Карбоплатин-Тева, концентрат для розчину для інфузій 10 мг/мл 15 мл №1

Склад

діюча речовина: карбоплатин;

1 мл концентрату містить 10 мг карбоплатину;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), вода для ін'єкцій.

Лікарська форма

прозорий, безбарвний або блідо-жовтий розчин, практично без включень.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Код АТС L01X A02.

Показання

Як монотерапія або у комбінації з іншими антинеопластичними засобами для лікування епітеліального раку яєчників і дрібноклітинного раку легенів.

Протипоказання

• Гіперчутливість до компонентів препарату або до інших сполук платини;
• порушення функції нирок (рівень клубочкової фільтрації < 30 мл/хв);
• тяжка мієлосупресія;
• нещодавня значна кровотеча;
• пухлини, що кровоточать;
• одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки;
• порушення слуху.

Спосіб застосування та дози

Препарат розвести 5 % розчином глюкози для ін'єкцій або 0,9 % розчином натрію хлориду для ін'єкцій до кінцевої концентрації 0,5 мг/мл.

Карбоплатин-Тева застосовувати лише внутрішньовенно.

Режим дозування встановлювати індивідуально, залежно від показань, переносимості Карбоплатину-Тева та обраної схеми цитотоксичної терапії.

Рекомендована доза препарату для раніше нелікованих дорослих з нормальною функцією нирок становить 400 мг/м2 1 раз на 4 тижні. Дозу вводять одноразово протягом 15-60 хв.

Курс варто повторювати не раніше ніж через 4 тижні після попереднього введення.

При проведенні початкових курсів лікування карбоплатином необхідно щотижня визначати вміст формених елементів крові для коригування дози у наступних курсах лікування.

Порушення ниркової функції

Хворі зі значеннями кліренсу креатиніну менше 60 мл/хв належать до групи підвищеного ризику розвитку тяжкої мієлосупресії.

При наявності у пацієнтів порушень функції нирок дози карбоплатину необхідно зменшувати відповідно до швидкості клубочкової фільтрації, а також проводити частий моніторинг гематологічних показників і функції нирок. Карбоплатин заборонено застосувати при швидкості клубочкової фільтрації ≤ 20 мл/хв.

Дози карбоплатину можна розрахувати за допомогою формули Кальверта, виходячи зі швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) хворого і бажаної площі під фармакокінетичною кривою (ППК). Необхідно звернути увагу на те, що дози за формулою Кальверта розраховуються у мг, а не мг/м2.

Формулу Кальверта не використовують щодо пацієнтів, які отримували потужне попереднє лікування (мітоміцин С, нітрозосечовину, комбінацію доксорубіцин/циклофосфамід/ цисплатин, комбінацію з 5 або більше препаратів, променеву терапію ≥ 4500 рад, сфокусовану на полі 20×20 см або більше однієї ділянки терапії).

Зниження рівнів тромбоцитів і нейтрофілів

Для пацієнтів, у яких при попередній дозі препарату не спостерігається ознак гематологічної токсичності (наприклад, рівні тромбоцитів і нейтрофілів залишаються вищими за 100000 і 2000/мм3 відповідно), доза карбоплатину як монотерапії чи у комбінації (наприклад, з циклофосфамідом) може бути збільшена на 25 %. Для пацієнтів, у яких при попередній дозі спостерігається тільки легка або помірна гематологічна токсичність (рівень тромбоцитів і нейтрофілів становить 50000-100000 або 500-2000/мм3 відповідно), корекція дози карбоплатину як монотерапії або у комбінованій терапії не потрібна. Для пацієнтів, у яких при попередній дозі спостерігається помірна або тяжка гематологічна токсичність (рівні тромбоцитів і нейтрофілів нижче ніж 50000 або 500/мм3 відповідно), слід розглянути доцільність зниження дози карбоплатину як монотерапії або у комбінованій терапії на 25 %.

Комбінована терапія

Оптимальне застосування карбоплатину з іншими мієлосупресивними препаратами вимагає коригування доз залежно від дозового режиму і схеми лікування, що застосовується.

При лікуванні пацієнтів літнього віку (понад 65 років) дози карбоплатину протягом першого та наступних курсів терапії слід коригувати залежно від загального стану здоров'я пацієнта.

Побічні ефекти

Інфекції та інвазії: інфекційні ускладнення, інфекція, що загрожує життю, пневмонія.

Доброякісні новоутворення, злоякісні та невизначеної етіології (зокрема кісти та поліпи): вторинні злоякісні новоутворення.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи: недостатність кісткового мозку, тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, геморагічні ускладнення, фебрильна нейтропенія, гемолітико- уремічний синдром.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості (такі як шкірний висип, еритема, свербіж та пропасниця без іншої очевидної причини), анафілактичний шок, анафілактоїдні реакції, у т.ч. бронхоспазм, артеріальна гіпотензія.

Розлади метаболізму та харчування: гіперурикемія, анорексія, дегідратація, синдром лізису пухлини.

З боку нервової системи: периферична невропатія, парестезія, зниження глибоких сухожильних рефлексів, порушення мозкового кровообігу (апоплексія), порушення смаку, сенсорні порушення, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії.

З боку органів зору: порушення зору (короткочасні, зокрема короткочасна втрата зору та розвиток невриту зорового нерва).

З боку органів слуху: зниження гостроти слуху (втрата можливості чути звуки високих частот), дзвін у вухах, порушення слуху, втрата слуху, ототоксичність.

З боку серцево-судинної системи: серцева недостатність, артеріальна гіпертензія, серцево-судинні порушення, геморагічні ускладнення (зазвичай нетяжкі), явища емболії, артеріальна гіпотензія.

З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: респіраторні розлади, інтерстиціальні захворювання легенів, бронхоспазм.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, абдомінальний біль, діарея, запор, порушення з боку слизових оболонок, стоматит.

Гепатобіліарні порушення: панкреатит, тяжкі порушення функції печінки (у т.ч. гострий некроз печінки) після введення карбоплатину у дозах, вищих за рекомендовані.

З боку шкіри і підшкірної клітковини: алопеція, шкірні розлади.

З боку нирок і сечовидільної системи: ниркова токсичність, підвищення рівнів сечовини і креатиніну в сироватці крові та зниження кліренсу креатиніну нижче 60 мл/хв, гіперурикемія, гемолітико-уремічний синдром, поява набряків, гематурія, урогенітальні порушення.

Загальні порушення: астенія, нездужання, мукозит, озноб і пропасниця, грипоподібний синдром.

Реакції у місці введення: реакції у місці ін'єкції, включаючи печіння, біль, почервоніння, набряк, кропив'янку, екстравазацію, некроз.

Лабораторні аналізи: зниження рівнів електролітів у сироватці крові (магній, калій, натрій та кальцій), гіпонатріємія, підвищення АСТ, АЛТ, загального білірубіну, підвищення сечовини крові, підвищення креатиніну сироватки крові, зниження кліренсу креатиніну нирок, порушення показників функції печінки.

Передозування

Специфічний антидот карбоплатину невідомий. При передозуванні можна очікувати тяжке пригнічення функції кісткового мозку, а також порушення функції печінки та нирок. Застосування карбоплатину у дозах, що перевищують рекомендовані асоціювалося з втратою зору. Терапія симптоматична і підтримуюча. Гемотрансфузії та пересадка кісткового мозку можуть допомогти зменшити інтенсивність побічних ефектів з боку системи крові.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Застосування ін’єкцій карбоплатину може бути шкідливим для плода. Карбоплатин продемонстрував наявність ембріотоксичного та тератогенного впливу у дослідженнях на тваринах. Контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися. При застосуванні препарату під час вагітності або настанні вагітності під час застосування препарату, слід зважати на потенційний ризик для плода. Жінкам дітородного віку рекомендовано уникати настання вагітності.

Годування груддю.

Проникнення карбоплатину у грудне молоко не вивчалося. У період лікування карбоплатином годування груддю протипоказане.

Фертильність

У пацієнтів, що застосовують антинеопластичну терапію може розвинутись аменорея або азооспермія. Ці ефекти залежать від дози та тривалості терапії і можуть бути оборотними.

Чоловікам, які застосовують карбоплатин не рекомендовано мати дітей під час лікування та протягом 6 місяців після лікування. З огляду на можливість розвитку незворотного безпліддя, рекомендовано розглянути можливість консервації сперми до початку лікування карбоплатином.

Діти

Клінічний досвід застосування препарату дітям відсутній.

Особливі заходи безпеки

Як і інші протипухлинні препарати, Карбоплатин-Тева повинен розводити підготовлений персонал. Розведення слід проводити у спеціально призначеній зоні (бажано у ламінарній шафі для роботи з цитотоксичними речовинами).

При роботі з Карбоплатином-Тева слід одягати захисний халат, маску, рукавички і захищати очі.

При випадковому контакті розчину зі шкірою і слизовими оболонками уражену ділянку необхідно негайно ретельно промити водою з милом. При вагітності працювати з такими цитотоксичними препаратами, як Карбоплатин-Тева, заборонено.

Особливості щодо застосування

Карбоплатин-Тева слід застосовувати тільки під постійним контролем лікаря-онколога в умовах стаціонару. Необхідно мати у розпорядженні відповідні приміщення і засоби для адекватного лікування можливих ускладнень.

З обережністю застосовують Карбоплатин-Тева пацієнтам з вітряною віспою, герпесом, іншими гострими інфекційними захворюваннями, з асцитом або ексудативним плевритом.

Слід бути обережними при застосуванні карбоплатину пацієнтам після курсу променевої терапії.

Перед початком лікування і протягом лікування необхідно контролювати функцію нирок, картину периферичної крові, неврологічний статус, показники функції нирок та печінки, проводити аудіометрію. При надмірній мієлосупресії або значному порушенні функції нирок або печінки застосування препарату слід припинити. Можливі зміни біохімічних показників: підвищення рівня сечовини та креатиніну у сироватці крові, зменшення концентрації магнію, калію, кальцію.

Гематологічна токсичність

Лейкопенія, нейтропенія та тромбоцитопенія є дозозалежними та дозолімітуючими факторами. Рекомендується щотижнево контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і відповідним чином коригувати дози. При появі гематологічної токсичності кількість формених елементів в периферичній крові слід регулярно контролювати до відновлення даних показників. Медіана-день нижньої точки є 21 день у пацієнтів, які застосовують карбоплатин, і 15 днів у пацієнтів, які отримують карбоплатин у комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Загалом поодинокі періодичні курси карбоплатину не повинні повторюватися, поки лейкоцити, нейтрофіли і тромбоцити не повернуться до норми. Застосування карбоплатину не слід повторювати раніше ніж через 4 тижні після попереднього курсу та/чи поки кількість нейтрофілів не досягне принаймні 2000/мм3, а тромбоцитів принаймні 100000/мм3.

Явище анемії є частим і кумулятивним і дуже рідко потребує трансфузійної терапії.

Повідомлялося про розвиток гемолітичної анемії з присутністю серологічних медикаментозних антитіл у пацієнтів, які отримували карбоплатин. Така анемія може бути летальною.

Тяжкість мієлосупресії зростає у пацієнтів, які вже проходили лікування, зокрема цисплатином, та/або мають порушення функції нирок. Початкові дози ін’єкцій карбоплатину для цих груп пацієнтів повинні бути відповідним чином зменшені. Комбінована терапія ін'єкціями карбоплатину з іншими мієлосупресивними видами лікування має бути дуже ретельно спланована щодо доз і термінів, щоб звести до мінімуму небажані адитивні ефекти.

Гострий промієлоцитарний лейкоз і мієлодиспластичний синдром (МДС)/гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) були зареєстровані через кілька років після терапії карбоплатином та іншими протипухлинними препаратами.

Гемолітико-уремічний синдром

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є життєво-небезпечною побічною реакцією. Застосування карбоплатину слід припинити при перших ознаках розвитку мікроангіопатичної гемолітичної анемії: швидке падіння рівня гемоглобіну, що супроводжується тромбоцитопенією, підвищення рівнів білірубіну та креатиніну у сироватці крові, підвищення рівнів азоту сечовини у крові, підвищення рівнів ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після припинення терапії і може потребувати проведення діалізу.

Алергічні реакції

Як і при застосуванні інших препаратів платини, повідомлялося про алергічні реакції на карбоплатин. Алергічні реакції зазвичай виникали під час здійснення ін’єкції та потребували відповідної підтримуючої терапії. Можуть також спостерігатися реакції, подібні до анафілактичних. Були зареєстровані перехресні реакції з усіма сполуками платини, іноді з летальними наслідками.

У пацієнтів, яких раніше лікували медичними препаратами з вмістом платини, підвищується ризик виникнення алергічних реакцій, зокрема анафілаксії.

Ниркова токсичність

Мієлосупресія карбоплатину тісно пов'язана з його нирковим кліренсом: у пацієнтів із порушеною функцією нирок або в тих, хто одночасно отримує інші препарати з нефротоксичним потенціалом, може виникнути більш тяжка і тривала мієлотоксичність. Отже, до і під час терапії необхідно уважно оцінювати параметри функції нирок. При лікуванні дуже високими дозами карбоплатину відзначалися випадки гепатотоксичних уражень, асоційованих з нефротоксичними ураженнями. У разі наявності помірних і тяжких змін показників ниркової або печінкової функції необхідно знизити дозу або відмінити препарат.

У пацієнтів з порушеннями функції нирок дія карбоплатину на систему кровотворення є більш вираженою і довготривалою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, тому для цієї групи ризику терапію карбоплатином слід проводити з особливою обережністю.

Неврологічна токсичність

Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні карбоплатином обов’язковий. Перед початком кожного циклу терапії карбоплатином слід проводити неврологічне обстеження з метою виявлення ознак нейротоксичності.

При комбінованій терапії карбоплатином та іншими препаратами з мієлосупресивною дією необхідно ретельно добирати дози і час введення з метою мінімізації адитивних небажаних ефектів. Попереднє лікування цитотоксичними препаратами (особливо цисплатином) збільшує частоту і ступінь вираженості лейкопенії і тромбоцитопенії.

Хоча периферична неврологічна токсичність є зазвичай помірною і обмежується парестезією та зниженням сухожильних рефлексів, її частота підвищується у пацієнтів віком від 65 років і/або у пацієнтів, які раніше отримували цисплатин. Моніторинг і неврологічне обстеження слід проводити регулярно.

Порушення зору, в тому числі втрата зору, були зареєстровані після застосування ін'єкцій карбоплатину у дозах вищих, ніж рекомендується, у пацієнтів з нирковою недостатністю. Зір відновлюється повністю або значною мірою після припинення терапії із застосуванням високих доз.

Застосування пацієнтам літнього віку

Під час застосування комбінованої терапії карбоплатином і циклофосфамідом пацієнти літнього віку були більш схильні до розвитку тяжкої тромбоцитопенії, ніж молодші пацієнти. Призначаючи дозу, слід враховувати показники функції нирок, оскільки в літньому віці функція нирок часто знижується.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ)

Повідомлялося про випадки СЗЗЛ у пацієнтів, які отримували карбоплатин в комбінації з хіміотерапією. СЗЗЛ виникає рідко та проходить після припинення лікування карбоплатином. Характеризується швидкою появою неврологічної симптоматики, яка може включати судоми, головний біль, сплутаність свідомості, сліпоту та інші зорові і неврологічні розлади. Діагноз СЗЗЛ встановлюється на основі рентгенографії мозку, бажано МРТ.

Оклюзійна хвороба печінки

Повідомлялося про випадки оклюзійної хвороби печінки (синдром синусоїдальної обструкції), деякі з яких завершилися летально. Пацієнтів необхідно контролювати щодо наявності ознак і симптомів порушення функції печінки або портальної гіпертензії, які не пов’язані з метастатичним ураженням печінки.

Синдром лізису пухлини (СЛП)

У постмаркетинговому періоді повідомлялося про розвиток синдрому лізису пухлини (СЛП) у пацієнтів після застосування карбоплатину окремо або в комбінації з іншими хіміотерапевтичними агентами. Пацієнтів з високою проліферативною швидкістю пухлини, високим пухлинним навантаженням і високою чутливістю до цитотоксичних агентів, слід ретельно контролювати і приймати відповідні запобіжні заходи.

Інше

Повідомлялося про порушення слуху під час застосування карбоплатину. Ототоксичність може бути більш вираженою у дітей. Повідомлялося про випадки відстроченої втрати слуху в даній віковій категорії. Рекомендується в цій групі проводити довгострокові аудіометричні спостереження.

Застосування живих або атенуйованих вакцин у пацієнтів з ослабленим імунітетом внаслідок застосування хіміотерапії, зокрема карбоплатину, може спричинити розвиток серйозних або летальних інфекцій. Слід уникати вакцинації живою вакциною пацієнтів, які отримували карбоплатин. Убиті або інактивовані вакцини можна вводити, однак ефективність таких вакцин може бути зниженою.

Карбоплатин може спричинити нудоту та блювання. Повідомлялося, що попередній прийом протиблювотних засобів знижує частоту появи та інтенсивність цих реакцій. При застосуванні карбоплатину можливе порушення ниркової функції. Хоча й не існує клінічних доказів виникнення синергічної нефротоксичності, слід уникати комбінації карбоплатину з аміноглікозидами або іншими нефротоксичними сполуками.

Повідомлялося про зв'язок між короткочасними порушеннями зору і надто високими дозами у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Дослідження показали, що карбоплатин є мутагенним in vitro та in vivo. Канцерогенний потенціал карбоплатину не досліджувався, однак інші сполуки зі схожим механізмом дії і мутагенністю є канцерогенними.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами

Карбоплатин може спричинити нудоту, блювання, порушення зору та ототоксичність, тому у період лікування препаратом не рекомендується керувати транспортними засобами та механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості, карбоплатин може порушувати здатність керувати транспортними засобами та механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодії

У пацієнтів з онкологічними захворюваннями карбоплатин рідко застосовують одночасно з антикоагулянтами через підвищений ризик тромбозу.

При прийомі пероральних антикоагуляційних засобів необхідно посилити МНВ-моніторинг через імовірність взаємодії пероральних антикоагулянтів і карбоплатину.

Протипоказане одночасне застосування з вакциною проти жовтої лихоманки – ризик генералізованого вакцинального захворювання, що призводить до летальних наслідків.

Одночасне застосування не рекомендується

• З живими ослабленими вакцинами (крім вакцини проти жовтої лихоманки) – ризик системного захворювання, що може призвести до летальних наслідків. З інактивованою вакциною (поліомієліт).
• З фенітоїном, фосфенітоїном.

Фенітоїн, фосфенітоїн: ризик загострення судом в результаті зменшення абсорбції фенітоїну у травному тракті, ризик підвищення токсичності або втрати цитотоксичного ефекту внаслідок посилення печінкового метаболізму, спричиненого фенітоїном.

При одночасному застосуванні з нижчезазначеними речовинами слід дотримуватися обережності

• Циклоспорини (також шляхом екстраполяції такролімусу та сиролімусу) – одночасне застосування призводить до росту імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.
• Аміноглікозиди – слід зважати на кумулятивну нефротоксичну та ототоксичну дію, особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю.
• Петльові діуретики – слід зважати на кумулятивну нефротоксичну та ототоксичну дію.

Комбінована терапія Карбоплатином-Тева та іншими мієлосупресивними препаратами може потребувати зниження дози для запобігання кумулятивному токсичному ефекту.

Застосування карбоплатину у комбінації з іншими нефротоксичними та/або ототоксичними препаратами (ванкоміцином, капреоміцином) збільшує ризик виникнення нефротоксичних та/або ототоксичних ефектів, оскільки карбоплатин індукує зміни у нирковому кліренсі даних речовин.

Карбоплатин не слід призначати одночасно з препаратами, які містять хелатні сполуки, оскільки вони теоретично можуть послаблювати протипухлинну дію карбоплатину.

Карбоплатин-Тева взаємодіє з компонентами голок, шприців катетерів, наборів для внутрішньовенного введення препаратів, що містять алюміній, з утворенням чорного осаду, у зв'язку з чим такі предмети не слід використовувати для введення Карбоплатину-Тева.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Карбоплатин-Тева являє собою неорганічну комплексну сполуку важкого металу, що містить центральний атом платини. Він є аналогом цисплатину. Біохімічні властивості карбоплатину подібні до властивостей цисплатину. Припускають, що він зв'язується з ДНК і утворює внутрішні та переважно міжспіральні зшивки, які змінюють структуру і пригнічують синтез ДНК.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення одноразової дози протягом години концентрації у плазмі загальної платини і вільної платини знижуються двофазово, дотримуючись кінетики першого порядку. Для вільної платини величина початкової фази часу напіввиведення становить приблизно 90 хв. Термінальна фаза часу напіввиведення – приблизно 6 годин. Елімінація загальної платини має такий же час початкового напіввиведення, тоді як пізня фаза напіввиведення загальної платини може перевищувати 24 години.

Карбоплатин-Тева в основному виділяється нирками. Екскреція препарату відбувається головним чином у перші 6 годин після введення, при цьому від 50 до 70 % препарату екскретується протягом 24 годин, 32 % дози виводиться у вигляді незміненої речовини. Для хворих зі зниженою функцією нирок рекомендується зменшувати дозу. Зв'язування Карбоплатину-Тева з білками менше, ніж у випадку цисплатину.

Початкове зв'язування з білком низьке, у перші 4 години з білком зв'язується до 29 % карбоплатину. Після 24 годин зв'язування з білком становить 85-89 %.

Несумісність

Оскільки алюміній може реагувати з карбоплатином, призводячи до утворення осаду або до втрати активності препарату, для приготування та введення розчину Карбоплатину-Тева не рекомендується використовувати голки та інше обладнання для внутрішньовенного введення, що містять деталі з алюмінію. Не змішувати в одній ємкості з іншими препаратами.

Термін придатності

2 роки.

Після розведення 5 % розчином глюкози розчин для інфузій є фізично і хімічно стабільним протягом 24 годин у разі зберігання при температурі 2-8 °C (у холодильнику) та протягом 3 годин у разі зберігання при кімнатній температурі (15-25 °C) у захищеному від світла місці. З мікробіологічної точки зору, розведений розчин слід застосовувати негайно. Якщо розчин не був використаний негайно, користувач несе відповідальність за тривалість і умови зберігання, які не повинні перевищувати 24 годин при температурі 2-8 °C, якщо розчинення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

Флакон з готовим розчином призначений для одноразового використання.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від світла при температурі не вище 25 °C та в недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 5 мл, 15 мл, 45 мл або 60 мл концентрату у флаконі; по 1 флакону у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Фармахемі Б.В.

Адреса

Вул. Свенсвег 5, 2031 GA Харлем, Нідерланди.