. Антацидні засоби
не зменшували абсорбцію клопідогрелю.
Дані, одержані в ході досліджень з мікросома-
ми печінки людини, свідчать про те, що кар-
боксильний метаболіт клопідогрелю може
пригнічувати активність цитохрому Р4502С9.
Це потенційно може призводити до підвищення
у плазмі крові концентрації деяких лікарських
засобів, таких як фенітоїн та толбутамід, а також
НПЗЗ, які метаболізуються за допомогою цитохро-
му Р4502С9. Дані дослідження САРRIE свідчать
про те, що одночасне застосовування фенітоїну та
толбутаміду з клопідогрелем є безпечним.
Лікарські засоби, субстратом яких є CYP2C8
Під час дослідження на здорових доброволь-
цях призначення клопідогрелю призвело до
підвищення вивільнення репаглініду. Дослід-
ження in vitro показали підвищення експозиції
репаглініду за рахунок пригнічення CYP2C8
глюкуронідним метаболітом клопідогрелю. Че-
рез ризик збільшення концентрацій в плазмі
крові, слід з обережністю призначати одночас-
но клопідогрель і лікарські засоби, які у пер-
шу чергу виводяться за рахунок метаболізму
CYP2C8 (наприклад, репаглінід, паклітаксел)
(див. розділ «Особливості застосування»).
Розувастатин
Було показано, що клопідогрель збільшує ек-
спозицію розувастатину у пацієнтів в 1,4 рази
(AUC) без впливу на Сmax після повторного
прийому клопідогрелю в дозі 75 мг.
Інші лікарські засоби, що застосовуються одно-
часно з ацетилсаліциловою кислотою
Урикозуричні засоби (бензопромарон, пробене-
цид, сульфінпіразон) слід застосовувати з обе-
режністю, оскільки ацетилсаліцилова кислота
може знижувати ефективність урикозуричних
засобів шляхом конкурентного виведення сечо-
вої кислоти.
Метотрексат
Через наявність у складі лікарського засобу
КЛОВАСК ацетилсаліцилової кислоти одночас-
не застосування метотрексату у дозах понад
20 мг/тиждень вимагає обережності у зв’язку
з можливістю пригнічення ниркового кліренсу
метотрексату, що може призвести до мієлоток-
сичності.
Тенофовір
Одночасне застосування тенофовіру дизопрок-
силу фумарату та НПЗЗ може збільшити ризик
виникнення ниркової недостатності.
Вальпроєва кислота
Одночасне застосування саліцилатів і валь-
проєвої кислоти може привести до зниження
зв’язування останньої з білками та інгібування
її метаболізму, що призводить до підвищення
рівнів загальної та вільної вальпроєвої кислоти
в сироватці крові. При одночасному застосу-
ванні з вальпроєвою кислотою ацетилсаліци-
лова кислота витісняє її зі зв’язку із протеїнами
плазми, підвищуючи токсичність останньої.
Вакцина проти вітряної віспи
Не рекомендовано призначати пацієнтам салі-
цилати протягом шести тижнів після вакцинації
проти вітряної віспи. Випадки синдрому Рея ви-
никали після призначення саліцилатів під час
захворювання на вітряну віспу.
Ацетазоламід
Рекомендовано з обережністю застосовувати
саліцилати одночасно з ацетазоламідом у зв’яз-
ку з підвищеним ризиком виникнення мета-
болічного ацидозу.
При одночасному застосуванні високих доз
ацетилсаліцилової кислоти та антидіабетичних
препаратів із групи похідних сульфонілсечови-
ни посилюється гіпоглікемічний ефект останніх
за рахунок витіснення сульфонілсечовини, зв’я-
заної з протеїнами плазми, ацетилсаліциловою
кислотою.
При одночасному застосуванні ацетилсалі-
цилової кислоти з дигоксином концентрація
останнього в плазмі крові підвищується внаслі-
док зниження ниркової екскреції.
Системні глюкокортикоїди (включаючи гідро-
кортизон, який застосовують для замісної те-
рапії при хворобі Аддісона) знижують рівень
саліцилатів у крові та підвищують ризик пере-
дозування.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого фер-
менту (АПФ) у комбінації з високими дозами
ацетилсаліцилової кислоти спричиняють зни-
ження клубочкової фільтрації внаслідок інгібу-
вання вазодилататорного ефекту простаглан-
динів та зниження антигіпертензивного ефекту.
Нікорандил
У пацієнтів, які одночасно застосовують ніко-
рандил і НПЗЗ, зокрема ацетилсаліцилову кис-
лоту і лізину ацетилсаліцилат, існує підвищений
ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як
шлунково-кишкові виразки, перфорація та кро-
вотечі шлунково-кишкового тракту (див. розділ
«Особливості застосування»).
Інші види взаємодій з ацетилсаліциловою кис-
лотою
Повідомлялося також про випадки взаємодії з
такими лікарськими засобами, що застосову-
ються одночасно з ацетилсаліциловою кисло-
тою у більш високих (протизапальних) дозах:
інгібітори АПФ, ацетазоламід, протисудомні
засоби (фенітоїн та вальпроєва кислота), бе-
та-блокатори, діуретики та пероральні гіпоглі-
кемічні засоби.
Алкоголь
Алкоголь сприяє пошкодженню слизової обо-
лонки ШКТ і пролонгує час кровотечі внаслідок
синергізму ацетилсаліцилової кислоти і алко-
голю. Пацієнтам слід повідомити про ризик
пошкодження оболонки ШКТ і кровотечі при
одночасному застосуванні лікарського засобу з
алкоголем, особливо якщо вживання алкоголю
є хронічним чи значним (див. розділ «Особли-
вості застосування»).
Діуретичні засоби в комбінації з високими до-
зами ацетилсаліцилової кислоти знижують клу-
бочкову фільтрацію завдяки зниженню синтезу
простагландинів у нирках.
Інші види взаємодії з клопідогрелем та ацетил-
саліциловою кислотою
Більше ніж 30000 пацієнтів брали участь у
клінічних випробуваннях комбінації клопідо-
грелю з ацетилсаліциловою кислотою у підтри-
муючих дозах, які не перевищували 325 мг, і от-
римували різноманітні супутні лікарські засоби,
у тому числі діуретики, бета-адреноблокатори,
інгібітори АПФ, антагоністи кальцію, холесте-
ринзнижуючі засоби, коронарні вазодилатори,
протидіабетичні препарати (включаючи ін-
сулін), протиепілептичні засоби та антагоністи
глікопротеїнових рецепторів ІІb/ІІІа, без ознак
клінічно значимої несприятливої взаємодії.
Окрім інформації щодо взаємодії з окремими
лікарськими засобами, яку наведено вище, даних
про взаємодію комбінації ацетилсаліцилова кис-
лота/клопідогрель з деякими широко застосову-
ваними лікарськими засобами, що призначають- ся пацієнтам з атеротромботичною хворобою,
немає, оскільки дослідження не проводилися.
Як і з іншими пероральними інгібіторами P2Y12,
спільне введення агоністів опіоїдів може затри-
мувати та зменшувати абсорбцію клопідогре-
лю, ймовірно, через сповільнене випорожнен-
ня шлунка. Клінічна значущість невідома. Слід
розглянути доцільність застосування паренте-
рального антитромботичного засобу пацієнтам
з гострим коронарним синдромом, які потре-
бують одночасного ведення морфіну або інших
агоністів опіоїдів.
Особливості застосування.
Кровотечі та гематологічні розлади
У зв’язку з ризиком розвитку кровотечі та ге-
матологічних побічних реакцій при появі в ході
лікування клінічних симптомів, що асоціюються
з виникненням кровотечі, слід терміново зро-
бити клінічний аналіз крові та/або провести
контроль інших відповідних показників (див.
розділ «Побічні реакції»). Оскільки лікарський
засіб КЛОВАСК є антитромботичним препара-
том, до складу якого входять дві діючі речови-
ни, його слід застосовувати з обережністю па-
цієнтам, які мають підвищений ризик розвитку
кровотечі, пов’язаний з травмами, хірургічним
втручанням або іншими патологічними стана- ми, а також у разі застосування в комбінованій
терапії з іншими НПЗЗ, у тому числі з інгібіто-
рами ЦОГ-2, гепарином, інгібіторами глікопро-
теїнових рецепторів ІІb/ІІІа, СІЗЗС, потужними
індукторами CYP2C19, тромболітиками або
іншими лікарськими засобами, які підвищу-
ють ризик розвитку кровотечі, такими як пен-
токсифілін (див. розділ «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Необхідно вести ретельне спостереження за ста-
ном пацієнтів з метою виявлення будь-яких оз-
нак кровотечі, у тому числі прихованої, особливо
протягом перших тижнів лікування та/або після
інвазивних кардіологічних процедур або хірур-
гічного втручання. Не рекомендується одночас-
не застосування лікарського засобу КЛОВАСК з
пероральними антикоагулянтами, оскільки це
може посилити інтенсивність кровотечі (див.
розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засоба-
ми та інші види взаємодій»).
Перед будь-якою запланованою операцією, а
також перед початком застосування будь-яко-
го нового лікарського засобу, пацієнти повинні
повідомляти лікарів, у тому числі стоматологів,
про прийом лікарського засобу КЛОВАСК. У
разі передбаченої планової операції, потрібно
переглянути необхідність застосування под-
війної антитромбоцитарної терапії на користь
застосування одного антитромботичного лікар-
ського засобу. У випадку тимчасового припи-
нення антитромбоцитарної терапії, лікарський
засіб КЛОВАСК необхідно відмінити за 7 днів до
хірургічного втручання.
Лікарський засіб КЛОВАСК збільшує час кро-
вотечі; його слід застосовувати з обережністю
пацієнтам, які мають ураження, що підвищу-
ють схильність до розвитку кровотеч (зокрема
шлунково-кишкових та внутрішньоочних).
Пацієнтів також слід попередити про можливе
збільшення часу, необхідного для зупинки кро-
вотечі, у разі застосування лікарського засобу
КЛОВАСК, а також про необхідність повідом-
ляти своєму лікареві про виникнення у них
будь-якої незвичної кровотечі (за локалізацією
або тривалістю).
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)
Дуже рідко відзначалися випадки розвитку ТТП
на тлі застосування клопідогрелю, інколи навіть
після нетривалого застосування. Це характе-
ризувалося тробоцитопенією та мікроангіопа-
тичною гемолітичною анемією у сполученні з
неврологічною симптоматикою, порушеннями
функції нирок або гарячкою. ТТП може стано-
вити загрозу для життя і потребує проведення
невідкладних лікувальних заходів, включаючи
плазмаферез.
Набута гемофілія
Повідомлялося про випадки розвитку набутої
гемофілії після застосування клопідогрелю. У
разі підтвердженого ізольованого збільшення
активованого часткового тромбопластинового
часу (АЧТЧ), що супроводжується або не супро-
воджується кровотечею, питання про діагносту-
вання набутої гемофілії повинно бути розгляну-
то. Пацієнти з підтвердженим діагнозом набутої
гемофілії повинні знаходитися під наглядом ліка-
ря і отримувати лікування; застосування клопі-
догрелю таким пацієнтам потрібно припинити.
Нещодавно перенесені транзиторна ішемічна
атака або інсульт
Було засвідчено, що застосування клопідо-
грелю в комбінації з ацетилсаліциловою кис-
лотою у пацієнтів, які нещодавно перенесли
транзиторну ішемічну атаку або інсульт і мають
високий ризик розвитку повторних ішемічних
подій, посилює виражену кровотечу. Таким чи-
ном, слід дотримуватись обережності у разі до-
даткового застосування такої комбінації, окрім
випадків, для яких доведено наявність сприят-
ливого ефекту її застосування.
Цитохром Р450 2С19 (CYP2С19)
Фармакогенетика
У пацієнтів із повільним метаболізмом CYP2С19
при застосуванні клопідогрелю в рекомендо-
ваних дозах утворюється менше активного
метаболіту та спричиняється менший вплив на
функцію тромбоцитів. Існують тести для визна-
чення генотипу CYP2С19 пацієнта.
Оскільки метаболізм клопідогрелю в активний
метаболіт відбувається частково за допомогою
CYP2С19, застосування лікарських засобів, що
пригнічують активність цього ферменту, віро-
гідно, призводить до зниження рівня активного
метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість
такої взаємодії не визначена. Слід уникати од-
ночасного застосування лікарських засобів, що
пригнічують активність CYP2С19 (див. розді-
ли «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими
лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Вірогідно, що використання лікарських засобів,
які індукують активність CYP2С19, призведе до
підвищення рівня активного метаболіту кло-
підогрелю та може посилити ризик кровотечі.
Як запобіжний захід рекомендується уникати
спільного застосування потужних індукторів
CYP2С19 (див. розділ «Побічні реакції»).
Субстрати CYP2C8
Необхідно з обережністю призначати клопідо-
грель одночасно з лікарськими засобами, суб-
стратом яких є CYP2C8 (див. розділ «Взаємодія
з іншими лікарськими засобами та інші види
взаємодії»).
Перехресна реактивність поміж тієнопіридинів
Пацієнтів слід перевірити на наявність в анам-
незі гіперчутливості до інших тієнопіридинів
(таких як тиклопідин, прасугрель), тому що над-
ходили повідомлення про перехресну реактив-
ність поміж тієнопіридинів (див. розділ «Побічні
реакції»). Застосування тієнопіридинів може
призвести до виникнення від легких до тяж-
ких алергічних реакцій, таких як висип, набряк
Квінке або гематологічних реакцій (тромбоци-
топенія та нейтропенія). Пацієнти, які мають в
анамнезі алергічні реакції і/або гематологічні
реакції на один тієнопіридин, можуть мати
підвищений ризик розвитку тієї ж або іншої ре-
акції на інший тієнопіридин. Моніторинг віднос-
но перехресної реактивності рекомендується.
Ацетилсаліцилову кислоту слід застосувати із
обережністю:
- пацієнтам, які мають в анамнезі бронхіальну
астму або алергічні реакції, оскільки вони мо-
жуть підвищувати ризик виникнення реакцій
підвищеної чутливості;
- пацієнтам з подагрою, оскільки ацетилсалі-
цилова кислота навіть у низьких дозах може
підвищувати концентрацію сечової кислоти;
- дітям (віком до 18 років), оскільки можлива
взаємозалежність між застосуванням ацетил-
саліцилової кислоти та розвитком синдрому
Рея. Синдром Рея – це дуже рідкісне захворю-
вання, що може становити загрозу для життя;
- пацієнтам із дефіцитом глюкозо-6-фосфатде-
гідрогенази (G6PD) через ризик виникнення
гемолізу (див. розділ «Побічні реакції»); у таких
випадках цей лікарський засіб слід застосову-
вати під ретельним наглядом лікаря;
- пацієнтам, які зловживають алкоголем. Алко-
голь може збільшувати ризик ураження ШКТ
при вживанні ацетилсаліцилової кислоти. Па-
цієнтів слід проконсультувати щодо ризику
ураження ШКТ та виникнення кровотечі при
вживанні алкоголю на фоні застосування кло-
підогрелю та ацетилсаліцилової кислоти, особ-
ливо якщо вживання алкоголю є хронічним або
тяжким (див. розділ «Взаємодія з іншими лікар-
ськими засобами та інші види взаємодії»).
Захворювання ШКТ
З обережністю слід застосовувати лікарський
засіб КЛОВАСК пацієнтам, що мають в анам-
незі пептичну виразку або гастродуоденаль-
ну кровотечу, або інші симптоми розладу
верхнього відділу ШКТ, оскільки вони можуть
бути наслідком виразки шлунка, що може
призвести до шлункової кровотечі. Можливе
виникнення небажаних ефектів з боку ШКТ, у
тому числі болю в шлунку, печії, нудоти, блю-
вання та шлунково-кишкової кровотечі. Хоча
інші симптоми розладу верхнього відділу
ШКТ, такі як диспепсія, є розповсюдженими
і можуть виникати в будь-який час протягом
лікування, лікарі повинні бути уважними щодо
ознак розвитку виразки та кровотечі, навіть за
відсутності попередніх симптомів з боку ШКТ.
Пацієнтів слід проінформувати про симптоми
небажаних ефектів з боку ШКТ та заходи, яких
необхідно вжити у разі їх появи.
У пацієнтів, які одночасно приймають нікоран-
дил і НПЗЗ, зокрема ацетилсаліцилову кислоту і
лізину ацетилсаліцилат (ЛАС), існує підвищений
ризик виникнення тяжких ускладнень, таких як
виразкова хвороба, перфорація та кровотечі
ШКТ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарсь-
кими засобами та інші види взаємодії»).
Допоміжні речовини
Цей лікарський засіб також містить гідрогенізо-
вану рицинову олію, що може причиняти роз-
лад шлунка та діарею.
Особливі запобіжні заходи при утилізації
Будь-який невикористаний лікарський препа-
рат або відходи слід утилізувати відповідно до
місцевих вимог.
Застосування у період вагітності або годуван-
ня груддю.
Вагітність
Дані щодо клінічного застосування комбінації
ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель під
час вагітності відсутні. Лікарський засіб КЛО-
ВАСК не слід застосовувати протягом І та ІІ три-
местрів вагітності, крім випадків, коли клініч-
ний стан жінки вимагає лікування комбінацією
ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель.
Через наявність у складі лікарського засобу
КЛОВАСК ацетилсаліцилової кислоти його за-
стосування протягом ІІІ триместру вагітності
протипоказане.
Клопідогрель
Оскільки клінічні дані щодо застосування кло-
підогрелю під час вагітності наразі відсутні, як
запобіжний захід бажано не застосовувати кло- підогрель під час вагітності.
Під час досліджень на тваринах не було вияв-
лено ніякого прямого або опосередкованого
шкідливого впливу препарату на перебіг вагіт-
ності, розвиток ембріона та плода, пологи чи
постнатальний розвиток.
Ацетилсаліцилова кислота
Низькі дози (до 100 мг/добу)
Дані клінічних досліджень підтверджують, що
дози до 100 мг/добу для обмеженого застосу-
вання в акушерстві, яке вимагає спеціалізова-
ного контролю, є безпечними.
Дози 100–500 мг/добу
Клінічний досвід застосування доз, що переви-
щують 100 мг/добу та сягають 500 мг/добу, є не-
достатнім. Отже, рекомендації стосовно доз, що
дорівнюють та перевищують 500 мг/добу, також
стосуються і цього діапазону доз.
Дози, що дорівнюють та перевищують 500 мг/
добу
Пригнічення синтезу простагландинів може
мати несприятливий вплив на вагітність та/або
розвиток ембріона/плода. Дані епідеміологіч-
них досліджень свідчать про наявність підви-
щеного ризику викидня, виникнення вади
серця та вродженої щілини шлунка після засто-
сування інгібітору синтезу простагландинів на
ранніх строках вагітності. Абсолютний ризик
виникнення вади серця збільшувався з менше
ніж 1 % до приблизно 1,5 %. Вважається, що
ризик зростав разом із дозою та тривалістю
застосування. У тварин введення інгібітору син-
тезу простагландинів призводило до репро-
дуктивної токсичності. За відсутності нагальної
потреби ацетилсаліцилову кислоту не слід при-
значати аж до 24-го тижня аменореї (5-й місяць
вагітності). Якщо ацетилсаліцилова кислота
застосовується жінкою, яка намагається зава-
гітніти, або до 24-го тижня аменореї (5-й місяць
вагітності), слід призначати якомога нижчу дозу
протягом якомога коротшого періоду.
Починаючи з 6-го місяця вагітності усі інгібіто-
ри синтезу простагландинів можуть спричиня-
ти у плода:
- легеневу та серцеву токсичність (із передчас-
ним закриттям артеріальних проток та легене-
вою гіпертензією);
- порушення функції нирок, що може прогресува-
ти в ниркову недостатність із олігогідрамніоном;
у жінки та плода наприкінці вагітності:
- можливе збільшення часу кровотечі, антиа-
грегантний ефект, який може виникнути навіть
за дуже низьких доз;
- пригнічення скорочень матки, яке призводить
до пізніх або тривалих пологів.
Годування груддю
Невідомо, чи проникає клопідогрель у грудне
молоко.
Встановлено, що ацетилсаліцилова кислота
проникає у грудне молоко в обмеженій кіль-
кості. Під час застосування лікарського засобу
КЛОВАСК слід припинити годування груддю.
Фертильність
Дані щодо впливу комбінації ацетилсаліцилова
кислота/клопідогрель на фертильність відсутні.
Дослідження на тваринах показали, що клопі-
догрель не змінює фертильності.
Невідомо, чи змінює фертильність ацетилсалі-
цилова кислота.
Здатність впливати на швидкість реакції при
керуванні автотранспортом або іншими ме-
ханізмами.
Лікарський засіб КЛОВАСК не впливає або має
незначний вплив на швидкість реакції при ке-
руванні автотранспортом або роботі з іншими
механізмами.
Спосіб застосування та дози.
Спосіб застосування
Лікарський засіб призначений для перораль-
ного застосування. Можна застосовувати неза-
лежно від прийому їжі.
Дозування
Дорослі та пацієнти літнього віку
Лікарський засіб КЛОВАСК, комбінований пре-
парат фіксованих доз, застосовують після того,
як розпочато лікування клопідогрелем та аце-
тилсаліциловою кислотою у вигляді окремих
препаратів. Лікарський засіб КЛОВАСК призна-
чають 1 раз на добу.
Пацієнти з гострим коронарним синдромом
без підйому сегмента ST (нестабільна стено-
кардія або інфаркт міокарда без патологічного
зубця Q)
Оптимальну тривалість лікування офіційно не
встановлена. Дані клінічних досліджень свід-
чать на користь застосування препарату до
12 місяців, максимальний позитивний ефект
спостерігався через 3 місяця (див. розділ «Фар-
макологічні властивості»). У разі припинення
застосування лікарського засобу КЛОВАСК па-
цієнтам може бути корисно продовження ліку-
вання із застосуванням одного антитромботич-
ного лікарського засобу.
Пацієнти з гострим інфарктом міокарда з підй-
омом сегмента ST
Лікування слід розпочинати якомога раніше
після появи симптомів та продовжувати про-
тягом щонайменше 4 тижнів. Переваги засто-
сування комбінації ацетилсаліцилової кислоти
та клопідогрелю протягом більше ніж 4 тижні
за наявності такого стану не вивчалися (див.
розділ «Фармакологічні властивості»). У разі
припинення застосування лікарського засобу
КЛОВАСК пацієнтам може бути корисно про-
довження лікування із застосуванням одного
антитромботичного лікарського засобу.
У разі пропуску дози:
- якщо з моменту, коли потрібно було приймати
чергову дозу, минуло менше 12 годин, пацієнт
має негайно прийняти пропущену дозу, а на-
ступну дозу вже приймати у звичний час;
- якщо минуло більше 12 годин, пацієнт має
прийняти наступну дозу в звичний запланова-
ний час, не подвоюючи дозу.
Фармакогенетика
Знижений CYP2C19-опосередкований мета-
болізм зумовлює зменшення ефекту дії клопі-
догрелю. Оптимального режиму дозування для
пацієнтів зі зниженим метаболізмом не визна-
чено (див. розділ «Фармакокінетика»).
Ниркова недостатність
Лікарський засіб КЛОВАСК протипоказано за-
стосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою не-
достатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Терапевтичний досвід застосування комбінації
ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель пацієн-
там з легким або помірним порушенням функції
нирок обмежений (див. розділ «Особливості за-
стосування»). Отже, таким пацієнтам лікарський
засіб КЛОВАСК слід призначати з обережністю.
Печінкова недостатність
Лікарський засіб КЛОВАСК протипоказано за-
стосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою
недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).
Терапевтичний досвід застосування пацієнтам
із захворюваннями печінки помірної тяжкості
та можливістю виникнення геморагічного діа-
тезу обмежений (див. розділ «Особливості за-
стосування»).
Отже, таким пацієнтам лікарський засіб КЛО-
ВАСК слід призначати з обережністю.
Діти.
Безпека та ефективність застосування комбіна-
ції ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель
дітям (віком до 18 років) не встановлені. Не
рекомендується призначати лікарський засіб
КЛОВАСК цій групі пацієнтів.
Передозування.
Ацетилсаліцилова кислота
Про помірну інтоксикацію свідчать такі симпто-
ми: запаморочення, головний біль, дзвін у вухах,
сплутаність свідомості та симптоми з боку ШКТ
(нудота, блювання та біль у ділянці шлунка).
У разі тяжкої інтоксикації виникає серйозне по-
рушення кислотно-лужного балансу. Первинна
гіпервентиляція призводить до респіраторного
алкалозу. З часом в результаті пригнічення ди-
хального центру виникає респіраторний аци-
доз. Також через присутність саліцилатів вини-
кає метаболічний ацидоз. Враховуючи те, що
немовлята та діти молодшого віку часто потра-
пляють до лікарів на останній стадії інтоксика-
ції, вони зазвичай уже досягають стану ацидозу.
Також можуть з’явитися такі симптоми: гіпертер-
мія та пітливість, що призводить до зневоднення,
неспокійний стан, судоми, галюцинації та гіпо-
глікемія. Пригнічення нервової системи може
призвести до коми, серцево-судинного колапсу
та зупинки дихання. Летальна доза ацетилсаліци-
лової кислоти – 25–30 г. Концентрація саліцилатів
у плазмі крові вище 300 мг/л (1,67 ммоль/л) свід-
чить про інтоксикацію.
Передозування комбінованим лікарським засо-
бом із фіксованими дозами ацетилсаліцилової
кислоти/клопідогрелю може бути пов’язане з
посиленням кровотечі та подальшими гемора-
гічними ускладненнями через фармакологічну
активність клопідогрелю та ацетилсаліцилової
кислоти.
При гострому і хронічному передозуванні
ацетилсаліцилової кислоти може розвиватися
некардіогенний набряк легень (див. розділ «По-
бічні реакції»).
У разі застосування внутрішньо токсичної дози
необхідна госпіталізація. У разі помірної інток-
сикації необхідно викликати блювання; якщо
це не вдалося зробити, показано промивання
шлунка. Потім призначають активоване вугіл-
ля (адсорбент) та натрію сульфат (проносний
засіб). Показано підлужування сечі (250 ммоль
натрію бікарбонату протягом 3 годин) з контро-
лем рН сечі. У разі тяжкої інтоксикації слід за-
стосовувати гемодіаліз. Інші ознаки інтоксикації
лікують симптоматично.
Клопідогрель
Передозування внаслідок застосування клопідо-
грелю може призвести до збільшення часу кро-
вотечі та ускладнень кровотеч. У разі виникнення
кровотечі слід призначити відповідну терапію.
Антидот для фармакологічної активності клопі-
догрелю не виявлений. Якщо необхідна швид-
ка корекція часу кровотечі, який збільшився,
переливання тромбоцитарної маси може бути
ефективним.
Побічні реакції.
Короткий опис профілю безпеки
Оцінка профілю безпеки клопідогрелю була
проведена у більш ніж 42000 пацієнтів, які бра-
ли участь у клінічних дослідженнях, у тому числі
понад 30000 пацієнтів, які отримували лікування
клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою
одночасно, та понад 9000 пацієнтів, які отри-
мували лікування протягом 1 року або більше.
Клінічно значимі побічні реакції, що спостеріга-
лися у 4 обширних дослідженнях: дослідження
CAPRIE (у дослідженні порівнювали лікування
клопідогрелем у монотерапії з ацетилсаліцило-
вою кислотою) та дослідження CURE, CLARITY
та COMMIT (дослідження, у яких порівнювали
комбіновану терапію клопідогрелем та ацетил-
саліциловою кислотою з монотерапією ацетил-
саліциловою кислотою) наведені нижче. Загалом
клопідогрель у дозуванні 75 мг/добу був подіб-
ний до ацетилсаліцилової кислоти у дозуванні
325 мг/добу у дослідженні CAPRIE незалежно від
віку, статі та раси. На додаток до досвіду, який
був накопичений у клінічних дослідженнях,
мали місце спонтанні повідомлення про побічні
реакції.
Кровотеча є найбільш поширеною побічною
реакцією, про яку повідомлялося як під час до-
сліджень, так і у постмаркетинговому періоді, в
основному протягом першого місяця лікування.
Під час дослідження CAPRIE, у пацієнтів, які от-
римували або клопідогрель, або ацетилсаліци-
лову кислоту, загальна частота кровотеч склала
9,3 %. Частота тяжких випадків була однаковою
у разі застосування як клопідогрелю, так і аце-
тилсаліцилової кислоти.
У дослідженні CURE не було виявлено надмірної
кількості великих кровотеч при призначенні
комбінації ацетилсаліцилова кислота/клопідо-
грель протягом 7 днів після коронарного шунту-
вання у пацієнтів, які припинили терапію більш
ніж за 5 днів до операції. У пацієнтів, які продов-
жили терапію протягом 5 днів після шунтування,
частота подій склала 9,6 % при терапії комбіна-
цією ацетилсаліцилова кислота/клопідогрель і
6,3 % для комбінації плацебо/ацетилсаліцилова
кислота.
У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне
збільшення кількості кровотеч у групі клопідо-
грелю та ацетилсаліцилової кислоти у порівнян-
ні з групою, яка приймала ацетилсаліцилову
кислоту як монотерапію. Частота масивних кро-
вотеч була однаковою в обох групах. Ці дані є
однорідними для підгруп пацієнтів, характери-
стики яких були визначені на етапі включення
в дослідження, і для типу фібринолітичної або
гепаринової терапії.
У дослідженні COMMIT, загальна частота неце-
ребральних великих кровотеч або церебраль-
них кровотеч була низькою і однаковою в обох
групах.
Нижче наведені дані щодо побічних реакцій, які
виникали під час монотерапії клопідогрелем,
монотерапії ацетилсаліциловою кислотою або
при застосуванні комбінації ацетилсаліцилова
кислота/клопідогрель під час клінічних дослід-
жень або повідомлення щодо яких надходили
спонтанно.
Небажані реакції класифіковані згідно зі
словником стандартизованої медичної тер-
мінології MedDRA за системами організму з
наступною частотою виникнення: часто (від
≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до
< 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000);
дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не-
можливо оцінити за наявною інформацією). В
рамках кожного класу систем органів побічні
реакції представлені в порядку зменшення
серйозності.
З боку крові та лімфатичної системи: не-
часто – тромбоцитопенія, лейкопенія, еози-
нофілія; рідко – нейтропенія, у тому числі
тяжка нейтропенія; дуже рідко – тромботич-
на тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див.
розділ «Особливості застосування»), апла-
стична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз,
тяжка тромбоцитопенія, набута гемофілія А,
гранулоцитопенія, анемія; частота невідома
– порушення кістково-мозкового кровотво-
рення*, біцитопенія*, гемолітична анемія у
пацієнтів з дефіцитом глюкозо-6-фосфатде-
гідрогенази* (див. розділ «Особливості за-
стосування»).
З боку серцево-судинної системи: частота неві-
дома – синдром Коуніса (вазоспастична алер-
гічна стенокардія/алергічний інфаркт міокарда)
в контексті реакції гіперчутливості до ацетил-
саліцилової кислоти* або клопідогрелю**.
З боку імунної системи: дуже рідко – сиро-
ваткова хвороба, анафілактоїдні реакції, пе-
рехресна гіперчутливість поміж тієнопіри-
динів (таких як тиклопідин, прасугрель) (див.
розділ «Особливості застосування»)**; частота
невідома – анафілактичний шок*, посилення
алергічних симптомів харчової алергії*, інсулі-
новий аутоімунний синдром, що може призве-
сти до тяжкої гіпоглікемії, особливо у пацієнтів
із підтипом антигену лейкоцитів людини DRA4
(частіше у японців)**.
З боку метаболізму та обміну речовин: частота
невідома – гіпоглікемія*, подагра* (див. розділ
«Особливості застосування»).
З боку психіки: дуже рідко – галюцинації, сплу-
таність свідомості.
З боку нервової системи: нечасто – внутрішньо-
черепні кровотечі (за повідомленнями деякі ви-
падки були летальні), головний біль, парестезія,
запаморочення; дуже рідко – порушення сма-
кових відчуттів, агевзія.
З боку органів зору: нечасто – очні крововиливи
(кон’юктивальні, окулярні, ретинальні).
З боку органів слуху: рідко – вертиго, частота не-
відома – втрата слуху*, дзвін у вухах*.
З боку судин: часто – гематоми, дуже рідко –
серйозні крововиливи, кровотечі з операційної
рани, васкуліт; дуже рідко – гіпотензія; частота
невідома – пурпура Шенлейна–Геноха*.
З боку респіраторної системи, органів грудної
клітки та середостіння: часто – носова кро-
вотеча; дуже рідко – кровотечі з дихального
тракту (кровохаркання, легенева кровотеча),
бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт,
еозинофільна пневмонія; частота невідома –
некардіогенний набряк легень при тривалому
застосуванні препарату та у рамках гіперчут-
ливості на ацетилсаліцилову кислоту*.
З боку шлунково-кишкового тракту: часто –
шлунково-кишкові кровотечі, діарея, біль у
животі, диспепсія; нечасто – виразка шлунку
та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання,
нудота, запор, здуття живота; рідко – ретропе-
ритоніальні кровотечі; дуже рідко – шлунко-
во-кишкові та ретроперитоніальні кровотечі з
летальним наслідком, панкреатит, коліт (у тому
числі виразковий або лімфоцитарний), стома-
тит; частота невідома – розлади з боку верхніх
відділів ШКТ (езофагіт, виразка стравоходу,
перфорація, ерозивний гастрит, ерозивний
дуоденіт, гастродуоденальна виразка/перфо-
рація)*, розлади з боку нижніх відділів ШКТ
(виразка тонкого кишківника (тонкої кишки та
клубової кишки) і товстого кишківника (ободо-
вої кишки та прямої кишки), коліт і перфорація
кишківника)*, симптоми з боку верхніх відділів
ШКТ*, такі як, біль у шлунку (див. розділ «Осо-
бливості застосування»), пов’язані із застосу-
ванням ацетилсаліцилової кислоти шлунко-
во-кишкові реакції можуть супроводжуватися
(або ні) кровотечею і можуть виникати на фоні
застосування будь-якої дози ацетилсаліцило-
вої кислоти і у пацієнтів з наявністю або від-
сутністю попереджувальної симптоматики чи
серйозних шлунково-кишкових подій в ана-
мнезі*, гострий панкреатит в рамках реакції
гіперчутливості на ацетилсаліцилову кислоту*.
З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко – го-
стра печінкова недостатність, гепатит, відхилен-
ня від норми з боку показників функції печінки;
частота невідома – ураження печінки, переваж-
но гепатоцелюлярне*, підвищення рівнів печін-
кових ферментів*, хронічний гепатит*.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто – по-
ява синців, нечасто – висипання, свербіж, крово-
виливи у шкіру (пурпура); дуже рідко – бульозний
дерматит (токсичний епідермальний некроліз,
синдром Стівенса–Джонсона, мультиформна ери-
тема), гострий генералізований екзантематозний
пустульоз, ангіоневротичний набряк, медикамен-
тозний синдром гіперчутливості, медикаментоз-
не висипання з еозинофілією та системною сим-
птоматикою (DRESS-синдром), еритематозне чи
ексфоліативне висипання, кропив’янка, екзема,
червоний плаский лишай; частота невідома – фік-
сована еритема*.
З боку кістково-м’язової системи: дуже рідко –
кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), ар-
трит, артралгія, міалгія.
З боку нирок та сечовидільної системи: неча-
сто – гематурія; дуже рідко – гломерулонефрит,
підвищення рівня креатиніну в крові; часто-
та невідома – ниркова недостатність*, гостра
ниркова недостатність (особливо у пацієнтів з
нирковою недостатністю, серцевою декомпен-
сацією, нефротичним синдромом або одночас-
ним застосуванням діуретиків)*.
Загальні розлади та порушення у місці введення:
часто – кровотеча в місці проколювання; дуже
рідко – лихоманка; частота невідома – набряки*.
Лабораторні показники: нечасто – збільшення
часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів,
зниження кількості тромбоцитів.
З боку репродуктивної системи: рідко – гінеко-
мастія.
* «Частота невідома» відповідає інформації, наведеній
в опублікованих даних щодо АСК.
** Інформація стосовно клопідогрелю з частотою
«частота невідома».
Повідомлення про побічні реакції після реєстра-
ції лікарського засобу має важливе значення. Це
дає змогу проводити моніторинг співвідношен-
ня користь/ризик при застосуванні цього лікар-
ського засобу. Медичним та фармацевтичним
працівникам, а також пацієнтам або їх законним
представникам слід повідомляти про усі випад-
ки підозрюваних побічних реакцій та відсутності
ефективності лікарського засобу через Автома-
тизовану інформаційну систему з фармаконагля-
ду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua/.
Повідомити про небажане явище при застосу-
ванні лікарського засобу можна за телефоном
+38(050) 309-83-54 (цілодобово).
Термін придатності.
2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати при температурі не вище 25 °С в ори-
гінальній упаковці.
Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка.
По 7 капсул у блістері, по 4 блістери у пачці
з картону.
Або по 7 капсул у блістері, по 8 блістерів у пачці
з картону.
Або по 28 капсул у банці, по 1 банці у пачці
з картону.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (відповідальний за випуск
серії, не включаючи контроль/випробування
серії).
АТ «Фармак» (відповідальний за виробництво
та контроль/випробування серії, не включаючи
випуск серії).
Місцезнаходження виробника та адреса міс-
ця провадження його діяльності.
Україна, 01013, м. Київ, вул. Будіндустрії, 5.
Україна, 04080, м. Київ, вул. Кирилівська, 74.
Дата останнього перегляду. 30.10.2023
