СОСТАВ
| концентрат для приготовления инфузионного раствора 10 мг флакон 5 мл, № 1 |
| концентрат для приготовления инфузионного раствора 50 мг флакон 25 мл, № 1 |
| концентрат для приготовления инфузионного раствора 100 мг флакон 50 мл, № 1 |
| Эпирубицина гидрохлорид | 2 мг/мл |
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
| концентрат для приготовления инфузионного раствора 200 мг флакон 100 мл, № 1 |
| Эпирубицина гидрохлорид | 2 мг/мл |
Прочие ингредиенты: натрия хлорид, кислота хлористоводородная, вода для инъекций.
№ UA/4356/01/01 от 09.02.2016 до 09.02.2021По рецепту B
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:
Фармакодинамика. Исследования in vitro продемонстрировали, что цитотоксическая активность эпирубицина не уступает доксорубицину в отношении клеточных линий рака молочной железы, печени, легкого, желудка, колоректального рака, плоскоклеточного рака, рака мочевого пузыря, яичника, шейки матки, нейробластомы и лейкоза.
Механизм противоопухолевого действия эпирубицина изучен не полностью. Вероятно он, как и другие антрациклины, встраивается в молекулы ДНК, ингибируя ее репликацию и транскрипцию. Частично противоопухолевое действие эпирубицина может объясняться его взаимодействием с комплексом топоизомераза-ДНК, а также влиянием на активность геликазы. При восстановлении эпирубицина образуются свободные радикалы семихиноны, которые могут вызывать повреждение ДНК, липидов клеточных мембран и митохондрий.
Фармакокинетика. Кинетика эпирубицина в плазме крови после быстрого в/в введения имеет трехфазный характер. Продолжительность периода полувыведения в α-фазе быстрого начального распределения, промежуточной β-фазе и значительно более медленной терминальной γ-фазе составляет соответственно 1,8–4,8 мин, 0,5–2,6 ч и 15–45 ч. Объем распределения эпирубицина в тканях большой и составляет 13–52 л/кг, что близко к аналогичному показателю для доксорубицина. После однократного в/в введения эпирубицина и доксорубицина в эквивалентных дозах значение AUC для эпирубицина на 30–70% меньше соответствующего показателя для доксорубицина. После в/в введения эпирубицин быстро метаболизируется с образованием 2 глюкуронидов, эпирубицинола и 4 агликонов. Выведение эпирубицина осуществляется преимущественно через гепатобилиарную систему. Приблизительно 11–15% соединения выводится с мочой в неизмененном виде или в виде метаболитов. У пациентов с умеренно выраженными или тяжелыми нарушениями функции печени клиренс эпирубицина снижен, вследствие чего наблюдаются более высокие концентрации эпирубицина в плазме крови.
ПОКАЗАНИЯ:
Лечение злокачественных новообразований, в частности рака молочной железы, неходжкинской лимфомы, рака яичника, желудка, легкого, а также лейкозов.
Внутрипузырное введение препарата применяется для лечения поверхностного рака мочевого пузыря.
ПРИМЕНЕНИЕ:
Препарат вводят в/в. Противопоказано в/м или интратекальное введение препарата!
Препарат рекомендуется вводить в/в в струю изотонического р-ра натрия хлорида, убедившись предварительно, что игла инфузионной системы находится в вене. При таком методе введения риск экстравазации минимален, а вена после введения лекарственного препарата хорошо промывается изотоническим р-ром натрия хлорида. В случае экстравазации возможны серьезные повреждения окружающих вену мягких тканей, вплоть до некроза. При введении эпирубицина в сосуды малого калибра или в случае повторного введения в одну и ту же вену возможно развитие флебосклероза.
Р-р для инфузий готовят путем разведения концентрата 0,9% р-ром натрия хлорида или 5% р-ром глюкозы (обычно до концентрации эпирубицина 0,4–1,6 мг/мл).
Терапия обычными дозами
В случае монотерапии Эпирубицином «Эбеве» рекомендуемая доза для взрослых составляют 60–90 мг/м2 поверхности тела. Препарат вводят в/в на протяжении не менее 3–5 мин. Курсы повторяют с интервалом 21 день, при условии восстановления функции костного мозга у пациента. В случае выраженной миелосупрессии начало следующего курса необходимо отсрочить до восстановления количества тромбоцитов (>100 000/мм3) и абсолютного количества нейтрофильных гранулоцитов (>1500/мм3), а также уменьшение тяжести негематологических токсических эффектов до I степени. Если во время предыдущего курса лечения количество тромбоцитов снизилось до уровня <50 000/мм3, а нейтрофильных гранулоцитов — до уровня <250/мм3, а также если у пациента развивалась нейтропеническая лихорадка или негематологические токсические эффекты III–IV степени тяжести, следующую дозу снижают на 25%.
Высокодозовая терапия
При использовании в качестве монотерапии у больных мелкоклеточным раком легкого, которые ранее не лечились: 120 мг/м2 поверхности тела в 1-й день курса, повторение курсов каждые 3 нед.
При монотерапии у больных немелкоклеточным раком легкого (плоскоклеточным, крупноклеточным раком, аденокарциномой), которые ранее не лечились: 135 мг/м2 поверхности тела в 1-й день курса или 45 мг/м2 в 1-й, 2-й и 3-й день курса, повторение курсов каждые 3 нед.
Распространенный рак молочной железы: 135 мг/м2 поверхности тела при использовании в качестве монотерапии или 120 мг/м2 поверхности тела при использовании в составе комбинированной терапии каждые 3–4 нед.
В случае проведения адъювантной терапии у больных с ранними стадиями рака молочной железы с поражением лимфатических узлов рекомендуются дозы 100–120 мг/м2 поверхности тела каждые 3–4 нед.
Эпирубицин «Ебеве» целесообразно применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В этом случае дозы эпирубицина следует корректировать в зависимости от токсичности других препаратов. Обычно дозы эпирубицина снижают до 60–75 мг/м2 поверхности тела при обычной терапии и до 105–120 мг/м2 при проведении интенсивной терапии.
Поскольку эпирубицин выводится преимущественно гепатобилиарной системой, при лечении пациентов с нарушениями функции печени дозу препарата также следует снизить для предотвращения повышения общей токсичности. При умеренно выраженном нарушении функции печени (уровень билирубина — 1,4–3 мг/100 мл) дозу необходимо снизить на 50%, а при тяжелых нарушениях (уровень билирубина >3 мг/100 мл) — на 75%.
Внутрипузырное введение
Обычно препарат вводят внутрипузырно еженедельно на протяжении 8 нед в дозе 50 мг/50 мл (концентрат разводят 0,9% р-ром натрия хлорида или стерильной дистиллированной водой). В случае развития местных токсических эффектов (химический цистит) дозу препарата рекомендуется снизить до 30 мг/50 мл. Чтобы предотвратить нежелательное разведение препарата мочой, за 12 ч до инстилляции пациенты должны прекратить употребление любых жидкостей. Обычно р-р эпирубицина должен находиться в мочевом пузыре на протяжении 1 ч. После введения р-ра пациенты должны поворачиваться на 90° каждые 15 мин, а в конце сеанса опорожнить мочевой пузырь.
ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:
Эпирубицин «Эбеве» противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к активному веществу, больным с выраженным угнетением функции костного мозга вследствие предшествующей лучевой или химиотерапии, а также пациентам, которые ранее получили предельно допустимые кумулятивные дозы других антрациклинов, например доксорубицина или даунорубицина. Эпирубицин также противопоказан пациентам с тяжелым воспалением слизистых оболочек и лицам с заболеваниями сердечно-сосудистой системы в анамнезе (сердечная недостаточность IV стадии).
ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:
Со стороны системы крови
Очень распространенные (>10%). Угнетение функции костного мозга, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения.
Распространенные (>1%). Анемия, геморрагия.
Единичные. При комбинированной терапии эпирубицином и другими противоопухолевыми препаратами, повреждающими ДНК, в единичных случаях возможно развитие вторичного острого миелоидного лейкоза (с предлейкозной фазой или без нее). Латентный период при этом короткий (1–3 года).
У пациентов с различными солидными опухолями при терапии эпирубицином в высоких дозах отмечались те же побочные эффекты, что и при терапии обычными дозами препарата, и, кроме того, у большинства пациентов развивалась обратимая тяжелая нейтропения (<500 нейтрофильных гранулоцитов/мм3 на протяжении <7 сут). Однако при этом в госпитализации и назначении поддерживающего лечения вследствие развития тяжелых инфекционных осложнений нуждалось лишь незначительное количество пациентов.
Со стороны иммунной системы
Единичные. Вследствие миелосупрессии отмечаются лихорадка, инфекции, пневмония, сепсис, септический шок, кровотечения и гипоксия тканей, которые в некоторых случаях могут привести к летальному исходу. Редко отмечают гиперпирексию, озноб и крапивницу. Возможны анафилактические реакции.
Лабиринтные нарушения
Очень распространенные (>10%). Тошнота.
Со стороны сердца
Распространенные (>1%). Кардиотоксическое действие.
Со стороны ЖКТ
Очень распространенные (>10%). Воспаление слизистых оболочек. Обычно развивается на 5–10-й день от начала лечения и проявляется стоматитом с болезненными эрозиями, расположенными преимущественно по краям языка и на слизистой оболочке под языком.
Распространенные (>1%). Тошнота, рвота, диарея.
Дерматологические побочные эффекты
Очень распространенные (>10%). Алопеция, обычно обратимая (у 60–90% пациентов), сопровождается прекращением роста бороды у мужчин.
Нераспространенные (>0,1%). Фотосенсибилизация кожи, гиперпигментация кожи, крапивница.
Побочные эффекты при внутрипузырном введении
При внутрипузырном введении абсорбция эпирубицина минимальна, поэтому системные побочные эффекты практически не наблюдаются. Чаще отмечается химический цистит, иногда геморрагический.
ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:
Лечение Эпирубицином «Эбеве» следует проводить под контролем квалифицированного врача-онколога. Лечебное учреждение, в котором проводится терапия эпирубицином в высоких дозах, должно быть соответствующим образом оснащено на случай развития возможных осложнений вследствие миелосупрессии.
Следует избегать назначения лучевой терапии во время лечения эпирубицином.
Перед началом лечения Эпирубицином «Эбеве» пациенты должны пройти тщательное обследование с определением основных лабораторных показателей и функции сердца.
В процессе терапии необходим регулярный мониторинг гематологических показателей. До начала и во время каждого курса лечения необходимо контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов, нейтрофильных гранулоцитов и тромбоцитов в крови. При лечении эпирубицином лейкопения и нейтропения обычно преходящи и более выражены при введении высоких доз препарата. Количество лейкоцитов и нейтрофильных гранулоцитов снижается до минимального уровня, как правило, на 10–14-й день. Через 3 нед показатели обычно нормализуются. Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3) отмечается у небольшого количества пациентов даже при лечении эпирубицином в высоких дозах.
Перед началом терапии и, по возможности, в процессе лечения необходимо контролировать функцию печени (уровни АлАТ, АсАТ, ЩФ и билирубина).
Не следует превышать кумулятивную дозу 900–1000 мг/м2 поверхности тела, поскольку при превышении такой дозы значительно возрастает риск развития необратимой хронической сердечной недостаточности. При более низких кумулятивных дозах риск развития кардиотоксических поражений значительно ниже, тем не менее в единичных случаях это возможно. Для минимизации риска развития сердечной недостаточности, вызванной антрациклинами, в процессе лечения необходимо регулярно контролировать функцию сердца.
Сердечная недостаточность может развиться даже через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином и быть резистентной к лечению соответствующими лекарственными препаратами. Потенциальный риск развития кардиотоксических поражений возрастает в случае проведения одновременной или предшествующей лучевой терапии на медиастинально-перикардиальную область.
При решении вопроса о максимально допустимой кумулятивной дозе эпирубицина следует учитывать сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксическими препаратами.
В начале и после окончания каждого курса лечения рекомендуется проводить ЭКГ-исследование. Такие изменения, как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или появление аритмий (обычно преходящих), не являются безусловными показаниями к прекращению терапии эпирубицином. Свидетельством развития кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, является стойкое снижение амплитуды зубцов комплекса QRS, чрезмерное удлинение систолического интервала (увеличение соотношения периодов предизгнания и изгнания левого желудочка, PEP/LVET) и уменьшение фракции выброса. Пациенты, которые получают Эпирубицин «Эбеве», нуждаются в тщательном и систематическом кардиологическом контроле. Функцию сердца рекомендуется оценивать неинвазивными методами, например с помощью ЭКГ и эхоКГ. Фракцию выброса при необходимости определяют методом радиоизотопной ангиографии.
Как и другие цитотоксические препараты, эпирубицин может вызвать развитие гиперурикемии вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток. Поэтому необходимо постоянно контролировать уровень мочевой кислоты в крови и контролировать этот процесс назначением урикозурических средств.
Эпирубицин «Эбеве» может окрашивать мочу в красный цвет на протяжении 1–2 дней после введения.
Применение в период беременности и кормления грудью. Убедительная информация относительно возможного тератогенного действия эпирубицина и его отрицательного влияния на фертильность до настоящего времени отсутствует, однако экспериментальные данные свидетельствуют о том, что эпирубицин может оказывать негативное действие на плод. Опыты на животных продемонстрировали, что эпирубицин, как и большинство других противоопухолевых препаратов, обладает мутагенными и канцерогенными свойствами. Как правило, эпирубицин не следует назначать в период беременности и кормления грудью. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения зачатия во время и по меньшей мере на протяжении 6 мес после окончания терапии эпирубицином.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Сообщений о побочных эффектах препарата, которые могли бы повлиять на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами, до настоящего времени не поступало.
Инструкции для медицинского персонала
Набирать р-р из флакона следует непосредственно перед применением. Допускается лишь однократный отбор препарата из флакона. Р-р для инфузий готовят путем разведения концентрата 0,9% р-ром натрия хлорида, 5% р-ром глюкозы или р-ром натрия хлорида и глюкозы.
Учитывая токсичность эпирубицина, рекомендуется соблюдать следующие меры безопасности: персонал должен иметь соответствующую квалификацию и быть проинформирован относительно техники безопасной работы с препаратом; при манипуляциях с препаратом следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками; беременные к работе с препаратом не допускаются; при работе с препаратом персонал должен пользоваться защитной одеждой (халатами, очками, одноразовыми перчатками и масками). Для манипуляций с препаратом необходимо выделить специальное рабочее место (желательно под вытяжкой). Рабочие поверхности должны быть закрыты одноразовыми листами абсорбирующей бумаги с защитным пленочным покрытием с оборотной стороны. Все предметы и материалы, которые были использованы в ходе приготовления, введения р-ров, а также уборки (включая перчатки), должны собираться в высокопрочные мешки для токсических отходов для последующего высокотемпературного сжигания.
При случайном попадании р-ров эпирубицина на кожу или в глаза их следует немедленно смыть большим количеством воды, воды с мылом или р-ра натрия гидрокарбоната.
Места, где был случайно пролит или разбрызган препарат, необходимо обработать (лучше залить) разбавленным р-ром натрия гипохлорита (содержащим 1% активного хлора), а потом промыть водой.
Все использованные во время уборки материалы должны уничтожаться указанным выше способом.
ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:
Эпирубицин «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами. Однако его можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.
В результате фармакокинетического взаимодействия с циметидином усиливается образование активного метаболита эпирубицина, а также увеличивается экспозиция неизмененного эпирубицина.
Эпирубицин «Эбеве» нельзя разводить щелочными р-рами (например р-рами гидрокарбонатов).
Несовместимость. Любой щелочной р-р при продолжительном контакте вызывает гидролиз эпирубицина. Эпирубицин «Эбеве» запрещается смешивать с гепарином из-за химической несовместимости, вследствие которой при определенном соотношении препаратов в р-ре может образовываться осадок.
ПЕРЕДОЗИРОВКА:
При введении эпирубицина в очень высоких разовых дозах может развиться острая дегенерация миокарда (на протяжении 24 ч) и тяжелая миелосупрессия (на протяжении 10–14 сут). В этот период лечение должно быть поддерживающим, пациентам показано проведение гемотрансфузий и изоляция в стерильных больничных боксах для профилактики возможных инфекционных осложнений. Сердечная недостаточность после передозировки антрациклинов может быть значительно отсроченной (до 6 мес). Такие пациенты должны находиться под тщательным врачебным контролем, при появлении симптомов сердечной недостаточности им следует назначить адекватное лечение.
УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:
В оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре 2–8 °C. Не замораживать! С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения должно контролировать ответственное лицо. Период хранения р-ра обычно не должен превышать 24 ч при температуре 2–8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидизированных асептических условиях. Исследования продемонстрировали отсутствие значимых изменений разбавленного р-ра эпирубицина после его хранения на протяжении 96 ч при температуре 2–8 °C и комнатной температуре (20–25 °C) в незащищенном от света месте.
