Склад
діюча речовина: фінголімод;
1 капсула містить 0,56 мг фінголімоду у вигляді гідрохлориду, що відповідає 0,5 мг фінголімоду;
допоміжні речовини: калію цитрат моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, тверда желатинова капсула (желатин, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172)).
Лікарська форма
Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості: тверда желатинова капсула 16 мм (розмір 3) з білим тілом та кришечкою жовтого кольору.
Фармакотерапевтична група
Селективні імуносупресанти. Код АТХ L04A A27.
Фармакодинаміка
Механізм дії.
Фінголімод – це модулятор сфінгозин-1-фосфатних рецепторів. Фінголімод метаболізується сфінгозинкіназою до активного метаболіту – фінголімоду фосфату. Фінголімоду фосфат у низьких наномолярних концентраціях зв’язується зі сфінгозин-1-фосфатними (S1P) рецепторами 1 типу, розташованими на лімфоцитах, він легко проникає через гематоенцефалічний бар’єр, щоб зв’язатися з S1P-рецепторами 1 типу, розташованими на нервових клітинах у центральній нервовій системі (ЦНС). Діючи як функціональний антагоніст S1P-рецепторів на лімфоцитах, фінголімоду фосфат блокує здатність лімфоцитів виходити з лімфатичних вузлів, спричиняючи перерозподіл, а не виснаження лімфоцитів. Дослідження на тваринах показали, що такий перерозподіл знижує проникнення патогенних клітин лімфоцитів, включаючи прозапальні клітини Th17, у ЦНС, де б вони могли брати участь у запаленні нерва і пошкодженні нервової тканини. Дослідження на тваринах і експерименти in vitro показують, що фінголімод також може діяти через взаємодію із S1P-рецепторами на нервових клітинах.
Фармакодинамічні ефекти.
Протягом 4‑6 годин після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватися протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл або приблизно 30 % від початкової кількості. 18 % пацієнтів досягли мінімальної кількості менше 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15‑20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів зазвичай регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вона не зазнає дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1‑2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.
Фінголімод спричиняє тимчасове зниження частоти серцевих скорочень і затримку атріовентрикулярної провідності на початку лікування. Максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігається протягом перших 6 годин після прийому дози, а 70 % негативного хронотропного ефекту досягається у перший день. При продовженні застосування препарату частота серцевих скорочень повертається до початкової протягом 1 місяця. Зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, може бути відкориговане застосуванням атропіну або ізопреналіну. Також був продемонстрований помірний позитивний хронотропний ефект сальметеролу при інгаляційному застосуванні. На початку лікування фінголімодом спостерігається зростання частоти передсердних екстрасистол, але відсутнє зростання частоти фібриляції/тріпотіння передсердь, шлуночкових аритмій, або ектопії. Лікування фінголімодом не асоційоване зі зниженням серцевого викиду. Автономні реакції з боку серця, включаючи добову варіабельність частоти серцевих скорочень і реакцію на фізичні вправи, не зазнають впливу при лікуванні фінголімодом.
S1P4 може частково сприяти ефекту, але не є основним рецептором, що відповідає за виснаження лімфоцитів. Механізм дії брадикардії та звуження судин також вивчався in vitro у морських свинок, ізольованій аорті кролика та коронарній артерії. Було зроблено висновок, що брадикардія може бути опосередкована головним чином активацією внутрішньо випрямлювального калієвого каналу або G-білка, активованого всередину випрямлюючим К+-каналом (IKACh/GIRK), і що звуження судин, мабуть, опосередковується механізмом, що залежить від Rho-кінази (Ро-асоційована кіназа) та кальцію.
Лікування фінголімодом в одній або декількох дозах по 0,5 і 1,25 мг протягом двох тижнів не пов’язане зі значним збільшенням опору дихальних шляхів, вимірюваним відповідно до показників обсягу форсованого видиху (FEV1) та швидкості форсованого видиху (FEF) на рівні 27‑75 %. Однак одноразове введення фінголімоду в дозі ≥5 мг (що у 10 разів перевищує рекомендовану дозу) пов’язане з дозозалежним збільшенням опору дихальних шляхів. Багаторазовий прийом фінголімоду в дозах 0,5, 1,25 або 5 мг не пов’язаний із порушенням оксигенації або кисневим голодуванням під час фізичних вправ чи зі збільшенням чутливості дихальних шляхів до метахоліну. Особи, які отримують лікування фінголімодом, мають нормальну бронходилататорну реакцію на інгаляційні бета-агоністи.
Фармакокінетика
Дані щодо фармакокінетики були отримані у здорових добровольців, пацієнтів з нирковим трансплантатом і у пацієнтів із розсіяним склерозом. Фармакологічно активним метаболітом є фінголімоду фосфат.
Абсорбція.
Абсорбція фінголімоду відбувається повільно (Тmax – 12‑16 годин) і екстенсивно (>85 %). Передбачувана абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 93 % (95 % довірчий інтервал: 79‑111 %). Стаціонарні концентрації у крові досягаються протягом 1‑2 місяців після застосування 1 раз на добу, а стаціонарні рівні приблизно у 10 разів вищі, ніж після застосування першої дози.
Вживання їжі не впливає на максимальну концентрацію у плазмі крові(Сmax) або експозицію (AUC) фінголімоду. Cmax фінголімоду фосфату була дещо збільшена на 34 %, а AUC не змінилася. Тому препарат Фінголімод-Віста можна застосовувати незалежно від вживання їжі.
Розподіл.
Фінголімод інтенсивно розподіляється в еритроцитах із фракцією у клітинах крові ‑ 86 %. Фінголімоду фосфат має менший показник захоплення клітинами крові – <17 %. Фінголімод і фінголімоду фосфат активно зв’язуються з білками (>99 %).Фінголімод екстенсивно розподіляється у тканинах організму, об’єм розподілу становить приблизно 1200±260 літрів. Дослідження, проведене за участю 4 здорових добровольців, які отримали одноразово внутрішньовенно дозу міченого радіоактивним йодом аналога фінголімоду, показали, що фінголімод потрапляє у головний мозок. У 13 пацієнтів чоловічої статі із розсіяним склерозом, які у дослідженні отримували перорально препарат Фінголімод-Віста по 0,5 мг/добу, середня кількість фінголімоду (і фінголімоду фосфату) в еякуляті у рівноважному стані була приблизно у 10000 разів нижчою від прийнятої дози (0,5 мг).
Біотрансформація.
Біотрансформація фінголімоду у людини відбувається шляхом зворотної стереоселективної фосфориляції до фармакологічно активного (S)-енантіомера фінголімоду фосфату. Фінголімод виводиться шляхом окисної біотрансформації, що переважно каталізується CYP4F2 і, можливо, іншими ізоферментами, і подальшого розпаду (подібно до жирнх кислот, до неактивних метаболітів. Утворення фармакологічно неактивних неполярних церамідних аналогів фінголімоду також спостерігалося. Основний фермент, що бере участь у метаболізмі фінголімоду, частково визначений, ним може бути або CYP4F2, або CYP3A4.
Після разового перорального прийому [14C] фінголімоду основними спорідненими з фінголімодом компонентами у крові, що встановлено за їх часткою в AUC загальних радіоактивно мічених компонентів протягом 34 днів після прийому дози, є фінголімод (23 %), фінголімоду фосфат (10 %) і неактивні метаболіти (метаболіт M3 карбонової кислоти (8 %), метаболіт цераміду M29 (9 %) і метаболіт цераміду M30 (7 %)).
Виведення.
Показник кліренсу фінголімоду із крові становить 6,3±2,3 л/годину, а середній уявний кінцевий період напіввиведення (Т1/2) – 6‑9 днів. Рівень фінголімоду і фінголімоду фосфату знижується аналогічно у термінальній фазі, що призводить до подібного періоду напіввиведення.
Після перорального застосування приблизно 81 % дози повільно виводиться із сечею у вигляді неактивних метаболітів. Фінголімод і фінголімоду фосфат не виводяться в інтактному вигляді із сечею, але є основними компонентами у калі, де кількість кожного становить менше 2,5 % від дози. Через 34 дні виведення прийнятої дози становить 89 %.
Лінійність.
Концентрації фінголімоду і фінголімоду фосфату зростають майже пропорційно дозі після багаторазового застосування доз по 0,5 мг і 1,25 мг 1 раз на добу.
Характеристики в окремих групах пацієнтів.
Фармакокінетика фінголімоду і фінголімоду фосфату не відрізняється у чоловіків і жінок, у пацієнтів різного етнічного походження, у пацієнтів із порушеннями функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.
У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого, середнього або тяжкого ступеня (клас А, В і С за Чайлдом–П’ю) не спостерігали змін Cmax фінголімоду, але AUC зростала на 12 %, 44 % і 103 % відповідно. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю) Cmax фінголімоду фосфату була знижена на 22 %, а AUC суттєво не змінилася. Фармакокінетика фінголімоду фосфату не була оцінена у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня. Т1/2 фінголімоду залишався незміненим у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого ступеня, але подовжився приблизно на 50 % у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього або тяжкого ступеня.
Фінголімод не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас C за Чайлдом-П’ю). Фінголімод слід з обережністю застосовувати пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого або середнього ступеня тяжкості.
Клінічний досвід і результати досліджень із фармакокінетики у пацієнтів віком від 65 років обмежені, тому слід з обережністю застосовувати препарат Фінголімод-Віста пацієнтам даної вікової категорії.
Діти.
У педіатричних пацієнтів (віком від 10 років) концентрація фінголімоду фосфату, очевидно, пропорційно збільшується між 0,25 мг і 0,5 мг.
Концентрація фінголімоду фосфату в стаціонарному стані приблизно на 25 % нижча у дітей (віком від 10 років) після щоденного введення 0,25 мг або 0,5 мг фінголімоду порівняно з концентрацією у дорослих пацієнтів, які отримували фінголімод 0,5 мг 1 раз на добу. Немає даних щодо дітей віком до 10 років.
Показання
Фінголімод-Віста показаний як монотерапія, що модифікує високоактивний рецидивуючий ремітуючий перебіг розсіяного склерозу у таких групах дорослих пацієнтів та дітей віком від 10 років.
Пацієнти з високою активністю.
До цієї групи належать пацієнти, у яких повний та адекватний (не менше року) курс лікування щонайменше одним препаратом, що модифікує захворювання (винятки та інформація про період вимивання наведені у розділах «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»), не показав терапевтичного ефекту.
Пацієнти зі швидкопрогресуючим тяжким рецидивуючим ремітуючим перебігом розсіяного склерозу.
Наявність двох чи більше інвалідизуючих загострень протягом року або виявлення на МРТ головного мозку одного або більше гадолінієпідсилених вогнищ чи збільшення кількості Т2-гіперінтенсивних вогнищ порівняно з попереднім МРТ.
Протипоказання
Синдром імунодефіциту.
Пацієнтам із підвищеним ризиком опортуністичних інфекцій, у тому числі пацієнтам із ослабленим імунітетом, які отримують імуносупресивну терапію, або пацієнтам із ослабленим імунітетом до терапії.
Тяжкі гострі інфекції, активні хронічні інфекції (гепатит, туберкульоз).
Протипоказано пацієнтам із новоутвореннями.
Протипоказано пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом-П’ю).
Інфаркт міокарда, який стався у період останніх 6 місяців.
Нестабільна стенокардія.
Інсульт. Транзиторна ішемічна атака.
Декомпенсована серцева недостатність, що потребує госпіталізації.
Серцева недостатність класу ІІІ/ІV за класифікацією Нью-Йоркської Асоціації Кардіологів.
Виражена серцева аритмія, яка потребує одночасного застосування з антиаритмічними засобами класу Іа або класу ІІІ.
Існуючі або наявні в анамнезі атріовентрикулярна блокада ІІ ступеня типу Мобітц II або атріовентрикулярна блокада ІІІ ступеня.
Синдром слабкості синусового вузла (якщо пацієнт не має функціонуючого кардіостимулятора).
Базовий інтервал QTс ≥ 500 мс.
Під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують високоефективні методи контрацепції.
Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Антинеопластичне, імуносупресивне або імуномодулююче лікування.
Слід з обережністю застосовувати одночасно антинеопластичні, імуносупресивні або імуно-модулюючі препарати через ризик виникнення адитивного впливу на імунну систему. Також з обережністю необхідно переходити від лікування препаратами пролонгованої дії, що впливають на імунну систему, такими як наталізумаб або мітоксантрон. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидиву коротким курсом кортикостероїдів не супроводжувалося зростанням частоти розвитку інфекцій.
Вакцинація.
Вакцинація може бути менш ефективною протягом лікування препаратом Фінголімод-Віста, а також протягом 2 місяців після закінчення лікування. Застосування живих атенуйованих вакцин може призводити до ризику виникнення інфекцій, тому не рекомендоване (див. розділи «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Препарати, що індукують розвиток брадикардії.
Було досліджено лікування фінголімодом одночасно з лікарськими засобами, що знижують частоту серцевих скорочень, такими як атенолол і дилтіазем. При застосуванні фінголімоду з атенололом у дослідженнях взаємодії у здорових добровольців спостерігається додаткове 15 % зниження частоти серцевих скорочень на початку лікування фінголімодом, цей ефект не спостерігався при застосуванні дилтіазему. Протипоказане лікування пацієнтів, які отримують бета-адреноблокатори або інші засоби, що можуть збільшити частоту серцевих скорочень, такі як антиаритмічні препарати класу Ia і III, блокатори кальцієвих каналів, такі як верапаміл або дилтіазем, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін, через адитивний вплив на частоту серцевих скорочень.
Введення однієї дози фінголімоду разом з ізопретеренолом або атропіном не змінювало впливу препарату. Крім того, застосування атенололу, дилтіазему та фінголімоду не змінювало фармакокінетики останнього.
Якщо планується таке комбіноване лікування з препаратом Фінголімод-Віста, слід проконсультуватися у кардіолога щодо переведення пацієнта на препарати, які не знижують частоту серцевого ритму, або відповідного моніторингу для початку лікування. Рекомендується проведення моніторингу принаймні протягом ночі, якщо застосування препарату, що знижує частоту серцевого ритму, не може бути припинено.
Фармакокінетичний вплив інших лікарських засобів на фінголімод.
Фінголімод метаболізується головним чином за участю CYP4F2. Інші ферменти, такі як CYP3A4, також можуть брати участь у його метаболізмі, особливо у разі вираженої індукції CYP3A4. Не очікується впливу потужних інгібіторів транспортних білків на розподіл фінголімоду. Супутнє застосування фінголімоду з кетоконазолом призводило до збільшення AUC фінголімоду та фінголімоду фосфату в 1,7 раза завдяки інгібіції CYP4F2. Слід дотримуватися обережності при призначенні фінголімоду одночасно з такими засобами, які можуть пригнічувати активність CYP3A4 (інгібіторами протеази, протигрибковими засобами групи азолів, деякими макролідними засобами, такими як кларитроміцин або телітроміцин).
Одночасне застосування карбамазепіну в дозі 600 мг 2 рази на добу у рівноважному стані та одноразової дози фінголімоду 2 мг знижувало AUC фінголімоду та його метаболіту приблизно на 40 %. Інші сильні індуктори ферменту CYP3A4, наприклад рифампіцин, фенобарбітал, фенітоїн, ефавіренц і звіробій, можуть так само знижувати AUC фінголімоду і його метаболіту. Оскільки це може потенційно впливати на ефективність, слід з обережністю призначати супутнє застосування цих засобів. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).
Фармакокінетика потенційних взаємодій не свідчить про значний вплив флуоксетину, пароксетину (потужні інгібітори CY2D6) та карбамазепіну (потужний інгібітор ферменту) на фінголімод та фінголімоду фосфат. Крім того, нижчеперелічені лікарські засоби також не мали клінічно значущого впливу на фінголімод та фінголімоду фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафініл, амітриптилін, прегабалін, кортикостероїди та пероральні контрацептиви.
Вплив на лабораторні тести.
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів крові через перерозподіл їх у вторинні лімфоїдні органи, вміст лімфоцитів у периферичній крові не можна використовувати для визначення стану лімфоцитів.
Лабораторні дослідження циркулюючих мононуклеарів потребують великого об’єму крові у зв’язку зі зниженням кількості циркулюючих лімфоцитів.
Фармакокінетичні взаємодії фінголімоду з іншими речовинами.
Малоймовірно, що фінголімод взаємодіє із засобами, які метаболізуються головним чином ферментами CYP450 або субстратами основних білків-переносників.
При одночасному застосуванні фінголімоду з циклоспорином жодних змін в експозиції циклоспорину або фінголімоду відзначено не було. Таким чином, не передбачається, що фінголімод буде впливати на фармакокінетику лікарських засобів, що є субстратами ізоферменту CYP3A4. Внаслідок супутнього застосування фінголімоду з пероральними контрацептивами (етинілестрадіол та левоноргестрел) жодних змін в експозиції пероральних контрацептивних засобів виявлено не було. Дослідження лікарських взаємодій із пероральними засобами контрацепції, що містять інші прогестагени, не проводилися, однак не очікується, що фінголімод буде впливати на їхню експозицію.
Особливості застосування
Брадиаритмія.
Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності, зокрема є окремі повідомлення про транзиторну повну АВ-блокаду, яка спонтанно зникає.
Після застосування першої дози препарату зниження частоти серцевих скорочень починається протягом 1 години і досягає максимуму приблизно на 6 годину. Цей ефект після застосування зберігається упродовж декількох наступних днів, хоча зазвичай симптоми виражені більш м’яко та проходять протягом кількох тижнів. При продовженні застосування препарату, частота серцевих скорочень у середньому повертається до початкової протягом одного місяця, хоча у деяких пацієнтів може не повернутися до початкового рівня до кінця першого місяця. Патологічні зміни провідності були зазвичай тимчасовими та асимптомними. Ці зміни зазвичай не вимагали проведення лікування і зникали протягом перших 24 годин при продовженні лікування. У разі необхідності зниження частоти серцевих скорочень, індуковане фінголімодом, можна припинити парентеральним введенням атропіну або ізопреналіну.
До застосування препарату та наприкінці 6-годинного періоду після прийому першої дози всім пацієнтам слід зробити електрокардіограму та виміряти АТ. Рекомендується спостереження за всіма пацієнтами з погодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску протягом 6 годин для виявлення симптомів брадикардії. Рекомендовано тривалий (у реальному часі) ЕКГ-моніторинг протягом цього 6-годинного періоду.
Такі ж запобіжні заходи, як і для першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.
У разі розвитку симптомів післядозової брадіаритмії, якщо потрібно слід призначити належне лікування та проводити спостереження за пацієнтом до зникнення симптомів. Якщо є необхідність медикаментозного втручання у період спостереження після першого прийому препарату, слід проводити моніторинг протягом ночі в умовах медичного закладу та слід провести спостереження після другого прийому лікарського засобу Фінголімод-Віста.
Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста пов’язаний із затримкою атріовентрикулярної провідності зазвичай атріовентрикулярної блокади першого ступеня (тривалі інтервали PR на ЕКГ). Атріовентрикулярна блокада другого ступеня зазвичай тип Мобітца I (Wenckebach), спостерігалася у менш ніж 0,2 % випадків у пацієнтів, які отримували 0,5 мг препарату Фінголімод-Віста у клінічних випробуваннях. Аномалії провідності зазвичай були тимчасовими, безсимптомними зазвичай не потребували лікування і вжиття заходів протягом перших 24 годин лікування. Поодинокі випадки перехідного процесу, що спонтанно повністю знімають атріовентрикулярну блокаду. Якщо частота серцевих скорочень на 6-й годині є найнижчою з моменту застосування першої дози (максимальна фармакодинамічна дія на серце ще може не проявитися), моніторинг слід продовжити як мінімум на 2 години і доти, доки частота серцевих скорочень не збільшиться знову. Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить <45 ударів за хвилину у дорослих, <55 ударів за хвилину у дітей старше 12 років або <60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років, або ЕКГ показує виникнення атріовентрикулярної блокади другого ступеня чи більш високого класу, або інтервал QTc ≥500 мс, слід проводити розширений моніторинг (принаймні протягом ночі) до зникнення проявів. Поява у будь-який час атріовентрикулярної блокади третього ступеня також вимагає розширеного моніторингу (принаймні протягом ночі). Дуже рідко надходили повідомлення про інверсію зубця T у дорослих пацієнтів, які отримували лікування фінголімодом. У разі інверсії зубця T лікар повинен переконатися у відсутності асоційованих ознак або симптомів міокардіальної ішемії. Якщо є підозра на міокардіальну ішемію, рекомендується звернутися за консультацією до кардіолога. Через ризик розвитку серйозних порушень серцевого ритму, препарат Фінголімод-Віста протипоказано призначати пацієнтам з синоатріальною блокадою серця, симптоматичною брадикардією або рецидивуючими втратами свідомості в анамнезі чи пацієнтам зі значним подовженням інтервалу QT (QTc>470 мс (дорослі жінки), QTc>460 мс (діти жіночої статі) або >450 мс (дорослі та діти чоловічої статі). Оскільки пацієнти зі зупинкою серця в анамнезі, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або тяжким апное уві сні, що не лікувалися, можуть погано переносити виражену брадикардію, призначати їм препарат Фінголімод-Віста протипоказано.
Лікування препаратом Фінголімод-Віста у таких пацієнтів слід розглядати тільки якщо очікувана користь переважає потенційний ризик.
Рекомендується до початку лікування одержати консультацію кардіолога з питань належного моніторингу, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.
Застосування препарату Фінголімод-Віста пацієнтам з аритміями, що вимагають лікування антиаритмічними препаратами класу Ia (такими як хінідин, дизопірамід) або класу III (такими як аміодароном, соталолом), не досліджували. Антиаритмічні препарати класу Ia і класу III асоційовані з випадками піруетної тахікардії (torsades de pointes) у пацієнтів із брадикардією. Оскільки початок застосування препарату Фінголімод-Віста супроводжується зниженням частоти серцевих скорочень, його протипоказано призначати одночасно з такими лікарськими засобами. Досвід застосування препарату Фінголімод-Віста пацієнтам, які одержують супутню терапію бета-блокаторами, блокаторами кальцієвих каналів, що знижують частоту серцевих скорочень (наприклад, верапаміл або дилтіазем), або іншими засобами, які зменшують частоту серцевих скорочень (наприклад, івабрадин, дигоксин, антихолінестеразні засоби або пілокарпін), обмежений. Оскільки на початку лікування препаратом Фінголімод-Віста також відзначалося зменшення частоти серцевих скорочень, супутнє застосування цих засобів на початку лікування препаратом Фінголімод-Віста може супроводжуватися розвитком тяжкої брадикардії та блокади серця. Через можливий адитивний вплив на частоту серцевих скорочень лікування препаратом Фінголімод-Віста у більшості випадків не слід призначати пацієнтам, які одержують супутню терапію цими засобами. Призначення препарату Фінголімод-Віста цим пацієнтам можливе, лише якщо очікувана користь переважає ризик. У разі призначення лікування препаратом Фінголімод-Віста рекомендується одержати консультацію кардіолога про переведення пацієнта на лікування препаратами, що не знижують частоту серцевих скорочень. Якщо застосування препаратів, що знижують частоту серцевих скорочень, не можна припиняти, рекомендується одержати консультацію кардіолога про належний моніторинг першої дози, а також провести розширений моніторинг, принаймні протягом ночі.
Спостерігалися окремі явища затримки початку дії протягом 24 годин після першого прийому препарату, включаючи тимчасову асистолію та летальний випадок з невідомої причини. Інтерпретація цих випадків ускладнювалася застосуванням пацієнтами препаратів супутньої терапії та/або попередньо існуючим захворюванням. Взаємозв’язок цих явищ із застосуванням фінголімоду залишається невизначеним.
Таким чином, всі пацієнти повинні перебувати під спостереженням лікаря протягом 6 годин для виявлення ознак та симптомів брадикардії. Якщо після прийому препарату виникнуть симптоми брадіаритмії, необхідно забезпечити належне лікування та продовжити спостереження за пацієнтом, доки симптоми не зникнуть.
Вплив препарату на частоту серцевих скорочень і атріовентрикулярну провідність може виникнути знову при відновленні лікування препаратом Фінголімод-Віста і залежить від тривалості перерви і часу від початку лікування препаратом. Після застосування першої дози необхідно організувати нагляд за пацієнтом у нічний час у стаціонарі, а також повторити моніторинг першої дози і після введення другої дози фінголімоду. Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування на:
- 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
- більш ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижня лікування;
- більше 2 тижнів після одного місяця лікування.
Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжувати із застосуванням наступної дози.
Подовження інтервалу QT.
У ретельному дослідженні впливу фінголімоду в дозах по 1,25 або 2,5 мг на інтервал QT у рівноважному стані, коли ще спостерігалася негативна хронотропна дія фінголімоду, лікування цим засобом призводило до подовження інтервалу QTc з верхньою межею 90 % ДІ ≤13,0 мсек. Зв’язку між залежністю доза або експозиція/відповідь фінголімоду та подовженням інтервалу QTc немає. Сигнал, що вказує на підвищену частоту виникнення відхилень у інтервалі QTc, якщо це абсолютна зміна або зміна порівняно з вихідним рівнем, пов’язаних із застосуванням фінголімоду, відсутній.
Клінічна значущість цих показників невідома. У дослідженнях за участю пацієнтів з розсіяним склерозом клінічно значуща дія препарату на подовження інтервалу QTc не спостерігалася, але пацієнти з підвищеним ризиком подовження інтервалу QT не були включені у клінічні дослідження. Призначення лікарських засобів, які можуть призводити до подовження інтервалу QTc, краще уникати пацієнтам із релевантними факторами ризику, наприклад із гіпокаліємією або уродженим подовженням інтервалу QT.
Імуносупресія.
Фінголімод чинить імуносупресивний вплив, що підвищує у пацієнтів ризик розвитку інфекцій, в тому числі опортуністичних, які можуть бути летальними, а також підвищує ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема, на шкірі. Лікарі мають ретельно спостерігати за станом пацієнтів, особливо пацієнтів із супутніми захворюваннями чи відомими факторами, таким як попередня імуносупресивна терапія. Якщо є підозра щодо такого ризику, лікар має розглядати можливість припинення лікування у кожному конкретному випадку.
Інфекції.
Основною фармакодинамічною дією препарату Фінголімод-Віста є дозозалежне зниження кількості лімфоцитів периферичної крові до 20‑30 % від початкових значень. Це виникає внаслідок зворотної секвестрації лімфоцитів у лімфоїдній тканині.
До початку лікування препаратом Фінголімод-Віста повинні бути в наявності результати останнього загального аналізу крові (тобто проведеного протягом 6 місяців або після припинення застосування попереднього курсу терапії). Загальний аналіз крові також рекомендується проводити періодично протягом лікування, на третьому місяці терапії та щонайменше щорічно надалі, а також у разі виникнення ознак інфекційного захворювання. Якщо підтверджена абсолютна кількість лімфоцитів <0,2x109/л, слід тимчасово припинити лікування до нормалізації показника, тому що у клінічних дослідженнях застосування фінголімоду тимчасово припиняли у пацієнтів з абсолютною кількістю лімфоцитів <0,2x109/л.
Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста слід відкласти у пацієнтів із гострим інфекційним захворюванням в активній стадії до її завершення.
До початку терапії препаратом Фінголімод-Віста слід оцінити статус імунітету пацієнтів до varicella (вітряної віспи). Перед застосуванням препарату пацієнтам, у яких немає в анамнезі підтвердженої медичним працівником вітряної віспи або відсутній задокументований повний курс вакцинації проти вірусу вітряної віспи (VZV), рекомендовано пройти тест на виявлення антитіл до вірусу VZ. Рекомендується, щоб попередньо до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста пацієнти з негативними результатами аналізу на наявність антитіл одержали повний курс щеплення від вітряної віспи, після чого початок лікування препаратом Фінголімод-Віста слід відкласти на один місяць до розвитку повного ефекту вакцинації.
Дія препарату Фінголімод-Віста на імунну систему може підвищити ризик розвитку інфекцій, у тому числі опортуністичних. Тому слід застосовувати ефективні методи діагностики та лікування для пацієнтів із симптомами інфекційного захворювання, що виникло під час лікування. При оцінці пацієнта з підозрою на інфекцію, яка може бути серйозною, слід розглянути можливість зверенення до лікаря який має досвід лікування таких інфекцій. Протягом застосування препарату проінформувати пацієнтів про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційних захворювань.
Слід розглянути питання щодо тимчасового припинення застосування препарату Фінголімод-Віста у разі розвитку у пацієнта серйозного інфекційного захворювання, а перед відновленням терапії слід провести оцінку співвідношення користь-ризик. Зафіксовано випадки розвитку криптококового менінгіту (грибкової інфекції), іноді летального, під час постмаркетингового періоду, після приблизно 2‑3 років лікування, хоча точний зв’язок з тривалістю лікування невідомий. Пацієнти із симптомами та ознаками, що відповідають криптококовому менінгіту (наприклад із головним болем, який супроводжується змінами психічного стану, такими як сплутаність свідомості, галюцинації та/або зміни особистості), повинні негайно пройти ретельне діагностичне обстеження. У разі діагностування криптококового менінгіту лікування фінголімодом потрібно припинити і розпочати адекватну терапію. Необхідно провести консультації з іншими лікарями (наприклад, із лікарем-інфекціоністом), якщо поновлення лікування фінголімодом необхідне.
Під час застосування фінголімоду зафіксовано випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). ПМЛ – це опортуністична інфекція, яку спричиняє вірус Джона Каннінгема (вірус JC), що може призвести до тяжкої інвалідності або летального наслідку. Про випадки ПМЛ повідомлялося після 2-3 років монотерапії без попереднього прийому наталізумабу, хоча точний зв’язок із тривалістю лікування невідомий. Додаткові випадки ПМЛ спостерігалися у пацієнтів, які раніше приймали наталізумаб, прийом якого, як відомо, асоціюється з ПМЛ. ПМЛ може розвинутися виключно за наявності вірусної інфекції JC. При проведенні аналізу на вірус JC слід пам’ятати, що вплив лімфопенії на достовірність аналізу на антитіла до вірусу JC у пацієнтів, які отримують фінголімод, не вивчався. Також слід враховувати те, що негативний результат аналізу на антитіла до вірусу JC не виключає можливості розвитку вірусної інфекції JC у подальшому. Перед початком лікування фінголімодом потрібно мати результати МРТ на вихідному рівні (зазвичай МРТ проводять не раніше ніж за 3 місяці до початку лікування). Під час проведення стандартної МРТ (відповідно до національних та місцевих рекомендацій) лікарі повинні приділяти особливу увагу ураженням, які можуть свідчити про наявність ПМЛ. МРТ можна розглядати як один із елементів комплексних заходів зі спостереження за пацієнтами, які знаходяться у групі ризику розвитку ПМЛ. Зафіксовано випадки безсимптомної ПМЛ на основі результатів МРТ та позитивного аналізу на ДНК вірусу JC у спинномозковій рідині у пацієнтів, які застосовували фінголімод. У разі виникнення підозри на ПМЛ потрібно негайно провести МРТ з діагностичними цілями та призупинити терапію фінголімодом до виключення підозрюваної ПМЛ.
Повідомлялося про виникнення інфекції, спричиненої вірусом папіломи людини (ВПЛ), включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний із ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах. Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.
Після припинення лікування виведення фінголімоду з організму може тривати до двох місяців, тому протягом цього періоду слід продовжувати спостереження щодо виявлення інфекції. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність повідомляти лікареві про симптоми інфекційного захворювання протягом 2 місяців після відміни препарату. Макулярний набряк.
У 0,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, зафіксовано розвиток макулярного набряку з або без виникнення симптомів з боку органів зору. Макулярний набряк у більшості випадків спостерігався протягом перших 3‑4 місяців лікування. Таким чином, через 3‑4 місяці після початку лікування рекомендується проведення офтальмологічного обстеження. Якщо під час застосування препарату виникають порушення зору, слід виконати обстеження очного дна, включаючи макулу.
У пацієнтів з увеїтом в анамнезі, а також у пацієнтів із цукровим діабетом ризик розвитку макулярного набряку підвищений. Препарат Фінголімод-Віста не вивчався у пацієнтів із розсіяним склерозом і супутнім цукровим діабетом. Отже, пацієнтам із розсіяним склерозом та цукровим діабетом або увеїтом в анамнезі рекомендовано проводити офтальмологічне обстеження перед початком лікування і періодично протягом лікування. Продовження застосування препарату Фінголімод-Віста пацієнтам із макулярним набряком не оцінювалось. У випадку розвитку макулярного набряку рекомендується відміна лікування. При вирішенні питання про відновлення терапії після зникнення макулярного набряку слід враховувати потенційні переваги та ризики для кожного окремого пацієнта.
Функція печінки.
Зафіксовано підвищення рівня печінкових ферментів, особливо аланінамінотрансферази (АЛТ), а також гаммаглутамілтрансферази (ГГТ) і аспартатамінотрансферази (АСТ) у пацієнтів, хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Фінголімод-Віста. Під час проведення клінічних досліджень у 8 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення рівня АЛТ більше ніж у 3 рази понад верхню межу норми (ВМН) порівняно з 1,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. 5-разове перевищення ВМН спостерігалося у 1,8 % пацієнтів, які одержували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які одержували плацебо. У клінічних дослідженнях лікування фінголімодом припиняли, якщо рівень печінкових трансаміназ у 5 разів перевищував ВМН. Повторне збільшення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося при відновленні лікування фінголімодом у деяких пацієнтів, що підтверджує зв’язок цього небажаного явища із застосуванням фінголімоду. У клінічних дослідженнях збільшення рівня трансаміназ виникало у будь-який час протягом лікування, хоча більшість випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Підвищені рівні трансаміназ у сироватці крові поверталися до нормальних приблизно протягом 2 місяців після припинення лікування фінголімодом.
Застосування препарату не досліджували у пацієнтів із тяжкими попередньо існуючими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю), тому призначати його цим пацієнтам не можна.
Через імуносупресивні властивості фінголімоду початок лікування слід відкласти для пацієнтів із вірусним гепатитом в активній стадії до її завершення.
Останні (тобто отримані протягом останніх 6 місяців) результати аналізів із визначення рівня трансаміназ і білірубіну повинні бути в наявності до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста. При відсутності клінічних симптомів слід проводити моніторинг активності печінкових трансаміназ протягом 1, 3, 6, 9 і 12 місяців лікування і потім періодично. Якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищують ВМН, слід ввести більш частий моніторинг, що включає вимірювання вмісту білірубіну та лужної фосфатази (ЛФ) у сироватці крові. При повторному підтвердженні підвищеного рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН лікування препаратом Фінголімод-Віста слід припинити та відновити тільки у разі нормалізації рівня трансаміназ.
У пацієнтів із симптомами, що свідчать по порушення функції печінки, такими як нудота, блювання, біль в абдомінальній ділянці, стомлюваність, анорексія або жовтяниця та/або чорна сеча невідомої етіології, слід перевірити активність печінкових ферментів, а при підтвердженні значущого ураження печінки слід відмінити препарат Фінголімод-Віста (наприклад, якщо активність печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів перевищує ВМН і/або підвищений рівень білірубіну в сироватці крові). Рішення про відновлення терапії буде залежати від того, чи визначена інша причина ураження печінки, та від користі відновлення терапії для пацієнта порівняно з ризиками рецидиву дисфункції печінки. Хоча даних, що дають змогу встановити зростання ризику підвищення показників печінкових проб при застосуванні препарату Фінголімод-Віста, у пацієнтів із попередньо існуючим захворюванням печінки немає, слід дотримуватися обережності при призначенні препарату Фінголімод-Віста пацієнтам, які мають значуще захворювання печінки в анамнезі.
Інтерференція із серологічними тестами.
Оскільки фінголімод знижує кількість лімфоцитів у крові шляхом перерозподілу у вторинних лімфоїдних органах, показник кількості лімфоцитів периферичної крові не може бути використаний для оцінки статусу підгрупи лімфоцитів у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Фінголімод-Віста. Для лабораторних досліджень, у яких використовуються циркулюючі мононуклеарні клітини, потрібен забір більшого об’єму крові внаслідок зменшення кількості циркулюючих лімфоцитів.
Вплив на артеріальний тиск.
Пацієнтам з артеріальною гіпертензією, контроль якої не досягається медикаментозним лікуванням, які не були допущені до участі у передмаркетингових клінічних дослідженнях, тому слід дотримуватися особливих застережних заходів при прийомі препарату Фінголімод-Віста.
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, спостерігалося підвищення середнього показника систолічного тиску приблизно на 3 мм рт.ст. і діастолічного тиску приблизно на 1 мм рт.ст., що вперше відзначалося приблизно через 1 місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. У дворічному плацебо-контрольованому дослідженні про розвиток артеріальної гіпертензії як про небажане явище повідомлялося у 6,5 % пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які одержували плацебо. Отже, під час лікування препаратом Фінголімод-Віста слід проводити регулярний моніторинг артеріального тиску.
Респіраторні ефекти.
Незначне дозозалежне зменшення показників обсягу форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалося при застосуванні препарату Фінголімод-Віста з першого місяця лікування і зберігалося стабільним. Препарат слід з обережністю призначати пацієнтам з тяжким респіраторним захворюванням, фіброзом легенів і хронічним обструктивним захворюванням легенів. Синдром оборотної задньої енцефалопатії.
У клінічних дослідженнях, а також у постмаркетинговий період були зареєстровані рідкісні випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії (PRES) при застосуванні препарату в дозі 0,5 мг (див. розділ «Побічні реакції»). Виявлені симптоми включали раптову появу сильного головного болю, нудоту, блювання, зміни психічного стану, порушення зору і судоми. Симптоми PRES зазвичай мають оборотний характер, але можуть прогресувати до ішемічного інсульту або крововиливу в мозок. Затримка в діагностиці та лікуванні може призвести до необоротних неврологічних наслідків. Якщо підозрюється PRES, препарат слід відмінити.
Попереднє лікування імунодепресантами або імуномодуляторами.
Не проводилось досліджень з метою оцінки ефективності та безпеки препарату Фінголімод-Віста при переведенні пацієнтів із терапії терифлуномідом, диметилфумаратом або алемтузумабом на препарат Фінголімод-Вісту. При переведенні пацієнтів з іншого препарату, що модифікує захворювання, на препарат Фінголімод-Вісту необхідно враховувати його період напіввиведення і механізм дії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і водночас мінімізувати ризик реактивації захворювання. Рекомендується проведення загального аналізу крові до початку застосування препарату Фінголімод-Віста, щоб переконатися, що ефект попередньої терапії на імунну систему (тобто цитопенія) вже усунений.
Інтерферону бета, глатирамеру ацетат або диметилфумарат.
Зазвичай прийом препарату Фінголімод-Віста можна розпочинати одразу після припинення застосування інтерферону бета, глатирамеру ацетату або диметилфумарату. Для диметилфумарату період вимивання має бути достатнім для повернення показників крові до норми до початку лікування препаратом Фінголімод-Віста.
Наталізумаб або терифлуномід.
Слід проявляти пильність щодо потенційних супутніх ефектів з боку імунної системи при переведенні пацієнтів з наталізумабу або терифлуноміду на препарат Фінголімод-Віста. Рекомендується ретельна оцінка термінів початку лікування у кожному конкретному випадку.
Період виведення зазвичай триває до 2‑3 місяців після припинення застосування. Терифлуномід також повільно виводиться із плазми крові. Без процедури прискореної елімінації кліренс терифлуноміду із плазми крові може становити від декількох місяців до 2 років. Як зазначено у короткій характеристиці лікарського засобу терифлуномід, рекомендується процедура прискореної елімінації або ж як альтернатива – період вимивання не менше 3,5 місяця.
Алемтузумаб.
Алемтузумаб виявляє глибокий і тривалий імуносупресивний ефект. Оскільки фактична тривалість цього ефекту невідома, не рекомендується розпочинати терапію препаратом Фінголімод-Віста після застосування алемтузумабу, окрім випадків, коли користь від такого лікування явно переважає ризики для конкретного пацієнта.
Рішення щодо супутнього застосування пролонгованого курсу кортикостероїдів слід ретельно зважити.
Супутнє призначення потужних індукторів CYP450.
Слід з обережністю застосовувати фінголімод разом із потужними індукторами CYP450. Супутнє застосування звіробою не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).
Новоутворення.
Новоутворення на шкірі.
Фіксувалися випадки базально-клітинної карциноми (БКК) та інших новоутворень на шкірі, включаючи злоякісну меланому, плоскоклітиниий рак, саркому Капоші та карциному Меркеля у пацієнтів, які отримували препарат Фінголімод-Віста. Рекомендується посилене спостереження щодо виникнення уражень шкіри, а також медична оцінка шкіри на початку лікування, та кожні 6‑12 місяців, беручи до уваги клінічну оцінку. У разі виявлення підозрілих уражень пацієнта необхідно направити до дерматолога.
Оскільки існує потенційний ризик росту злоякісних пухлин, пацієнти, які приймають фінголімод, мають бути попереджені про ризик перебування під сонячними променями без захисту. Цим пацієнтам протипоказана супутня УФ-B фототерапія чи ПУВА-терапія (фотохіміотерапія).
Лімфоми.
Були випадки лімфоми різних видів у клінічних дослідженнях і в постмаркетинговому застосуванні. Зафіксовані випадки були неоднорідні за своєю природою, головним чином неходжкінська лімфома, включаючи В-клітинні і Т-клітинні лімфоми. Спостерігали випадки шкірної Т-клітинної лімфоми (грибоподібний мікоз). Також зафіксовано летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна-Барра (EBV). При підозрі на лімфому слід припинити застосування лікарського засобу Фінголімод-Віста.
Пухлинні ураження.
Рідкісні випадки пухлинних уражень, пов’язаних із рецидивом розсіяного склерозу, були зареєстровані в постмаркетингових спостереженнях. У разі тяжких рецидивів МРТ повинна бути виконана, щоб виключити пухлинні ураження. Припинення лікування фінголімодом має розглядатися лікарем в кожному конкретному випадку з урахуванням індивідуальних переваг і ризиків.
Жінки дітородного віку.
Через ризик для плода фінголімод протипоказаний під час вагітності та жінкам дітородного віку, які не використовують ефективну контрацепцію. Перед початком лікування жінки з дітородним потенціалом повинні бути поінформовані про цей ризик для плода, повинні мати негативний тест на вагітність і повинні використовувати ефективну контрацепцію під час лікування і протягом 2 місяців після припинення лікування. Повернення активності хвороби (рикошет) після припинення лікування фінголімодом. У постмаркетингових спостереженнях серйозне загострення захворювання спостерігалося рідко – у деяких пацієнтів, яким припиняли лікування фінголімодом. Зазвичай це спостерігалося протягом 12 тижнів після припинення лікування фінголімодом, але також можливо протягом 24 тижнів після припинення лікування фінголімодом. Тому слід проявляти обережність при припиненні терапії фінголімодом. Якщо припинення лікування фінголімодом вважається необхідним, слід розглянути можливість рецидиву виключно високій активності захворювання, а пацієнтів слід контролювати щодо наявності відповідних ознак і симптомів, а також при необхідності розпочати відповідне лікування (див. «Припинення терапії» нижче).
Припинення терапії.
У разі прийняття рішення про припинення лікування препаратом Фінголімод-Віста необхідний 6-тижневий інтервал без медикаментозного лікування з огляду на період напіввиведення препарату, щоб вивести фінголімод із кровотоку. У більшості пацієнтів кількість лімфоцитів поступово повертається до нормального рівня протягом 1‑2 місяців після припинення терапії, хоча деяким пацієнтам для повного одужання може знадобитися значно більше часу. Використання інших методів лікування протягом цього інтервалу призведе до супутнього з фінголімодом впливу. Відновлення лікування протягом цього періоду буде призводити до супутньої експозиції фінголімоду. Застосування імуносупресантів невдовзі після відміни препарату Фінголімод-Віста може призводити до адитивного впливу на імунну систему, тому необхідна обережність.
Також слід дотримуватися обережності при припиненні терапії фінголімодом через ризик рикошету (див. «Повернення активності хвороби (рикошет) після припинення прийому фінголімоду» вище). Якщо припинення застосування препарату Фінголімод-Віста вважається необхідним, пацієнтів слід контролювати протягом цього часу щодо відповідних ознак можливого рикошету.
Діти.
Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів схожий на такий у дорослих, тому особливості застосування для дорослих також стосуються і дітей.
Зокрема, при призначенні лікарського засобу Фінголімод-Віста дітям слід відмітити наступне:
- Необхідно бути обережними під час застосування першої дози. Такі ж запобіжні заходи, як і при застосуванні першої дози, рекомендуються, коли пацієнти переходять з добової дози 0,25 мг на добову дозу 0,5 мг.
- У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 повідомлялося про випадки судом, тривоги, пригніченого настрою та депресії з більшою частотою захворювань у пацієнтів, які отримували фінголімод, порівняно з пацієнтами, які отримували інтерферон бета-1а. Для цієї підгрупи необхідна обережність.
- Легке ізольоване підвищення білірубіну відмічено у дітей, які застосовували лікарський засіб.
- Педіатричним пацієнтам рекомендовано пройти вакцинацію відповідно до діючих рекомендацій щодо вакцинації перед початком терапії лікарським засобом Фінголімод-Віста.
- Є дуже обмежена кількість даних щодо застосування препарату дітям віком від 10 до 12 років, з масою тіла менше 40 кг або на стадії Таннера <2. У цих підгрупах потрібна обережність через дуже обмежені дані, наявні з досвіду клінічних досліджень.
- Дані щодо безпеки при тривалому застосуванні дітям відсутні.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Фінголімод-Віста не впливає або незначно впливає на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
На початку застосування препарату Фінголімод-Віста іноді може виникати запаморочення або сонливість, тому пацієнтам рекомендується знаходитися під наглядом протягом перших 6 годин застосування препарату.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Жінки репродуктивного віку/контрацепція у жінок.
Через ризик для плода фінголімод протипоказаний вагітним, а також жінкам репродуктивного віку, які не використовують ефективної контрацепції.
Перед початком лікування препаратом Фінголімод-Віста жінки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про серйозний ризик для плода та необхідність ефективної контрацепції під час лікування препаратом. Оскільки виведення фінголімоду з організму з моменту припинення лікування займає близько двох місяців, потенційний ризик для плода може зберігатися, тому застосування контрацепції слід продовжувати протягом цього періоду.
При припиненні терапії фінголімодом для планування вагітності слід враховувати можливе повернення активності захворювання.
Вагітність.
Перед початком лікування жінок репродуктивного віку слід отримати негативний результат тесту на вагітність. Під час лікування жінкам не слід вагітніти, рекомендується застосування ефективної контрацепції. Якщо жінка завагітніла під час прийому препарату Фінголімод-Віста, рекомендується припинити застосування препарату.
У дослідженнях на тваринах продемонстровано репродуктивну токсичність, включаючи загибель плода і вади органів, зокрема загального артеріального стовбура та дефект міжшлуночкової перегородки. Крім того, рецептор, на який впливає фінголімод (сфінгозин-1-фосфат рецептор), бере участь у формуванні судин протягом ембріогенезу. Необхідно надати медичну консультацію щодо ризику шкідливого впливу на плід, пов’язаного із застосуванням препарату, та провести ультрасонографічне обстеження. Виходячи з досвіду людей, постмаркетингові дані дозволяють припустити, що застосування фінголімоду пов’язане з удвічі більшим ризиком виникнення основних вроджених вад розвитку під час вагітності порівняно із частотою, що спостерігається у загальній популяції (2‑3 %; EUROCAT).
Найчастіше повідомлялося про такі основні дефекти:
- вроджені вади серця, такі як дефекти передсердної і шлуночкової перегородки, тетрада Фалло;
- порушення функції нирок;
- порушення опорно-рухового апарату.
Немає даних про вплив фінголімоду на перейми та пологи.
Період годування груддю.
Фінголімод проникав у молоко тварин, яким вводили препарат у період лактації, у концентраціях, що у 2-3 рази перевищували концентрації у плазмі материнських особин. Через можливість серйозних побічних реакцій на фінголімод у немовлят на період застосування препарату жінкам слід припинити годування груддю.
Фертильність.
Дані доклінічних досліджень не вказують, що фінголімод може бути пов’язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності.
Немає даних щодо впливу на період пологів та на фертильність у чоловіків.
Спосіб застосування та дози
Лікування необхідно розпочати та проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.
Дозування.
Для дорослих, рекомендована доза препарату Фінголімод-Віста – 1 капсула по 0,5 мг внутрішньо 1 раз на добу.
Для дітей (віком від 10 років) рекомендована доза залежить від маси тіла:
- Для дітей з масою тіла ≤40 кг: 0,25 мг (1 капсула по 0,25 мг) внутрішньо 1 раз на добу.
- Для дітей з масою тіла ≥40 кг: 0,5 мг (1 капсула по 0,5 мг) внутрішньо 1 раз на добу.
Дітей, які починають приймати капсули по 0,25 мг і згодом досягають стабільної маси тіла вище 40 кг, слід перевести на застосування капсул по 0,5 мг.
При переході добової дози від 0,25 мг на 0,5 мг рекомендується повторити той же моніторинг першого прийому дози, як і на початку лікування.
Препарат Фінголімод-Віста застосовують незалежно від вживання їжі. Капсули завжди слід ковтати неушкодженими, не відкриваючи їх. Якщо прийом дози пропущено, лікування слід продовжити за планом.
Моніторинг першого прийому дози препарату, як і на початку лікування, рекомендується у разі переривання лікування:
- на 1 день або більше протягом перших 2 тижнів лікування;
- більше ніж на 7 днів протягом 3 і 4 тижня лікування;
- більше 2 тижнів після одного місяця лікування.
Якщо перерва в лікуванні має меншу тривалість, ніж вказано вище, то лікування слід продовжити застосуванням наступної дози.
Дозування для окремих груп пацієнтів.
Порушення функції нирок.
Застосування препарату Фінголімод-Віста пацієнтам із розсіяним склерозом і порушенням функції нирок у базових дослідженнях не вивчалося. Результати досліджень клінічної фармакології свідчать, що немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушенням функції нирок від легкого до тяжкого ступеня.
Порушення функції печінки.
Препарат Фінголімод-Віста не слід застосовувати пацієнтам із тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за Чайлдом–П’ю). Хоча немає необхідності у коригуванні дози для пацієнтів із порушеннями функції печінки від легкого до помірного ступеня, цим пацієнтам слід з обережністю розпочинати терапію.
Пацієнти літнього віку.
Препарат Фінголімод-Віста слід з обережністю застосовувати пацієнтам віком від 65 років, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності.
Пацієнти з діабетом.
Застосування препарату Фінголімод-Віста хворим на розсіяний склероз із супутнім цукровим діабетом не вивчали. Препарат Фінголімод-Віста слід застосовувати з обережністю пацієнтам з цукровим діабетом, оскільки можливе підвищення ризику виникнення макулярного набряку. Слід проводити регулярні офтальмологічні обстеження цих пацієнтів для виявлення макулярного набряку.
Діти
Безпека та ефективність застосування препарату Фінголімод-Віста дітям (віком до 10 років) не встановлені. Наявних даних немає. Існують обмежені дані застосування лікарського засобу дітям віком від 10 до 12 років.
Передозування
Разові дози, що до 80 разів вищі за рекомендовану дозу (0,5 мг), добре переносилися здоровими добровольцями. Стосовно дози 40 мг у 5 із 6 осіб спостерігалося легке відчуття стиснення або дискомфорту у грудній клітці, що було клінічно сумісне з незначною реактивністю дихальних шляхів.
Фінголімод може індукувати розвиток брадикардії на початку лікування. Частота серцевих скорочень зазвичай починає зменшуватися протягом однієї години після першого прийому препарату, а максимальне зниження спостерігається протягом 6 годин. Негативний хронотропний ефект препарату Фінголімод-Віста зберігається більше 6 годин і поступово зменшується протягом наступних днів лікування. Були отримані повідомлення про повільну атріовентрикулярну провідність разом із окремими повідомленнями про розвиток тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що зникала спонтанно.
Якщо передозування відбувається при першому застосуванні препарату Фінголімод-Віста, важливо проводити спостереження за пацієнтом з тривалим проведенням ЕКГ, щогодинним вимірюванням частоти пульсу та артеріального тиску принаймні протягом перших 6 годин.
Крім того, якщо через 6 годин частота серцевих скорочень становить <45 ударів за хвилину у дорослих, <55 ударів за хвилину у дітей старше 12 років або <60 ударів за хвилину у дітей віком від 10 до 12 років, або якщо на ЕКГ через 6 годин після прийому першої дози виявлено АВ-блокаду другого ступеня чи вище, або якщо інтервал QTc ≥ 500 мс, моніторинг слід розширити і проводити принаймні протягом ночі і до зникнення виявлених ознак. Поява АВ-блокади третього ступеня будь-коли також вимагає розширеного моніторингу, включаючи моніторинг протягом ночі.
Діаліз або заміщення плазми крові не призводить до виведення фінголімоду з організму.
Побічні реакції
Нижче наведені дані про побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні препарату фінголімод у дозі 0,5 мг.
Побічні явища наведені відповідно до частоти виникнення: дуже часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); рідко (>1/10000, <1/1000); дуже рідко (<1/10000); частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).
Інфекції та інвазії:
дуже часто – інфекції, спричинені вірусом грипу, синусит;
часто – інфекції, спричинені вірусом герпесу, бронхіт, висівкоподібний лишай;
нечасто – пневмонія;
частота невідома – криптококові інфекції**, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)**.
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи додаткові кісти і поліпи):
часто – базальноклітинний рак;
нечасто – злоякісна меланома****;
рідко – лімфома***, плоскоклітинний рак****;
дуже рідко – саркома Капоші****;
невідомо – карцинома Меркеля***.
З боку крові та лімфатичної системи:
часто – лімфопенія, лейкопенія;
нечасто – тромбоцитопенія;
частота невідома – аутоімунна гемолітична анемія***, периферичні набряки***.
З боку імунної системи:
частота невідома – реакції гіперчутливості, включаючи висипання, кропив’янка і набряк Квінке після початку лікування***.
Психічні порушення:
часто – депресія;
нечасто – пригнічений настрій.
З боку нервової системи:
дуже часто – головний біль;
часто – запаморочення, мігрень;
нечасто – судоми;
рідко – синдром оборотної задньої енцефалопатії (PRES)*;
частота невідома – повернення активності хвороби (рикошет) після припинення лікування фінголімодом***.
З боку органів зору:
часто – нечіткість зору;
нечасто – макулярний набряк.
Кардіологічні порушення:
часто – брадикардія, атріовентрикулярна блокада;
дуже рідко – інверсія зубця T***.
З боку судинної системи:
часто – артеріальна гіпертензія.
Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення:
дуже часто – кашель;
часто – диспное.
З боку травної системи:
дуже часто – діарея;
нечасто – нудота***.
З боку шкіри та підшкірної клітковини:
часто – екзема, алопеція, свербіж.
З боку кістково-м’язової системи та сполучної тканини:
дуже часто – біль у спині;
часто – міалгія, артралгія.
Системні порушення та ускладнення у місці введення:
часто – астенія.
Відхилення від норми, виявлені у результаті лабораторних досліджень:
дуже часто – зростання активності печінкових ферментів (зростання рівня АЛТ, ГГТ, АСТ);
часто – зменшення маси тіла***, зростання рівня тригліцеридів у крові;
нечасто – зменшення кількості нейтрофілів.
*Не повідомлялося у дослідженнях FREEDOMS, FREEDOMS ІІ і TRANSFORMS. Категорія частоти ґрунтується на розрахунковій експозиції близько 10000 пацієнтів, які отримували фінголімод в усіх клінічних дослідженнях.
**ПМЛ та криптококові інфекції, зокрема випадки криптококового менінгіту, спостерігалися у рамках постмаркетингового досвіду застосування.
***Побічні реакції зі спонтанних повідомлень та літератури.
****Категорія визначення частоти та оцінка ризику базувалися на оціненій експозиції фінголімоду в дозі 0,5 мг (mg) у понад 24000 пацієнтів під час клінічних досліджень.
Опис окремих небажаних реакцій
Інфекції
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу загальна частота виникнення інфекцій (65,1 %) при застосуванні дози 0,5 мг була подібною до такої при застосуванні плацебо. Однак інфекції нижніх відділів респіраторного тракту, головним чином бронхіт і меншою мірою інфекції, спричинені вірусами герпесу, та пневмонія, частіше спостерігались у пацієнтів, яких лікували препаратом Фінголімод-Віста.
Декілька випадків дисемінованої герпетичної інфекції, зокрема летальні випадки, спостерігалися навіть при застосуванні дози 0,5 мг.
У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки інфекцій, викликаних умовно-патогенними мікроорганізмами, зокрема вірусних (включаючи вірус вітряної віспи [VZV], вірус Джона Каннінгема [вірус JC], який спричиняє прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію, вірус простого герпесу [HSV]), грибкових (у тому числі за участю дріжджоподібних грибів, включаючи криптококовий менінгіт) або бактеріальних (зокрема за участю атипових мікобактерій), деякі з них були летальними.
Повідомлялося про інфекцію, включаючи папілому, дисплазію, бородавки та рак, пов’язаний із ВПЛ, під час лікування фінголімодом у постмаркетингових умовах. Через імуносупресивні властивості фінголімоду слід розглянути вакцинацію проти ВПЛ до початку лікування фінголімодом з урахуванням рекомендацій щодо вакцинації. Обстеження на рак, включаючи ПАП-тест, рекомендується відповідно до стандартів догляду.
Макулярний набряк.
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу макулярний набряк спостерігався у 0,45 % пацієнтів, які отримували лікування у рекомендованій дозі 0,5 мг, і у 1,1 % пацієнтів, які отримували лікування у максимальній дозі 1,25 мг. Більшість випадків спостерігалася протягом перших 3‑4 місяців лікування. У деяких пацієнтів розвивалася нечіткість зору або зниження гостроти зору, але у інших пацієнтів явища були асимптомними і діагностовані при звичайному офтальмологічному обстеженні. Макулярний набряк зазвичай зменшувався або зникав спонтанно після відміни препарату Фінголімод-Віста. Ризик рецидиву після повторного призначення препарату не оцінювався.
Частота виникнення макулярного набряку підвищена у пацієнтів із розсіяним склерозом та увеїтом в анамнезі (17 % з увеїтом в анамнезі порівняно з 0,6 % без увеїту в анамнезі). Застосування препарату Фінголімод-Віста пацієнтам із розсіяним склерозом і цукровим діабетом, захворюванням, що асоціюється з підвищеним ризиком макулярного набряку, не вивчали. У дослідженнях трансплантації нирки, в яких брали участь пацієнти із цукровим діабетом, лікування препаратом Фінголімод-Віста у дозі 2,5 мг і 5 мг супроводжувалося зростанням частоти розвитку макулярного набряку у 2 рази. Брадиаритмія.
Початок лікування препаратом Фінголімод-Віста супроводжується тимчасовим зниженням частоти серцевих скорочень, а також може бути асоційований із затримкою атріовентрикулярної провідності. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу максимальне зниження частоти серцевих скорочень спостерігалося через 6 годин після початку лікування зі зменшенням середньої частоти серцевих скорочень – 12‑13 ударів за хвилину – під час застосування препарату Фінголімод-Віста 0,5 мг. Частота серцевих скорочень менше 40 ударів за хвилину рідко спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Фінголімод-Віста у дозі 0,5 мг. У середньому частота серцевих скорочень поверталася до початкової протягом 1 місяця безперервного лікування. Брадикардія була зазвичай безсимптомною, але у деяких пацієнтів виникали симптоми легкої або помірної тяжкості, включаючи артеріальну гіпотензію, запаморочення, слабкість і/або відчуття серцебиття, що зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу атріовентрикулярна блокада першого ступеня (пролонгований інтервал частоти пульсу на ЕКГ) виникала після початку лікування у 4,7 % пацієнтів при лікуванні препаратом Фінголімод-Віста 0,5 мг, у 2,8 % пацієнтів при лікуванні інтерфероном бета‑1а для внутрішньом’язового застосування і у 1,6 % пацієнтів, які отримували плацебо. Атріовентрикулярна блокада 2-го ступеня спостерігалася менше ніж у 0,2 % пацієнтів при лікуванні препаратом Фінголімод-Віста у дозі 0,5 мг. За даними постмаркетингового спостереження, окремі випадки тимчасової повної атріовентрикулярної блокади, що минула спонтанно, спостерігалися через 6 годин після прийому першої дози препарату Фінголімод-Віста. Пацієнти одужали без застосування симптоматичного лікування. Порушення провідності, що спостерігалися у клінічних дослідженнях та під час постмаркетингового спостереження, були в основному тимчасовими, безсимптомними і зникали протягом перших 24 годин після початку лікування. Хоча стан більшості пацієнтів не вимагав медичного втручання, одному пацієнту, який застосовував препарат Фінголімод-Віста у дозі 0,5 мг, було призначено ізопреналін при асимптомній атріовентрикулярній блокаді другого ступеня типу Мобітца I. Протягом 24 годин після прийому першої дози спостерігали виникнення поодиноких відстрочених явищ, у тому числі тимчасову асистолію і летальний випадок із нез’ясованої причини. У цих випадках застосовувалися також супутні лікарські засоби та/або пацієнти мали інші хвороби. Зв’язок таких явищ із прийомом фінголімоду не визначений. Артеріальний тиск
У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу застосування препарату Фінголімод-Віста у дозі 0,5 мг супроводжувалося незначним підвищенням, приблизно на 3 мм рт.ст., середнього показника систолічного артеріального тиску та приблизно на 1 мм рт.ст. – діастолічного артеріального тиску, що спостерігалось приблизно через один місяць після початку лікування. Таке підвищення зберігалося при продовженні лікування. Артеріальна гіпертензія спостерігалася у 6,5 % пацієнтів, які застосовували фінголімод у дозі 0,5 мг, і у 3,3 % пацієнтів, які отримували плацебо. Під час постмаркетингового спостереження повідомляли про випадки артеріальної гіпертензії протягом першого місяця після початку лікування і в перший день лікування, що могли потребувати лікування антигіпертензивними засобами або припинення прийому фінголімоду.
Функція печінки.
Зафіксовано підвищення рівня печінкових ферментів у хворих на розсіяний склероз, які отримували препарат Фінголімод-Віста. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу у 8 % і 1,8 % пацієнтів, які застосовували препарат фінголімод у дозі 0,5 мг, виникало безсимптомне підвищення сироваткових рівнів АЛТ більше ніж у 3 рази порівняно з ВМН і більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН відповідно. Повторне підвищення рівня печінкових трансаміназ спостерігалося у деяких випадках при повторному призначенні лікування, що підтверджує зв’язок цього явища із застосуванням лікарського засобу. У клінічних дослідженнях підвищення рівня трансаміназ відзначалося у будь-який час протягом лікування, хоча у більшості випадків спостерігалося протягом перших 12 місяців. Рівень АЛТ повертався до норми протягом приблизно 2 місяців після припинення застосування фінголімоду. У невеликої кількості пацієнтів (N=10 для 1,25 мг, N=2 для 0,5 мг), у яких рівень АЛТ підвищувався більше ніж у 5 разів порівняно з ВМН і які продовжували лікування фінголімодом, рівень АЛТ повертався до нормальних протягом приблизно 5 місяців.
Порушення з боку нервової системи.
У клінічних дослідженнях спостерігалися рідкісні випадки з боку нервової системи, що виникали у пацієнтів при лікуванні препаратом Фінголімод-Віста у високих дозах (1,25 або 5,0 мг), включаючи ішемічний і геморагічний інсульт та неврологічні атипові розлади, такі як явища, подібні до гострого дисемінованого енцефаломієліту (ГДЕМ).
Повідомлялося про випадки судом, включаючи епілептичний стан, при застосуванні фінголімоду в клінічних дослідженнях та постмаркетингових умовах.
Судинні реакції.
У пацієнтів, які застосовували препарат Фінголімод-Віста у вищих дозах (1,25 мг), рідко спостерігався розвиток облітеруючого захворювання периферичних артерій.
Респіраторна система.
Незначні дозозалежні зменшення показників об’єму форсованого видиху (FEV1) і дифузійної здатності легенів для монооксиду вуглецю (DLCO) спостерігалися при застосуванні препарату Фінголімод-Віста у перший місяць лікування та зберігалися стабільними згодом. На 24 місяці лікування відсоткове зменшення порівняно з початковими значеннями прогнозованого показника FEV1 становило 2,7 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 1,2 % для пацієнтів, які одержували плацебо, розходження полягало в тому, що це явище після відміни лікування зникло. Щодо показника DLCO зменшення на 24 місяці становило 3,3 % для пацієнтів, які одержували фінголімод у дозі 0,5 мг, і 2,7 % для пацієнтів, які одержували плацебо.
Лімфоми.
Були випадки розвитку лімфом різних видів у клінічних дослідженнях та при постмаркетинговому застосуванні, включаючи летальний випадок В-клітинної лімфоми, позитивної на вірус Епштейна–Барр (EBV). У клінічних дослідженнях імовірність виникнення лімфоми (В-клітин та Т-клітин) була вищою, ніж очікувалась у загальній популяції.
У осіб з індивідуальною непереносимістю будь-якого компонента препарату можливі реакції гіперчутливості.
У постреєстраційних дослідженнях також повідомлялось про випадки Т-клітинної лімфоми.
Гемофагоцитарний синдром.
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гемофагоцитарного синдрому (HPS) з летальним наслідком у пацієнтів, які отримували фінголімод, при розвитку інфекції. HPS є рідкісним захворюванням, яке було описано у зв’язку з розвитком інфекцій, імуносупресією і різними аутоімунними захворюваннями.
Діти.
У контрольованому педіатричному дослідженні D2311 профіль безпеки дітей (віком від 10 до 18 років), які отримували 0,25 мг фінголімоду або 0,5 мг щодня, був загалом подібний до того, який спостерігався у дорослих пацієнтів. Однак було виявлено більше неврологічних та психіатричних розладів. У цій підгрупі потрібна обережність через дуже обмежені дані, наявні в клінічному дослідженні.
У педіатричному дослідженні було зареєстровано випадки судом у 5,6 % пацієнтів, які отримували фінголімод, та у 0,9 % пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.
Як відомо, депресія та тривожність виникають зі збільшенням частоти у популяції пацієнтів із розсіяним склерозом. Повідомлялося також про депресію та тривожність у дітей, які отримували фінголімод. Легке ізольоване підвищення білірубіну відмічено у дітей, які застосовували фінголімод.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для відповідного лікарського засобу. Медичним працівникам необхідно повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень.
Термін придатності
2 роки.
Умови зберігання
Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 7 капсул у блістері. По 4 блістери у картонній коробці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
Сінтон Хіспанія, С.Л.
Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності
Вул. К/Кастелло, n° 1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Іспанія.
