Азапін таблеткй 100 мг №50 КВЗ

фармакодинаміка. Азапін — це антипсихотичний засіб, який відрізняється від класичних антипсихотичних лікарських засобів.

Клозапін не індукує каталепсію або пригнічує стереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Лікарський засіб чинить тільки слабку блокуючу дію на дофамінові D1-, D2-, D3— і D5-рецептори, але виявляє високу ефективність стосовно D4-рецепторів, а також чинить анти-α-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну дію та пригнічує реакцію активації. Він також має антисеротонінергічні властивості. Клінічно Азапін виявляє швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів із шизофренією, резистентних до лікування іншими лікарськими засобами. У таких випадках Азапін ефективний відносно як продуктивної, так і негативної симптоматики шизофренії. Тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія, паркінсоноподібні побічні ефекти та акатизія, виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азапін не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів, як гінекомастія, аменорея, галакторея та імпотенція.

Фармакокінетика

Абсорбція. Всмоктування Азапіну після перорального застосування становить 90–95%. Ані швидкість, ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні Азапін зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50–60%.

Розподіл. У стаціонарному стані на тлі дворазового прийому лікарського засобу максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 год (0,4–4,2 год). Об’єм розподілу становить 1,6 л/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми крові становить майже 95%.

Біотрансформація/метаболізм. Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один з його основних метаболітів — десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала.

Виведення. Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 год (6–26 год). Після одноразового прийому дози 75 мг середній Т½ становить 7,9 год. Це значення збільшується до 14,2 год при досягненні стаціонарного стану в результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого лікарського засобу виявляється в сечі та калі. Близько 50% прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів із сечею та 30% — з калом.

Лінійність/нелінійність. Було відзначено, що в період рівноважного стану при підвищенні дози лікарського засобу з 37,5 до 75 і 150 мг 2 рази на добу спостерігається лінійне дозозалежне збільшення AUC, а також підвищення максимальної та мінімальної концентрації у плазмі крові.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. Необхідно з особливою обережністю застосовувати лікарський засіб пацієнтам із порушеннями функції печінки, захворюваннями жовчних шляхів та нирок. При тяжкому перебігу захворювань застосування лікарського засобу протипоказане.

стійка до терапії шизофренія. Азапін слід призначати тільки тим пацієнтам із шизофренією, які є резистентними до терапії або толерантними до стандартних нейролептиків за нижчезазначеними визначеннями.

Резистентність до стандартних нейролептиків — це стан, коли попереднє лікування стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду не призвело до адекватного клінічного поліпшення.

Непереносимість стандартних нейролептиків — це стан, коли відзначаються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія), які роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб. Азапін показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів із шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі їх історії хвороби та поточної клінічної картини.

Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона. Азапін показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються при хворобі Паркінсона, у разі якщо стандартна терапія виявилася неефективною.

Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю над психотичними симптомами та/або поява функціонально неприйнятного збільшення вираженості моторних симптомів після вжиття нижченаведених заходів:

– відміна антихолінергічних лікарських засобів, включаючи трициклічні антидепресанти;

– спроба знизити дозу дофамінергічних антипаркінсонічних лікарських засобів.

дози лікарського засобу слід підбирати індивідуально. Кожному пацієнту необхідно застосовувати мінімальну ефективну дозу.

Починати лікування лікарським засобом Азапін необхідно лише тоді, коли у пацієнта загальна кількість лейкоцитів становить ≥3500/мм3 (3,5·109/л), а абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥2000/мм3 (2,0·109/л) і показники знаходяться в межах стандартизованого нормального діапазону значень.

Корекція дози показана пацієнтам, які також отримують лікарські засоби, що вступають у фармакодинамічну та фармакокінетичну взаємодію з лікарським засобом Азапін, такі як бензодіазепіни або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну.

Рекомендоване нижчезазначене дозування.

Стійка до терапії шизофренія

Початкова доза. У 1-й день призначати 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) 1 або 2 рази, та 1 або 2 таблетки 25 мг на 2-й день. За умови хорошої переносимості дозу можна підвищувати поступово на 25–50 мг/добу до досягнення дози 300 мг/добу протягом 2–3 тиж. Після цього в разі необхідності добову дозу можна підвищити до 50–100 мг з інтервалами 2 рази на тиждень або, бажано, щотижнево.

Терапевтичний діапазон. У більшості пацієнтів настання антипсихотичного ефекту можна очікувати при дозі 300–450 мг/добу, яку слід застосовувати за кілька прийомів. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися нижчі добові дози, у той час як інші можуть потребувати доз до 600 мг/добу.

Загальну добову дозу можна розділити на нерівні дози, найвищу з них слід прийняти перед сном.

Максимальна доза. Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть бути потрібні більш високі дози; у таких випадках доцільним є поступове підвищення дози (тобто приріст дози не повинен перевищувати 100 мг) до досягнення 900 мг/добу. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизмів) можливе при дозах, що перевищують 450 мг/добу.

Підтримувальна доза. Після досягнення максимального терапевтичного ефекту стан багатьох пацієнтів можна ефективно підтримувати за допомогою більш низьких доз лікарського засобу. Для цього рекомендовано поступово знижувати дозу лікарського засобу. Лікування слід проводити протягом не менше 6 міс. Якщо добова доза лікарського засобу не перевищує 200 мг, може бути доцільним одноразове вечірнє застосування лікарського засобу.

Відміна терапії. У разі запланованого припинення лікування лікарським засобом Азапін рекомендується поступове зниження дози протягом 1–2 тиж. У разі необхідності різкої відміни лікарського засобу (наприклад через лейкопенію) слід пильно спостерігати за станом пацієнта через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов’язаної з холінергічним рикошет-ефектом (наприклад посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея).

Відновлення терапії. Якщо після останнього прийому лікарського засобу Азапін минуло більше ніж 2 дні, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (½ таблетки 25 мг) 1 або 2 рази в 1-й день. Якщо ця доза лікарського засобу переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж рекомендується для початкового лікування. Однак якщо у пацієнта в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу лікарського засобу вдалося успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози слід здійснювати дуже обережно.

Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію лікарським засобом Азапін. Як правило, Азапін не слід призначати в комбінації з іншими нейролептиками. Якщо лікування лікарським засобом Азапін необхідно розпочати пацієнту, який уже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендується, у разі можливості, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом 1 тиж. Лікування лікарським засобом Азапін може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 год після повного припинення застосування іншого нейролептика.

Ризик рецидиву суїцидальних спроб. Рекомендації щодо дозування та способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії.

Психотичні розлади при терапії хвороби Паркінсона. Початкова доза не повинна перевищувати 12,5 мг/добу (½ таблетки 25 мг), прийнята як разова доза ввечері. Подальше підвищення дози слід здійснювати на 12,5 мг, з максимальним підвищенням у 2 рази на тиждень до 50 мг — дози, яка не повинна бути досягнута до кінця 2-го тижня. Загальну добову дозу слід приймати переважно одноразово ввечері.

Середня ефективна доза, як правило, становить 25–37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня в дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільної терапевтичної відповіді, дозу можна обережно підвищувати на 12,5 мг/тиж.

Дозу 50 мг/добу слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не повинна перевищувати 100 мг/добу.

Підвищення дози слід обмежити або припинити, якщо виникають ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. АТ необхідно контролювати протягом перших тижнів лікування.

Якщо повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом принаймні 2 тиж, можна підвищити дозу нейролептика, якщо підвищення базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу Азапіну можна підвищити з приростом 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, застосовуючи у вигляді разової дози або за 2 прийоми.

Завершення терапії. Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг принаймні за 1 тиж (краще — за 2 тиж). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії чи агранулоцитозу. У цій ситуації необхідний ретельний психічний контроль за станом пацієнта, оскільки симптоми можуть швидко відновитися.

Застосування у пацієнтів літнього віку. Рекомендується починати лікування з особливо низької дози лікарського засобу (у 1-й день — 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше ніж на 25 мг/добу.

Застосування у пацієнтів із серцево-судинними порушеннями. Рекомендується починати лікування з низької дози лікарського засобу (у 1-й день — 12,5 мг 1 раз на добу) з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування у пацієнтів із нирковою недостатністю. Для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю початкова доза лікарського засобу повинна становити в перший день — 12,5 мг 1 раз на добу з подальшим повільним та невеликим підвищенням дози.

Застосування у пацієнтів із печінковою недостатністю. Пацієнтам з печінковою недостатністю слід застосовувати лікарський засіб з обережністю та здійснювати регулярний моніторинг показників функції печінки.

Діти. Безпека та ефективність лікування дітей лікарським засобом Азапін не встановлені, тому лікарський засіб не слід призначати дітям.

– підвищена чутливість до клозапіну або будь-якого іншого компонента лікарського засобу;

– неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта;

– токсична або ідіосинкратична гранулоцитопенія/агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше);

– агранулоцитоз в анамнезі, індукований Азапіном;

– порушення функції кісткового мозку;

– епілепсія, що не піддається контролю;

– алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани;

– судинний колапс та/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології;

– тяжкі порушення з боку нирок або серця (наприклад міокардит);

– гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею;

– прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність;

– паралітична непрохідність кишечнику;

– Азапін не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо-нейролептики.

здебільшого профіль небажаних явищ при застосуванні клозапіну є передбачуваним завдяки його фармакологічним властивостям. Важливим винятком є здатність лікарського засобу спричиняти розвиток агранулоцитозу. Через цей ризик призначення лікарського засобу обмежується застосуванням для лікування шизофренії, резистентної до лікування іншими лікарськими засобами, та психозу, що розвивається під час терапії хвороби Паркінсона, у разі, якщо стандартне лікування виявилося неефективним. Хоча моніторинг показників крові є важливою частиною спостереження за станом пацієнтів, які отримують клозапін, лікар повинен знати про інші рідкісні, але серйозні небажані реакції, що можуть бути діагностовані на ранніх стадіях розвитку тільки шляхом ретельного спостереження та опитування пацієнта, з метою запобігання захворюваності та смертності.

З боку системи крові та лімфатичної системи: зниження загальної кількості лейкоцитів, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз; агранулоцитоз; анемія, лімфопенія; тромбоцитопенія, тромбоцитоз.

Гранулоцитопенія та/або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії Азапіном. Хоча агранулоцитоз у більшості випадків минає після відміни лікування, він може призвести до сепсису та виявитися фатальним. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко відмінити прийом Азапіну. Для цього слід регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові.

З боку обміну речовин: збільшення маси тіла, порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет, навіть у пацієнтів без гіперглікемії або цукрового діабету в анамнезі, тяжка гіперглікемія, кетоацидоз, гіперосмолярна кома, навіть у тих пацієнтів, які в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

Під час лікування клозапіном зрідка повідомлялося про порушення толерантності до глюкози та/або розвиток або загострення цукрового діабету. Дуже рідко у пацієнтів без гіперглікемії в анамнезі, які отримували лікування лікарським засобом Азапін, були зареєстровані випадки тяжкої гіперглікемії, що іноді призводила до розвитку кетоацидозу/гіперосмолярної коми. Рівні глюкози поверталися до нормальних значень у більшості пацієнтів після припинення лікування Азапіном; при повторному призначенні лікарського засобу іноді знову розвивалася гіперглікемія. Хоча більшість пацієнтів мали фактори ризику розвитку інсуліннезалежного цукрового діабету, випадки гіперглікемії також були зареєстровані у пацієнтів, у яких про фактори ризику не було відомо.

З боку психіки: дизартрія, дисфемія, занепокоєння, збудження.

З боку нервової системи: сонливість та седативний ефект, запаморочення; нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність м’язів, акатизія, екстрапірамідальні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування; сплутаність свідомості, делірій; пізня дискінезія, обсесивно-компульсивні симптоми.

Азапін може спричиняти зміни показників ЕЕГ, включаючи комплекси спайків та хвиль. Лікарський засіб знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою вірогідністю ці симптоми розвиваються при швидкому підвищенні дози та у пацієнтів з епілепсією в анамнезі. У таких випадках необхідно знизити дозу та в разі необхідності призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. Були повідомлення про виникнення судом з летальним наслідком. При призначенні інших протисудомних лікарських засобів слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Рідко у пацієнтів, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, можливий делірій.

Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування Азапіном разом з іншими нейролептиками. При прийомі Азапіну зменшувалася вираженість симптомів пізньої дискінезії, що розвивалися на тлі прийому інших нейролептиків.

З боку органа зору: затьмарення зору.

З боку серця: тахікардія; зміни на ЕКГ; кардіоміопатія, зупинка серця.

Можливі тахікардія та ортостатична гіпотензія з/без синкопе, особливо у перші тижні лікування. Поширеність і тяжкість артеріальної гіпотензії залежать від швидкості та величини титрування дози лікарського засобу. Повідомлялося про випадки циркуляторного колапсу як результат тяжкої артеріальної гіпотензії, що була пов’язана, зокрема, зі стрімким титруванням дози лікарського засобу, з можливими серйозними наслідками зупинки серця або дихання.

У незначної кількості пацієнтів, які отримували лікування клозапіном, відмічали зміни показників ЕКГ, схожі на зміни, що виявлені при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, у тому числі пригнічення сегмента ST та згладжування або інверсія T-хвилі, які поверталися до норми після припинення застосування лікарського засобу. Клінічне значення цих змін залишається нез’ясованим. Однак такі порушення були виявлені у пацієнтів з міокардитом, що слід взяти до уваги.

Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит/перикардіальний випіт та міокардит, які іноді були летальними.

У більшості випадків міокардит відмічали протягом перших 2 міс від початку лікування клозапіном.

Кардіоміопатія в цілому розвивалася в ході лікування пізніше.

Одночасно з деякими випадками міокардиту (близько 14%) та перикардиту/перикардіального випоту були зареєстровані випадки еозинофілії; проте на даний час залишається невідомим, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту.

Ознаки та симптоми міокардиту або кардіоміопатії включають стійку тахікардію у стані спокою, відчуття серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші ознаки й симптоми серцевої недостатності (наприклад нез’ясована втомлюваність, задишка, тахіпное) або симптоми, що імітують інфаркт міокарда. Інші симптоми, що можуть виникати на додаток до вищевказаних симптомів, включають грипоподібні симптоми.

Випадки раптової нез’ясованої смерті, як відомо, відмічають серед психічно хворих пацієнтів, які отримують звичайні антипсихотичні лікарські засоби, а також серед психіатричних пацієнтів, які не отримують лікування. Такі випадки смерті виникали у пацієнтів, які отримували лікування клозапіном, дуже рідко.

У дуже рідкісних випадках були зареєстровані явища шлуночкової тахікардії та подовження інтервалу Q–T, що можуть бути пов’язані зі шлуночковою тахікардією типу пірует, хоча переконливий причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням цього лікарського засобу не виявлений.

З боку судинної системи: АГ, ортостатична гіпотензія, синкопе, тромбоемболія, венозна тромбоемболія.

З боку дихальної системи: аспірація їжі (потрапляння в дихальні шляхи), пневмонія та інфекції нижнього відділу дихальних шляхів, які можуть бути летальними; пригнічення або зупинка дихання з або без циркуляторного колапсу.

З боку травної системи: запор, гіперсалівація; нудота, блювання, анорексія, сухість у роті; дисфагія; збільшення слинної залози, непрохідність кишечнику, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу.

Аспірація їжі може виникнути у пацієнтів з дисфагією або внаслідок гострого передозування лікарським засобом.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози: підвищення печінкових ферментів; гепатит, холестатична жовтяниця, панкреатит; фульмінантний некроз печінки.

У разі якщо розвивається жовтяниця, застосування лікарського засобу Азапін слід припинити. У рідкісних випадках повідомлялося про розвиток гострого панкреатиту.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нетримання сечі, затримка сечі; інтерстиціальний нефрит.

З боку репродуктивної системи: пріапізм.

Загальні порушення: стомлюваність, підвищення температури тіла, доброякісна гіпертермія, порушення регуляції потовиділення та температури тіла, злоякісний нейролептичний синдром; раптова смерть із нез’ясованих причин, реакції гіперчутливості.

Випадки злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували клозапін або у вигляді монотерапії, або в комбінації з лікарськими засобами літію чи іншими активними речовинами, що впливають на функції ЦНС.

Повідомлялося про випадки розвитку гострих реакцій відміни лікарського засобу.

Лабораторні показники: підвищення рівня КФК.

Захворювання під час вагітності, у післяпологовий та перинатальний періоди: синдром відміни лікарського засобу у новонароджених.

Також повідомлялося про виникнення нижчезазначених небажаних реакцій.

З боку імунної системи: набряк Квінке, лейкоцитокластичний васкуліт.

З боку нервової системи: холінергічний синдром (після раптової відміни лікарського засобу); зміни ЕЕГ, плевротонус.

З боку серця: інфаркт міокарда, що може призводити до летального наслідку; стенокардія.

З боку дихальної системи: закладеність носа.

З боку травної системи: діарея; дискомфорт у животі/печія/диспепсія.

З боку м’язової системи: м’язові спазми; м’язова слабкість; міалгія; системний червоний вовчак.

З боку печінки, жовчовивідних шляхів: печінковий стеатоз; печінковий некроз; гепатотоксичність; гепатофіброз; цироз печінки; порушення функцій печінки, включаючи гепатоцелюлярні, холестатичні або змішані ураження печінки, печінкова недостатність, яка може бути летальною та потребує трансплантації печінки.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: порушення пігментації.

З боку нирок і сечовивідних шляхів: нічний енурез; ниркова недостатність.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: ретроградна еякуляція.

застосування Азапіну може спричинити розвиток агранулоцитозу. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт смертності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво знизилися з моменту впровадження моніторінгу за кількістю лейкоцитів та абсолютною кількістю нейтрофілів. Тому нижчезазначені запобіжні заходи є обов’язковими та повинні проводитися згідно з офіційними рекомендаціями.

Через ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу Азапін, його призначення можливе, якщо:

• пацієнти на вихідному рівні мають нормальні результати аналізів щодо кількості лейкоцитів (загальна кількість лейкоцитів ≥3500/мм3 (3,5·109/л) та абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥2000/мм3 (2,0·109/л)) та
• у пацієнтів обчислення загальної кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) можна проводити щотижня протягом перших 18 тиж лікування та принаймні кожні 4 тиж після цього. Моніторинг повинен тривати протягом усього лікування і 4 тиж після повного припинення лікування лікарським засобом Азапін.

Перед початком лікування клозапіном пацієнту слід зробити аналіз крові та зібрати анамнез і провести фізикальний огляд. Пацієнтів з наявністю в анамнезі серцевих захворювань або результатів, що вказують на відхилення в серцево-судинній системі під час медичного обстеження, слід направляти до спеціаліста з метою проведення інших досліджень, які повинні включати проведення ЕКГ; пацієнт може отримувати лікування лише тоді, коли очікувана користь від лікування очевидно перевищуватиме ризики. Лікар повинен розглянути необхідність проведення ЕКГ до початку лікування.

Лікарі, які призначають цей лікарський засіб, повинні повністю дотримуватися необхідних заходів безпеки.

До початку лікування лікарі повинні бути впевнені в міру своєї обізнаності в тому, що у пацієнта раніше в результаті застосування клозапіну не виникали небажані гематологічні реакції, що призводили до необхідності припинення прийому лікарського засобу. Рецепт на лікарський засіб не повинен видаватися на термін, довший, ніж інтервал між двома аналізами крові.

У будь-який час при лікуванні Азапіном негайне припинення застосування лікарського засобу є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою ніж 3000/мм3 (3,0·109/л), або АКН менша ніж 1500/мм3 (1,5·109/л). Пацієнтам, у яких застосування лікарського засобу Азапін було припинено у зв’язку зі зниженням кількості лейкоцитів або АКН, не слід повторно призначати цей лікарський засіб.

Під час проведення кожної консультації пацієнту, який отримує Азапін, слід нагадувати про необхідність негайно зв’язатися з лікарем у разі розвитку у нього будь-якого інфекційного захворювання. Особливу увагу необхідно приділити скаргам, що стосуються грипоподібного стану, таким як лихоманка або біль у горлі, а також іншим ознакам інфекції, які можуть свідчити про розвиток нейтропенії. Пацієнти та особи, які доглядають за ними, повинні бути поінформовані, що в разі появи будь-якого з цих симптомів пацієнтам необхідно негайно провести аналіз крові з підрахунком кількості клітин. Лікарям, які призначають цей лікарський засіб, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу пацієнтам у майбутньому.

Пацієнтам з первинними порушеннями з боку кісткового мозку в анамнезі лікарський засіб слід призначати лише тоді, коли очікуваний ефект від лікування перевищує ризик. Такі пацієнти перед початком лікування лікарським засобом Азапін повинні пройти обстеження у гематолога.

Пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів внаслідок доброякісної етнічної нейтропенії слід приділяти особливу увагу, а лікування лікарським засобом Азапін можна розпочати лише після отримання згоди гематолога.

Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів. За 10 днів до початку лікування Азапіном необхідно визначити кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу, щоб впевнитися в тому, що лікарський засіб будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥3,5·109/л [3500/мм3] і АКН (≥2,0·109/л [2000/мм3]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, АКН слід контролювати щотижня протягом перших 18 тиж, у подальшому — не менше 1 разу на місяць протягом усього періоду лікування. Моніторинг повинен тривати протягом усього періоду лікування і 4 тиж після повного припинення застосування лікарського засобу Азапін або до відновлення гематологічних показників. Під час кожного візиту потрібно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках слід негайно визначити лейкоцитарну формулу крові.

Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів. Якщо під час лікування Азапіном кількість лейкоцитів знижується до 3,5·109/л (3500/мм3) та 3,0·109/л (3000/мм3) або АКН знижується до 2,0·109/л (2000/мм3) та 1,5·109/л (1500/мм3), аналізи гематологічних показників слід проводити щонайменше 2 рази на тиждень, поки показники кількості лейкоцитів та АКН пацієнта не стабілізуються до діапазону значень відповідно 3000–3500/мм3 (3,0–3,5·109/л) та 1500–2000/мм3 (1,5–2,0·109/л) або вище.

Під час лікування лікарським засобом Азапін негайне припинення лікування є обов’язковим, якщо кількість лейкоцитів є меншою ніж 3000/мм3 (3,0·109/л), або АКН менша ніж 1500/мм3 (1,5·109/л).

Надалі кількість лейкоцитів та лейкоцитарну формулу крові слід визначати щодня, а пацієнти повинні знаходитися під ретельним наглядом щодо розвитку грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Рекомендується підтвердити значення гематологічних показників шляхом виконання 2 аналізів крові протягом 2 послідовних днів, проте застосування лікарського засобу Азапін слід припинити після проведення першого аналізу крові.

Після припинення застосування лікарського засобу Азапін аналіз гематологічних показників потрібно проводити до їх відновлення.

Таблиця 1

Якщо після відміни лікарського засобу Азапін спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів до рівня нижче 2000/мм3 (2,0·109/л) або АКН нижче 1000/мм3 (1,0·109/л), лікування необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога.

Переривання курсу терапії з причин, пов’язаних з гематологічними показниками. Пацієнтам, у яких застосування лікарського засобу Азапін було припинено в результаті зниження кількості лейкоцитів або АКН (див. вище), не слід повторно призначати цей лікарський засіб.

Лікарям, які призначають Азапін, рекомендується вести облік усіх результатів аналізів крові пацієнта та вживати всіх необхідних заходів для запобігання випадковому повторному призначенню лікарського засобу таким пацієнтам у майбутньому.

Переривання курсу терапії з причин, не пов’язаних з гематологічними показниками. Пацієнтам, у яких терапія Азапіном, що тривала більше 18 тиж, була перервана більше ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тиж, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тиж. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль можна здійснювати не частіше ніж 1 раз на 4 тиж. Якщо ж терапію Азапіном було припинено на 4 тиж або більше, протягом наступних 18 тиж лікування необхідний щотижневий контроль, а дозу лікарського засобу слід відтитрувати повторно.

Інші запобіжні заходи. Азапін містить лактози моногідрат. Пацієнти з рідкісними спадковими станами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

У разі розвитку еозинофілії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість еозинофілів вище 3000/мм3 (3,0·109/л); повторно лікування можна розпочати лише після того, як кількість еозинофілів знизиться до рівня нижче 1000/мм3 (1,0·109/л).

У разі розвитку тромбоцитопенії рекомендується припинення застосування лікарського засобу Азапін, якщо кількість тромбоцитів нижче 50 000/мм3 (50·109/л).

Під час проведення лікування лікарським засобом Азапін може розвинутися ортостатична гіпотензія з/без синкопе. У рідкісних випадках колапс може бути тяжким та супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання. Такі реакції розвиваються найімовірніше при одночасному застосуванні бензодіазепіну або будь-якого іншого психотропного засобу та на початковому етапі титрування дози у зв’язку зі швидким підвищенням дози лікарського засобу; у дуже рідкісних випадках такі реакції відмічали навіть після застосування першої дози лікарського засобу. Отже, на початку лікування лікарським засобом Азапін необхідно проводити ретельне медичне спостереження за станом пацієнтів. Моніторинг АТ у положенні пацієнта лежачи та стоячи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування пацієнтів із хворобою Паркінсона.

Відомо, що застосування лікарського засобу Азапін пов’язано з підвищеним ризиком розвитку міокардиту, особливо протягом перших 2 міс лікування, але не обмежуючись цим періодом. Іноді міокардит був летальним. У зв’язку із застосуванням лікарського засобу Азапін були також зареєстровані перикардит/перикардіальний випіт та кардіоміопатія; ці повідомлення також включають випадки з летальними наслідками. Розвиток міокардиту або кардіоміопатії слід підозрювати у пацієнтів з постійною тахікардією в спокої, особливо в перші 2 міс лікування, та/або прискорене серцебиття, аритмію, біль у грудній клітці та інші ознаки і симптоми серцевої недостатності (наприклад нез’ясовану втому, задишку, тахіпное) або симптоми, які імітують інфаркт міокарда. Інші симптоми, що можуть виникати на додаток до вищевказаних, включають грипоподібні симптоми. Якщо підозрюється розвиток міокардиту або кардіоміопатії, лікування лікарським засобом Азапін слід негайно припинити, а пацієнта негайно направити до кардіолога.

Пацієнтам, у яких розвиваються міокардит або кардіоміопатія, індуковані застосуванням клозапіну, не слід повторно призначати лікування лікарським засобом Азапін.

Інфаркт міокарда. Є повідомлення про виникнення інфаркту міокарда, який міг бути летальним. Оцінка причин виникнення у більшості випадків була ускладнена раніше існуючим тяжким захворюванням серця.

Подовження інтервалу Q–T. Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується дотримуватися обережності при застосуванні лікарського засобу у пацієнтів з відомими серцево-судинними захворюваннями або наявністю в сімейному анамнезі подовження інтервалу Q–T.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних лікарських засобів, рекомендується дотримуватися обережності при призначенні клозапіну разом з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал Q–Tc.

Цереброваскулярні небажані явища. Підвищення ризику виникнення цереброваскулярних небажаних явищ відмічали при застосуванні деяких антипсихотичних засобів. Механізм виникнення цих явищ невідомий. Азапін слід з обережністю застосовувати пацієнтам з факторами ризику розвитку інсульту.

Метаболічні порушення. Атипові антипсихотичні засоби, включаючи Азапін, асоціюються з метаболічними порушеннями, які можуть підвищити ризик виникнення серцево-судинних/цереброваскулярних порушень. Ці явища можуть включати гіперглікемію, дисліпідемію, збільшення маси тіла.

Гіперглікемія. Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми, навіть у пацієнтів без гіперглікемії або цукрового діабету в анамнезі. Не встановлено причинного зв’язку з клозапіном, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азапіну. Іноді повторне призначення лікарського засобу супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дія Азапіну на метаболізм глюкози у пацієнтів з цукровим діабетом в анамнезі не досліджувалася. У пацієнтів, які застосовують Азапін та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами, як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. Для пацієнтів з вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азапіну. Пацієнтам з діагностованим цукровим діабетом, які застосовують атипічні антипсихотичні засоби, слід ретельно контролювати рівень глюкози. Пацієнтам з факторами ризику виникнення цукрового діабету (такими як ожиріння, сімейний анамнез), які починають лікування антипсихотичними засобами, слід проводити тестування рівня глюкози у крові натще на початку лікування та періодично протягом лікування. Пацієнтам із симптомами гіперглікемії слід провести тестування рівня глюкози у крові натще.

Дисліпідемія. Небажані явища, пов’язані з показниками ліпідів, відмічали у пацієнтів, які отримували атипічні антипсихотичні засоби, у тому числі Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг, включаючи оцінку ліпідів, на початку та періодично протягом лікування.

Збільшення маси тіла. Збільшення маси тіла спостерігається в разі застосування лікарського засобу Азапін. Рекомендовано проводити клінічний моніторинг маси тіла.

Під час лікування лікарським засобом Азапін слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з епілепсією в анамнезі, оскільки було зареєстровано появу дозозалежних судом. У таких випадках необхідно знизити дозу лікарського засобу і, якщо необхідно, розпочати протисудомне лікування.

Пацієнти з існуючими захворюваннями печінки стабільного перебігу можуть отримувати Азапін, але потребують регулярного дослідження показників функції печінки в процесі терапії. У пацієнтів, у яких під час лікування лікарським засобом Азапін розвиваються симптоми можливого порушення функції печінки, такі як нудота, блювання та/або анорексія, необхідно провести дослідження функціональних печінкових проб. У разі, якщо підвищення отриманих значень є клінічно значущим (більше ніж у 3 рази від верхньої межі норми — ВМН) або якщо розвиваються симптоми жовтяниці, лікування лікарським засобом Азапін слід припинити. Лікування можна відновити тільки тоді, коли показники результатів функціональних печінкових проб повертаються до нормальних значень. У таких випадках після повторного застосування лікарського засобу Азапін слід ретельно контролювати печінкову функцію.

Азапін виявляє антихолінергічну активність, що може призвести до розвитку небажаних ефектів у всьому організмі. Ретельний моніторинг необхідний за наявності збільшення передміхурової залози та вузькокутової глаукоми. Імовірно, через свої антихолінергічні властивості Азапін може призводити до порушення перистальтики кишечнику різного ступеня тяжкості: від запору до кишкової непрохідності, калової пробки та паралітичної непрохідності кишечнику. Рідко ці випадки можуть бути летальними. Особлива обережність необхідна щодо пацієнтів з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання в нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні лікарські засоби, що можуть стати причиною запору (особливо лікарські засоби з антихолінергічними властивостями, такі як деякі антипсихотичні препарати, антидепресанти та антипаркінсонічні засоби), оскільки такі препарати можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору.

Під час терапії лікарським засобом Азапін пацієнти можуть відчувати транзиторне підвищення температури тіла вище 38 °C з піком захворюваності в перші 3 тиж лікування. Це підвищення температури тіла, як правило, доброякісне. Іноді це може бути пов’язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою тіла слід ретельно обстежити, щоб виключити можливість розвитку інфекції, яка лежить в основі цього явища, або розвитку агранулоцитозу. У пацієнтів з високою температурою тіла слід розглядати можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС). Якщо даний діагноз підтверджено, застосування лікарського засобу слід негайно припинити та вжити відповідних лікувальних заходів.

Під час лікування клозапіном рідко повідомлялося про порушення толерантності до глюкози та/або розвиток або загострення цукрового діабету. Механізм цього явища на даний час залишається невизначеним. Випадки розвитку тяжкої гіперглікемії, що супроводжувалася кетоацидозом або гіперосмолярною комою, були зареєстровані дуже рідко у пацієнтів з відсутністю в анамнезі гіперглікемії; деякі з цих випадків були летальними. Було встановлено, що припинення застосування клозапіну призводило, головним чином, до зниження порушеної толерантності до глюкози, а повторне призначення лікарського засобу — до повторної появи цього явища. Питання про припинення застосування клозапіну слід розглядати для пацієнтів, у яких активне лікування гіперглікемії лікарськими засобами було неефективним.

Оскільки застосування лікарського засобу Азапін може бути пов’язано з розвитком тромбоемболії, іммобілізації пацієнтів слід уникати. При застосуванні антипсихотичних засобів були зареєстровані випадки розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ). Оскільки у пацієнтів, які отримували антипсихотичні лікарські засоби, часто виявляють набуті фактори ризику ВТЕ, усі можливі фактори ризику розвитку ВТЕ слід визначити до і під час лікування лікарським засобом Азапін та провести профілактичні заходи щодо його усунення.

Після раптового припинення застосування клозапіну були зареєстровані гострі реакції відміни лікарського засобу, тому рекомендується поступова відміна лікарського засобу. Якщо є необхідність у раптовому припиненні застосування лікарського засобу (наприклад через розвиток лейкопенії), за станом пацієнта слід ретельно спостерігати щодо повторної появи психотичних симптомів та симптомів, пов’язаних з поновленням холінергічної активності, таких як профузне потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея.

Застосування у пацієнтів віком від 60 років. Розпочинати лікування пацієнтам літнього віку рекомендується з найнижчої дози лікарського засобу (12,5 мг 1 раз на добу у 1-й день лікування), потім дозу можна підвищувати до 25 мг/добу.

Лікування лікарським засобом Азапін може супроводжуватися появою ортостатичної гіпотензії; також були зареєстровані випадки тахікардії, яка може бути стійкою. Пацієнти віком від 60 років, особливо з ослабленою серцево-судинною системою, можуть бути більш сприйнятливими до цих ефектів.

Пацієнти літнього віку можуть бути також більш сприйнятливими до антихолінергічних ефектів лікарського засобу Азапін, таких як затримка сечі та запор.

Пацієнти віком від 60 років з деменцією. Встановлено, що пацієнти літнього віку з деменцією, які отримують лікування антипсихотичними лікарськими засобами, мають незначний підвищений ризик летального наслідку порівняно з тими хворими, які не отримують лікування. Як фактори ризику в літературних джерелах наведено наявність серцевої аритмії, легеневі захворювання (наприклад пневмонія з аспірацією або без неї). Наявних даних недостатньо, щоб дати надійну оцінку точної величини ризику; причина підвищеного ризику залишається на сьогодні невідомою.

Азапін не схвалений для лікування поведінкових розладів, пов’язаних з деменцією, у пацієнтів віком від 60 років.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Щодо клозапіну наявні лише обмежені клінічні дані про вплив препарату на вагітність. При застосуванні лікарського засобу вагітним слід дотримуватися обережності та призначати тільки в разі, коли очікувана користь від лікування перевищує потенційний ризик для плода.

Неонатальна експозиція антипсихотичних лікарських засобів (у тому числі лікарського засобу Азапін) протягом третього триместру вагітності призводить до ризику розвитку небажаних реакцій, включаючи екстрапірамідні симптоми та/або симптоми відміни лікарського засобу, які можуть варіювати за тяжкістю та тривалістю після пологів. Повідомлялося про випадки збудження, артеріальної гіпертензії, артеріальної гіпотензії, тремору, сонливості, розладів з боку дихання або розладів харчування. Таким чином, новонароджені повинні знаходитися під ретельним наглядом.

Годування груддю. Жінки, які отримують лікування лікарським засобом Азапін, не повинні годувати груддю.

Жінки репродуктивного віку. У результаті переходу з іншого нейролептика на Азапін можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінки репродуктивного віку повинні користуватися відповідними контрацептивними засобами.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. У зв’язку зі здатністю лікарського засобу Азапін виявляти седативний ефект і знижувати поріг пароксизмів пацієнтам слід уникати керування автомобілем або роботи з механічними пристроями, особливо в перші тижні лікування.

протипоказане одночасне застосування. Одночасно з Азапіном не слід застосовувати лікарські засоби, які спричиняють істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азапін з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму в разі необхідності, наприклад, у разі нейтропенії.

Через можливе потенціювання седативного ефекту при застосуванні лікарського засобу Азапін не слід одночасно вживати алкоголь.

Застереження, включаючи корекцію дози. Азапін може спричинити депресивні ефекти на ЦНС наркотичних засобів, антигістамінних лікарських засобів і бензодіазепінів. Особлива обережність необхідна, якщо Азапін призначати в комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними лікарськими засобами, оскільки в таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який рідко може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози.

Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно лікарські засоби, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або пригнічують дихання.

Завдяки своїм анти-α-адренергічним властивостям Азапін може знижувати пресорний ефект норадреналіну або інших лікарських засобів з переважною α-адренергічною дією й усувати пресорну дію адреналіну.

Одночасне застосування речовин, які, як відомо, пригнічують активність деяких ферментів цитохрому P450, може призвести до підвищення рівнів клозапіну, і дозу клозапіну, можливо, доведеться знизити, щоб запобігти розвитку небажаних ефектів. Це є найбільш важливим щодо інгібіторів CYP 1A2, таких як кофеїн (див. нижче), та селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну, таких як флувоксамін. Деякі інші інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин, пароксетин і меншою мірою сертралін, є інгібіторами CYP 2D6, і, як наслідок, основні фармакокінетичні взаємодії з клозапіном є малоймовірними. Крім того, фармакокінетичні взаємодії з інгібіторами CYP 3A4, такими як протигрибкові азоли, циметидин, еритроміцин та інгібітори протеази, є малоймовірними, хоча про деякі з них повідомлялося. Оскільки концентрація клозапіну у плазмі крові підвищується при застосуванні кофеїну та знижується майже на 50% після 5 днів без прийому кофеїну, відтак, якщо змінюється кількість випитої щодня кави, може з’явитися необхідність корекції дози клозапіну. У разі раптового припинення паління можливе підвищення концентрації клозапіну у плазмі крові, що призводить до збільшення кількості небажаних ефектів.

Були зареєстровані випадки взаємодії між циталопрамом та клозапіном, що може підвищити ризик розвитку небажаних явищ, пов’язаних із застосуванням клозапіну. Характер цієї взаємодії повністю не з’ясований.

Одночасне застосування речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450, може знизити рівні клозапіну у плазмі крові, що призводить до зниження ефективності лікарського засобу. До речовин, які, як відомо, індукують активність ферментів цитохрому P450 та вступають у взаємодію з клозапіном, про яку повідомлялося, належать, наприклад, карбамазепін (не слід одночасно застосовувати з клозапіном у зв’язку з його мієлосупресивним потенціалом), фенітоїн та рифампіцин. Відомі індуктори CYP 1A2, такі як омепразол, можуть призвести до зниження рівнів клозапіну. Слід взяти до уваги потенціал щодо зниження ефективності клозапіну в разі його застосування в комбінації з цими речовинами.

Інше. Одночасне застосування з лікарськими засобами літію або іншими речовинами, що впливають на активність ЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС).

Були зареєстровані повідомлення про рідкісні, але серйозні напади, у томі числі повідомлення про початок нападів у пацієнтів без епілепсії, а також окремі повідомлення про випадки делірію при одночасному застосуванні клозапіну з вальпроєвою кислотою. Ці ефекти, можливо, розвиваються у результаті фармакодинамічної взаємодії, механізм якої не з’ясований.

Необхідно приділяти увагу пацієнтам, які отримують супутнє лікування іншими речовинами, що є або інгібіторами, або індукторами ферментів цитохрому P450. Дотепер не виявлено клінічно значущих взаємодій із трициклічними антидепресантами, фенотіазинами та антиаритмічними засобами типу 1С, які, як відомо, зв’язуються з цитохромом P450 2D6.

Як і при застосуванні інших антипсихотичних засобів, слід дотримуватися обережності в разі призначення клозапіну з лікарськими засобами, які, як відомо, збільшують інтервал Q–Tc або призводять до розвитку електролітного дисбалансу.

Схема взаємодій лікарських засобів, що вважаються найбільш важливими відносно клозапіну, наведена в табл. 2. Цей перелік не є вичерпним.

Найчастіші лікарські взаємодії з клозапіном

Таблиця 2