Название
Азалептол таблетки по 25мг
Основные свойства, форма выпуска
Таблетки по 25 мг – одношарові таблетки круглої форми, з плоскими верхньою та нижньою поверхнями, краї яких скошені, світло-жовтого або світло-жовтого з зеленуватим відтінком кольору. На поверхні таблеток допускається мармуровість. На розламі під лупою видно відносно однорідну структуру.
Категория назначения
За рецептом.
Состав
діюча речовина: клозапін; 1 таблетка містить клозапіну 25 мг або 100 мг; допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат, крохмаль картопляний, крохмаль кукурудзяний, повідон 25.
Фармакотерапевтическая группа
Антипсихотичні препарати. Код АТС N05А Н02.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. Азалептол – похідна речовина трициклічного дибензодіазепіну, антипсихотичний препарат, що відрізняється від стандартних нейролептиків як своїми фармакологічними властивостями, так і своєю клінічною дією. У фармакологічних експериментах клозапін не індукує каталепсію або пригнічує тереотипну поведінку, спричинену введенням апоморфіну або амфетаміну. Препарат виявляє тільки слабку блокуючу дію на допамінові D1-, D2-, D3- і D5-рецептори, але проявляє високу ефективність на D4-рецептори, а також має анти-альфа-адренергічну, антихолінергічну, антигістамінну та антисеротонінергічну дію. Азалептол має швидкий і виражений седативний ефект і чинить сильну антипсихотичну дію, зокрема у пацієнтів, резистентних до лікування іншими лікарськими препаратами. У таких випадках Азалептол ефективний відносно як продуктивної симптоматики шизофренії, так і негативної. У перші 6 тижнів після початку лікування клінічно значуще поліпшення спостерігалося приблизно у третини пацієнтів, а при продовженні терапії до 12 місяців – приблизно у 60 % пацієнтів. Крім того, була описана позитивна динаміка деяких когнітивних розладів. В епідеміологічних дослідженнях також було показано, що довготривале застосування препарату Азалептол знижувало ризик суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом. Не проводилося досліджень гострого ефекту короткострокового лікування суїцидальності або антисуїцидального ефекту у пацієнтів з іншими психічними розладами, тому не рекомендується застосування препарату за цими показаннями. Азалептол не можна призначати пацієнтам з депресією з психотичними симптомами. Крім того, епідеміологічні дослідження показали, що частота самогубств та суїцидальних спроб була приблизно в сім разів нижчою серед пацієнтів, які отримували лікування Азалептолом, ніж у пацієнтів з шизофренією, які не отримували Азелептол. При застосуванні Азалептолу тяжкі екстрапірамідні реакції, такі як гостра дистонія або різко виражений паркінсонізм практично не розвиваються, а паркінсоноподібні побічні ефекти і акатизія виникають рідко. На відміну від стандартних нейролептиків, Азалептол не підвищує або майже не підвищує рівні пролактину, що дає можливість уникнути таких небажаних ефектів як гінекомастія, аменорея, галанторея та імпотенція. Фармакокінетика. Абсорбція Всмоктування Азалептолу після перорального застосування становить 90-95 %. Ані швидкість, ані ступінь всмоктування не залежать від прийому їжі. При першому проходженні клозапін, активна речовина Азалептолу, зазнає помірного метаболізму; абсолютна біодоступність становить 50-60 %. У стаціонарному стані на фоні дворазового прийому препарату максимальні рівні в крові досягаються в середньому через 2,1 години (від 0,4 до 4,2 годин). Було встановлено, що у період стаціонарного стану при підвищенні дози препарату з 37,5 мг до 75 мг та 150 мг (2 рази на день) спостерігається лінійне дозопропорційне збільшення площі під кривою «концентрація-час» (AUС) та максимальних і мінімальних рівнів у плазмі крові. Розподіл/Метаболізм Об’єм розподілу становить 1,6 літрів/кг. Зв’язування клозапіну з білками плазми становить майже 95 %. Перед виведенням клозапін майже повністю біотрансформується. Фармакологічну активність має лише один із його основних метаболітів – десметил-клозапін. Його дія нагадує дію клозапіну, але виражена значно слабше та менш тривала. Виведення Виведення клозапіну має двофазний характер із середнім періодом розпаду 12 годин (6-26 годин). Після одноразових доз 75 мг середній період напіввиведення становив 7,9 години. Це значення збільшилося до 14,2 години при досягненні стаціонарного стану у результаті застосування щоденних доз по 75 мг протягом принаймні 7 днів. Лише незначна кількість незміненого препарату була виявлена в сечі та калі. Приблизно 50 % прийнятої дози виводиться у вигляді метаболітів з сечею та 30 % ̶ з калом. Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів Хоча фармакокінетичні дослідження не проводилися, дані про біотрансформацію та виведення Азалептолу вказують на необхідність особливої обережності при лікуванні пацієнтів із захворюваннями печінки, жовчовивідних шляхів або нирок. Азалептол протипоказаний при тяжких випадках таких захворювань через ризик акумуляції.
Показания
Стійка до терапії шизофренія Азалептол слід призначати тільки тим пацієнтам з шизофренією, які резистентні до терапії або є толерантними до стандартних нейролептиків з наступними визначеннями. Критерій «резистентність до стандартних нейролептиків» застосовується, коли попереднє лікування зі стандартними нейролептиками при відповідному дозуванні та протягом достатнього періоду часу не призвели до адекватного клінічного поліпшення. «Непереносимість стандартних нейролептиків» застосовується, коли відбуваються тяжкі некеровані небажані ефекти неврологічного характеру (екстрапірамідні симптоми або пізня дискінезія) та роблять неможливою ефективну нейролептичну терапію із застосуванням стандартних нейролептиків. Ризик рецидиву суїцидальних спроб Азалептол показаний для довготривалого зниження ризику рецидиву суїцидальної поведінки у пацієнтів з шизофренією або шизоафективним розладом, які оцінюються щодо такого ризику на основі історії хвороби та поточної клінічної картини. Психотичні розлади протягом терапії хвороби Паркінсона Азалептол показаний для лікування психотичних розладів, що розвиваються у період хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія виявилася неефективною. Неефективність стандартної терапії визначається як відсутність контролю психотичних симптомів та/або появою функціонально неприйнятного посилення вираженості моторних симптомів після застосування нижченаведених заходів: відміна антихолінергічних препаратів, включаючи трициклічні антидепресанти; спроба зменшити дозу допамінергічних антипаркінсонічних препаратів.
Противопоказания
Підвищена чутливість до клозапіну або до будь-якого іншого компонента препарату; неможливість регулярно контролювати показники крові у пацієнта; гранулоцитопенія або агранулоцитоз в анамнезі (за винятком розвитку гранулоцитопенії або агранулоцитозу внаслідок хіміотерапії, перенесеної раніше); порушення функції кісткового мозку; епілепсія, що не піддається контролю; алкогольний або інші токсичні психози, лікарські інтоксикації, коматозні стани; судинний колапс та/або пригнічення ЦНС будь-якої етіології; тяжкі порушення з боку нирок або серця, міокардит; гострі захворювання печінки, що супроводжуються нудотою, втратою апетиту або жовтяницею; прогресуючі захворювання печінки, печінкова недостатність; паралітична непрохідність кишечнику; Азалептол не слід призначати одночасно з препаратами, які, як відомо, можуть спричинити виникнення агранулоцитозу; не слід також одночасно застосовувати депо- нейролептики.
Применение
Дози препарату підбирають індивідуально. Для кожного пацієнта слід застосовувати мінімальну ефективну дозу. Загальну добову дозу можна розподілити на нерівні дози, найбільшу з них потрібно прийняти перед сном. Рекомендовано наступне дозування: Стійка до терапії шизофренія Початкова доза У перший день призначають 12,5 мг (половина таблетки 25 мг) 1 або 2 рази, після чого 1 або 2 таблетки 25 мг на другий день. За умови доброї переносимості дозу можна збільшити поступово, 25-50 мг/добу з метою досягнення рівня дози 300 мг/добу протягом 2-3 тижнів. Після цього, у разі необхідності, добову дозу можна збільшити до 50-100 мг з інтервалами двічі на тиждень або, бажано, щотижнево. Терапевтичний діапазон У більшості пацієнтів настання антипсихотичної ефективності можна очікувати при застосуванні дози 300-450 мг/добу за 2-4 прийоми. У деяких пацієнтів адекватними можуть виявитися менші добові дози, у той час як інші можуть потребувати до 600 мг/добу. Максимальна доза Для досягнення повного терапевтичного ефекту деяким пацієнтам можуть знадобитися більш високі дози; у таких випадках максимально допустимою дозою є 900 мг/добу, з максимальним індивідуальним приростом 100 мг. Збільшення кількості небажаних реакцій (зокрема пароксизми) можливі у дозах, що перевищують 450 мг/добу. Підтримуюча доза Після досягнення максимального терапевтичного ефекту багато пацієнтів може перейти на застосування підтримуючих доз. Для цього рекомендується поступово зменшувати дозу препарату. Лікування слід проводити не менше 6 місяців. Якщо добова доза препарату не перевищує 200 мг, може бути доцільним однократний вечірній прийом препарату. Відміна терапії У випадку запланованого припинення лікування препаратом Азалептол рекомендується поступове зниження дози протягом 1-2 тижнів. У разі необхідності різкої відміни препарату (наприклад через лейкопенію) слід пильно спостерігати за пацієнтом через можливе загострення психотичної симптоматики або симптоматики, пов'язаної з холінергічним рикошет-ефектом (наприклад посилене потовиділення, головний біль, нудота, блювання та діарея). Відновлення терапії Якщо після останнього прийому препарату Азалептол минуло більш ніж 2 дні, лікування слід відновлювати, починаючи з дози 12,5 мг (половина 25 мг таблетки) 1 або 2 рази в перший день. Якщо ця доза препарату переноситься добре, підвищення дози до досягнення терапевтичного ефекту можна здійснювати швидше, ніж це рекомендується для початкового лікування. Однак, якщо у хворого в початковий період лікування відзначалася зупинка дихання або серцевої діяльності, але потім дозу препарату вдалось успішно довести до терапевтичної, повторне підвищення дози має здійснюватися з крайньою обережністю. Перехід з попереднього лікування нейролептиками на терапію препаратом Азалептол Як правило, Азалептол не слід призначати у комбінації з іншими нейролептиками. Якщо ж лікування препаратом Азалептол необхідно розпочати у пацієнта, який вже проходить лікування нейролептиками перорально, рекомендується, якщо можливо, спочатку припинити лікування іншим нейролептиком, поступово знижуючи дозу протягом одного тижня. Лікування препаратом Азалептол може бути розпочато, як описано вище, не раніше ніж через 24 години після повного припинення прийому іншого нейролептика. Застосування дітям Безпека та ефективність препарату Азалептол не були встановлені для дітей. Застосування пацієнтам літнього віку Рекомендується розпочинати лікування з особливо низької дози препарату (у перший день – 12,5 мг одноразово) з подальшим підвищенням дози не більше 25 мг на добу. При лікуванні пацієнтів з наявністю в анамнезі пароксизму або порушень з боку серцево-судинної системи, нирок або печінки рекомендується більш низька початкова доза та більш повільне її підвищення. Регулювання дози потрібне для пацієнтів, які отримують препарати, що взаємодіють з Азалептолом, такі як бензодіазепіни, карбамазепін або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Зменшення ризику суїцидальних спроб у пацієнтів, хворих на шизофренію або з шизоїдними розладами Рекомендації щодо дозування та способу застосування такі ж, як і при лікуванні стійкої до терапії шизофренії. Психотичні розлади, що розвиваються у період хвороби Паркінсона, у випадках, коли стандартна терапія виявилася неефективною Початкова доза Початкова доза не має перевищувати 12,5 мг/добу (половина 25 мг таблетки), прийнята як разова доза ввечері. Подальші збільшення дози повинні бути на 12,5 мг, з максимальним збільшенням у 2 рази на тиждень до 50 мг, дози, яку не слід досягати до кінця 2-го тижня. Загальну добову дозу слід переважно приймати однократно ввечері. Підтримуюча доза Середня ефективна доза, як правило, становить від 25 мг до 37,5 мг/добу. Якщо лікування протягом принаймні одного тижня у дозі 50 мг/добу не забезпечує задовільної терапевтичної відповіді, дозу можна обережно збільшувати на 12,5 мг на тиждень. Дозу 50 мг/день слід перевищувати тільки у виняткових ситуаціях, а максимальна доза ніколи не має перевищувати 100 мг/добу. Збільшення дози слід обмежити або припинити, якщо виникає ортостатична гіпотензія, надмірний седативний ефект або сплутаність свідомості. Артеріальний тиск слід контролювати протягом перших тижнів лікування. Коли повна ремісія психотичної симптоматики триває протягом принаймні 2 тижнів, є можливим збільшення дози нейролептика, якщо воно базується на моторному статусі. Якщо цей підхід призводить до рецидиву психотичних симптомів, дозу препарату можна збільшити з приростами 12,5 мг/тиждень до максимальної дози 100 мг/добу, приймаючи у вигляді разової дози або у два прийоми. Закінчення терапії Рекомендується поступове зниження дози на 12,5 мг, принаймні за 1 тиждень (краще 2 тижні). Лікування слід негайно припинити при виникненні нейтропенії чи агранулоцитозу. У цій ситуації уважний психічний контроль за пацієнтом потрібен з моменту поновлення симптомів. При призначенні клозапіну у дозі 12,5 мг або 37,5 мг застосовують препарат у необхідному дозуванні або лікарській формі.
Передозировка
Сильне передозування (випадкове або з метою скоєння самогубства) становить серйозну небезпеку для пацієнта! У разі гострого навмисного або випадкового передозування препаратом, про результат якого стало відомо, летальність становить приблизно 12 %. Більшість летальних випадків були обумовлені серцевою недостатністю або аспіраційною пневмонією і виникли після прийому доз препарату, що перевищують 2000 мг. Були повідомлення про пацієнтів, які одужали після передозування, викликаного прийомом понад 10000 мг. Однак у кількох дорослих пацієнтів, переважно у тих, хто раніше не застосовував препарат, прийом препарату всього лише у дозі 400 мг призвів до розвитку коматозних станів, що загрожували життю і в одному випадку – до летального наслідку. У дітей молодшого віку прийом 50-200 мг призводив до вираженого седативного ефекту або коми, але без летального наслідку. Ознаки та симптоми. Сонливість, летаргія, кома, арефлексія; сплутаність свідомості, галюцинації, збудження, делірій; екстрапірамідні симптоми, підвищення рефлексів, судоми; підвищене слиновиділення, розширення зіниці, нечіткість зору; коливання температури тіла (можливе сильне зниження температури тіла); артеріальна гіпотензія, колапс, тахікардія, аритмія (особливо атріовентрикулярна блокада та екстрасистолія), порушення провідності серця; аспіраційна пневмонія, задишка, пригнічення або порушення дихання. Лікування. Специфічний антидот невідомий. Показані такі неспецифічні заходи: негайне та повторне промивання шлунка з подальшим введенням активованого вугілля протягом шести годин після застосування препарату. Перитонеальний діаліз та гемодіаліз навряд чи будуть ефективними; кардіореспіраторна інтенсивна терапія (ЕКГ, постійний моніторинг); постійний контроль електролітів та кислотно-лужної рівноваги; перитонеальний діаліз або гемодіаліз у випадку олігурії або анурії (хоча це суттєво не прискорить швидкість виведення через високе зв’язування препарату з білками). Деякі симптоми, які можуть реагувати на медикаментозне лікування: антихолінергічні ефекти: парасимпатоміметичні речовини – фізостигмін (перетинає гематоенцефалічний бар’єр), піридостигмін або неостигмін; аритмія: препарати калію, бікарбонату натрію або дигіталісу, залежно від симптоматики; хінідин та прокаїнамід протипоказані; гіпотензія: інфузія альбуміну або плазмозамінників. Допамін та ангіотензин є найбільш ефективними стимуляторами кровообігу. Адреналін та інші бета-симпатоміметики протипоказані (можуть збільшити розширення судин); судоми: діазепам внутрішньовенно або фенітоїн повільно внутрішньовенно. Барбітурати тривалої дії протипоказані. Через можливість розвитку затримки реакцій за пацієнтом слід спостерігати протягом щонайменше 5 днів.
Взаимодействие
Фармакодинамічні взаємодії Одночасно з Азалептолом не слід застосовувати препарати, які мають істотний пригнічувальний вплив на функцію кісткового мозку. Не слід одночасно застосовувати Азалептол з депо-нейролептиками тривалої дії (які мають мієлосупресивний потенціал), оскільки ці речовини не можуть бути швидко виведені з організму при необхідності, наприклад, у випадку нейтропенії. Азалептол може посилювати дію алкоголю та інгібіторів МАО на ЦНС, а також депресивні ефекти наркотичних засобів, антигістамінних препаратів і бензодіазепінів на ЦНС. Були повідомлення про летальні випадки при застосуванні комбінації клозапіну із подібними речовинами (включаючи метадон). Особлива обережність потрібна, коли Азалептол призначають у комбінації з бензодіазепінами або іншими психотропними препаратами або призначають пацієнтам, які отримували подібні препарати протягом кількох днів до початку застосування Азалептолу, оскільки у таких випадках підвищується ризик розвитку судинного колапсу, який у рідких випадках може бути тяжким та призводити до зупинки серця або дихання. Незрозуміло, чи можна попередити серцевий або дихальний колапс за допомогою корекції дози. Одночасне застосування літію або інших препаратів, які впливають на ЦНС, може підвищити ризик розвитку злоякісного нейролептичного синдрому. Через можливість адитивних ефектів необхідно з особливою обережністю застосовувати одночасно препарати, які мають антихолінергічний, антигіпертензивний ефекти або властивості, що пригнічують дихання. Завдяки своїм анти-альфа-адренергічним властивостям Азалептол може послаблювати пресорний ефект норадреналіну або інших препаратів з переважною альфа-адренергічною дією і усувати пресорну дію адреналіну. Азалептол може знижувати поріг пароксизмів, тому може бути необхідною корекція дозування протиепілептичного засобу. Отримувалися окремі повідомлення, про тяжкі епілептичні напади, включаючи появу нападів у пацієнтів, які не мали епілепсії, а в окремих випадках – про появу деліріуму при спільному застосуванні Азалептолу з вальпроєвою кислотою. Можливо, ці ефекти розвиваються через фармакодинамічну взаємодію, механізм якої визначений не був. Азалептол може підвищувати плазмові концентрації препаратів, які мають високе зв’язування з білками (наприклад варфарину та дигоксину) за рахунок їх переміщення з білків плазми. При необхідності слід коректувати дозування речовин, що зв’язуються з білками. Фармакокінетичні взаємодії Клозапін є субстратом для багатьох ізоферментів CYP450, зокрема ЗА4, 1А2 та 2D6. Ризик метаболічних взаємодій, спричинених дією окремою ізоформи, повинен бути зведений до мінімуму. Проте слід уважно спостерігати за плазмовими рівнями клозапіну у пацієнтів, які отримують одночасну терапію іншими засобами, що мають спорідненість до одного або більше із цих ферментів. Супутнє застосування речовин, які впливають на ці ізоферменти, може призвести до підвищення або до зниження рівнів клозапіну у плазмі крові та/або препаратів, які приймаються одночасно. Теоретично клозапін може спричинити підвищення плазмових рівнів трициклічних антидепресантів, фенотіазинів та антиаритмічних засобів I С класу, які характеризуються зв’язуванням з цитохромом Р450 2D6. Тому може виявитися необхідним призначення нижчих доз, ніж зазвичай. Проте до цього часу повідомлень про клінічно значущі взаємодії не було. Комбінація Азалептолу з речовинами, які, як відомо, впливають на активність ізоферментів родини CYP450, може призвести до підвищення або до зниження плазмових рівнів клозапіну. Інгібітори Одночасне застосування інгібіторів ферментів, таких як циметидин (інгібітор CYP1A2, 3A4 та 2D6) або еритроміцин (інгібітор CYP3A4), кларитроміцин або азитроміцин з високими дозами Азалептолу призводило до збільшення рівнів клозапіну у плазмі крові і розвитку небажаних ефектів. Повідомлялося про підвищення рівнів клозапіну у плазмі крові у пацієнтів, які отримували препарат одночасно з флувоксаміном (інгібітор CYP3A4 та CYP1A2; до 10-кратного збільшення) або з іншими селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС), такими як пароксетин (інгібітор CYP1A2, 2D6), сертралін (інгібітор CYP2C8/9, 2D6), флуоксетин (інгібітор CYP2D6; до вірогідно двократного збільшення) або циталопрам (можливо, слабкий інгібітор CYP1A2 з найнижчим потенціалом з усіх СІЗЗС щодо розвитку клінічно значущих взаємодій). Проте були повідомлення про клінічно значущі взаємодії після одночасного застосування циталопраму та клозапіну. Підвищені концентрації клозапіну також спостерігалися у пацієнтів, які отримували препарат у комбінації з венлафаксином. Азольні антимікотики та інгібітори протеази є сильнодіючими інгібіторами/індукторами CYP3A4. Отже, можна очікувати що вони також спричинятимуть клінічно значущі взаємодії з клозапіном. Проте на даний час повідомлень про взаємодії не було. Субстрати Кофеїн (субстрат CYP1A2) може підвищувати плазмові рівні клозапіну. Після п’яти днів без прийому кофеїну рівні клозапіну у плазмі ерові знижуються приблизно на 50 %. Про це слід пам’ятати, якщо змінюється кількість чашок кави або чаю, які випиваються щодня. Значне підвищення клозапіну та N-десметилу-клозапіну спостерігалося, коли супутнє лікування було призначено з 2 × 250 мг ципрофлоксацину. Отримано звіти про взаємодію норфлоксацину та еноксацину. Індуктори Препарати, що індукують Р450 CYP3A4 (наприклад карбамазепін та рифампіцин), можуть знижувати плазмові рівні клозапіну. Відміна одночасного застосування карбамазепіну призводила до підвищення плазмових рівнів клозапіну. Було з’ясовано, що супутнє застосування фенітоїну знижує рівень клозапіну, що призводить до зниження ефективності раніше ефективної дози Азалептолу. Тютюнопаління індукує CYP1A2. Тому раптова відмова від куріння у завзятих курців може призвести до підвищення плазмових рівнів клозапіну і, таким чином, до збільшення небажаних ефектів. Омепразол є індуктором CYP1A2 та CYP3A4, а також інгібітором CYP2C19. Були окремі повідомлення про взаємодії з інгібіторами протонної помпи (підвищені концентрації клозапіну при прийомі з омепразолом та пантопразолом або з комбінаціями лансопразолу та пароксетину).
Побочные действия
З боку кровоносної та лімфатичної систем: лейкопенія, нейтропенія, еозинофілія, лейкоцитоз, агранулоцитоз, лімфопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз, анемія. Гранулоцитопенія та/або агранулоцитоз є можливими ускладненнями терапії Азалептолом. Хоча агранулоцитоз у більшості випадків минає після відміни лікування, він може призвести до сепсису та виявитися летальним. Більшість випадків агранулоцитозу (приблизно 70 %) розвиваються протягом перших 18 тижнів терапії. Для попередження розвитку агранулоцитозу, небезпечного для життя, необхідно швидко відмінити прийом Азалептолу. Тому потрібно регулярно контролювати кількість лейкоцитів у крові. Можуть розвиватися лейкоцитоз та/або еозинофілія невідомої етіології, особливо протягом кількох перших тижнів терапії. Порушення обміну речовин: збільшення маси тіла (4-31 %), яке може бути суттєвим; порушення толерантності до глюкози, цукровий діабет навіть у тих пацієнтів, які раніше в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; тяжка гіперглікемія, яка іноді призводить до кетоацидозу або гіперосмолярної коми навіть у тих пацієнтів, які раніше в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету; гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія. Порушення психіки: занепокоєння, збудження. З боку нервової системи: сонливість та седативний ефект (39-46 %), запаморочення (19-27 %, з запамороченням або без нього); нечіткість зору, головний біль, тремор, ригідність м'язів, акатизія, екстрапірамідні симптоми, епілептичні напади, судоми, міоклонічні посмикування, сплутаність свідомості, делірій. Азалептол може спричиняти зміни показників ЕКГ, включаючи комплекси спайок та хвиль. Препарат знижує судомний поріг залежно від дози та може спричинити міоклонічні судоми або генералізовані напади. З більшою вірогідністю ці симптоми розвиваються при швидкому збільшенні дози та у пацієнтів з епілепсією, яка була раніше. У таких випадках необхідно зменшити дозу та, у разі необхідності, призначити протисудомну терапію. Слід уникати призначення карбамазепіну через його потенціал пригнічувати функцію кісткового мозку. При призначенні інших протисудомних препаратів слід розглянути можливість фармакокінетичної взаємодії. Були повідомлення про судоми з летальним наслідком. Екстрапірамідні симптоми легші та менш часті, ніж ті, що розвиваються при прийомі стандартних нейролептиків. Гостра дистонія не була підтверджена як небажаний ефект терапії Азалептолом. Дуже рідко повідомлялося про появу пізньої дискінезії у пацієнтів, які отримували лікування Азалептолом разом з іншими нейролептиками, отже, причинний зв'язок не можна встановити. При прийому Азалептолу покращувалися симптоми пізньої дискінезії, що розвивалася на тлі прийому інших нейролептиків. Нечастими були повідомлення про злоякісний нейролептичний синдром у пацієнтів, які отримували монотерапію Азалептолом або разом з препаратами літію, або з іншими препаратами центральної дії. У таких випадках препарат потрібно негайно відмінити та розпочати інтенсивну терапію. Основними симптомами злоякісного нейролептичного синдрому є ригідність, гіпертермія, зміни свідомості та вегетативна лабільність. З боку серця: тахікардія (25 %, особливо протягом перших кількох тижнів лікування); дуже рідко – зупинка серця. Можуть часто розвиватися зміни показників ЕКГ (пригнічення сегменту ST, згладжування та інверсія Т-хвилі, порушення провідності). Були отримані окремі повідомлення про аритмію, перикардит (з перикардіальним випотом або без нього), кардіоміопатії та міокардит (з еозинофілією або без неї), деякі з яких виявилися летальними. Клінічні симптоми можуть нагадувати симптоми інфаркту міокарда або грипу. Отже, слід розглянути можливість діагнозу міокардиту у пацієнтів, які застосовують Азалептол, у яких розвивається тахікардія у стані спокою, що супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності, а при підтвердженні цього діагнозу лікування слід відмінити. Дуже рідкісними були повідомлення про кардіоміопатію. При діагностуванні кардіоміопатії Азалептол необхідно відмінити. З боку судинної системи: артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотензія, синкопе; тримбоемболія, включаючи летальні випадки та випадки, які виникають у комбінації з некрозом органів (наприклад кишечнику); судинний колапс у результаті тяжкої гіпотензії, особливо у зв’язку з різким підвищенням дози, з потенційно серйозним наслідком зупинки серця або дихання. Частота та ступінь тяжкості гіпотензії залежить від швидкості та кількості підвищеної дози. З боку дихальної системи: аспірація їжі (потрапляння у дихальні шляхи), пригнічення/зупинка дихання. Були повідомлення про пневмонію, яка розвивалася протягом застосування препарату (зв'язок незрозумілий). З боку травної системи: запор (14-25 %), гіперсалівація (31-48 %), нудота, блювання, сухість у роті, дисфагія, збільшення слинної залози, непрохідність кишечнику, паралітична кишкова непрохідність, затримка калу. З боку печінки, жовчовивідних шляхів та підшлункової залози: підвищення печінкових ферментів; рідко – гепатит, жовтяниця, гострий панкреатит; фульмінантний некроз печінки. Якщо у пацієнта розвивається жовтяниця, препарат слід негайно відмінити. З боку шкіри та підшкірної клітковини: шкірні реакції. З боку нирок і сечовивідних шляхів: нетримання сечі, затримка сечі, інтерстиціальний нефрит, ниркові порушення, ниркова недостатність. З боку репродуктивної системи: пріапізм, імпотенція, зміни в еякуляції, дисменорея. Загальні: підвищена втомлюваність, підвищення температури тіла, доброякісна гіпертермія, порушення регуляції потовиділення та температури тіла. Лабораторні показники: підвищення рівня креатинфосфокінази, гіпонатріємія. Летальні випадки впродовж лікування Відомо, що у пацієнтів із психічними захворюваннями, які застосовують стандартні нейролептики, може трапитися раптовий летальний наслідок невизначеної етіології, але також він може наступити у пацієнтів, не отримують лікування. Подібні епізоди мали місце при застосуванні клозапіну навіть у пацієнтів молодшого віку. Можливо, причина полягає у небажаних ефектах препарату на серцево-судинну систему (зміни ЕКГ, аритмія, кардіоміопатія, міокардит).
Дети, беременные, водители
Застосування у період вагітності або годування груддю Немає клінічних даних щодо застосування даного препарату вагітним жінкам. Отже, препарат слід призначати вагітним жінкам тільки у тому випадку, коли очікуваний ефект лікування для матері чітко перевищує можливий ризик для плода. У результаті переходу з іншого нейролептика на прийом Азалептолу можливе відновлення нормальної менструальної функції. Отже, жінкам репродуктивного віку слід користуватися відповідними контрацептивними засобами. У ході досліджень на тваринах клозапін був виявлений у грудному молоці. Тому матерям, які застосовують препарат, не можна годувати груддю. Діти Безпека та ефективність лікування Азалептолом для дітей не встановлені, тому препарат не застосовують даній категорії пацієнтів.
Специальные указания
Потенційними тяжкими небажаними ефектами терапії Азалептолом є гранулоцитопенія та агранулоцитоз, які розвиваються зі встановленою частотою 3 % та 0,7 % відповідно. Агранулоцитоз може загрожувати життю. Частота агранулоцитозу та коефіцієнт летальності у пацієнтів, у яких розвивається агранулоцитоз, суттєво знизилися з моменту запровадження моніторингу кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів. Тому запобіжні заходи є обов’язковими. Через ці ризики застосування препарату Азалептол обмежується тільки пацієнтами з шизофренією або пацієнтами з психотичними розладами, які розвиваються у період хвороби Паркінсона, ̶ пацієнти, які продемонстрували відсутність відповіді або з неадекватною реакцією на інші нейролептики або у яких розвиваються тяжкі екстрапірамідні побічні ефекти (зокрема пізня дискінезія) при прийомі інших нейролептиків. Азалептол можна також призначати пацієнтам з шизофренією або шизоафективними розладами, яким, виходячи з їх історії хвороби або поточної клінічної картини, загрожує довгостроковий ризик рецидиву суїцидальної поведінки. Застосування Азалептолу в усіх зазначених групах пацієнтів проводиться при дотриманні таких умов: перед початком терапії Азалептолом повинні бути нормальними кількість лейкоцитів (≥3,5 × 109/літр [3500/мм3]) та лейкоцитарна формула, пацієнти повинні проходити моніторинг кількості лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютної кількості нейтрофілів через регулярні проміжки часу протягом усього періоду лікування (щотижня протягом перших 18 тижнів, потім принаймні раз на місяць) і протягом одного місяця після повної відміни Азалептолу. Пацієнтам з патологічними змінами крові в анамнезі, індукованими прийомом медикаментів, у жодному разі не можна призначати Азалептол. Лікарі, які призначають цей препарат, мають повністю дотримуватися всіх необхідних заходів безпеки. На кожній консультації необхідно нагадувати пацієнту, який застосовує Азалептол, про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні будь-якої інфекції. Особливу увагу потрібно приділяти грипоподібним або іншим симптомам, таким як підвищення температури тіла або біль у горлі, що вказують на можливий розвиток інфекції. У таких випадках слід негайно зробити загальний клінічний аналіз крові. Спеціальні застережні заходи Гематологія Враховуючи ризик агранулоцитозу, необхідно обов’язково дотримуватися наступних запобіжних заходів: одночасно з Азалептолом не можна застосовувати лікарські препарати, які мають виражену пригнічувальну дію на функцію кісткового мозку. Крім того, необхідно уникати одночасного застосування Азалептолу з депо-нейролептиками, які у зв’язку зі своєю потенційною мієлосупресивною дією повільно виводяться з організму у надзвичайних ситуаціях, наприклад, при гранулоцитопенії. Пацієнтам, які мають в анамнезі первинні порушення з боку кісткового мозку, Азалептол слід призначати лише в тому випадку, коли очікуваний ефект терапії перевищує ризики. Такі пацієнти перед початком лікування мають пройти обстеження у гематолога. Перед призначенням Азалептолу пацієнтам з низькою кількістю лейкоцитів унаслідок доброякісної етнічної нейтропенії необхідно отримати згоду гематолога. Моніторинг кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів За 10 днів до початку лікування Азалептолом необхідно виконати підрахунок кількості лейкоцитів та лейкоцитарної формули, щоб упевнитися в тому, що препарат будуть отримувати тільки пацієнти з нормальними показниками кількості лейкоцитів (≥ 3,5 × 109/літр [3500/мм3]) і абсолютної кількості нейтрофілів (≥ 2 × 109/літр [2000/мм3]). Кількість лейкоцитів і, якщо можливо, абсолютну кількість нейтрофілів потрібно контролювати щотижня протягом перших 18 тижнів, у подальшому – не менше одного разу на місяць протягом усього періоду лікування і протягом одного місяця після повного припинення застосування Азалептолу. Під час кожного візиту необхідно нагадувати пацієнту про необхідність негайного звернення до лікаря при виникненні перших ознак інфекції, підвищення температури тіла, болю в горлі або інших грипоподібних симптомів. У таких випадках потрібно негайно підрахувати лейкоцитарну формулу крові. Переривання курсу терапії з причин, не пов’язаних із гематологічними показниками Пацієнтам, у яких терапія Азалептолом, що тривала понад 18 тижнів, була перервана більш ніж на 3 дні, але менше ніж на 4 тижні, показаний щотижневий контроль кількості лейкоцитів протягом додаткових 6 тижнів. За умови, що не відзначається відхилень показників від норми, подальший контроль може здійснюватися не частіше, ніж 1 раз у 4 тижні. Якщо ж терапія Азалептолом була припинена на 4 тижні або більше, протягом наступних 18 тижнів лікування необхідний щотижневий контроль. Зниження кількості лейкоцитів та абсолютної кількості нейтрофілів Якщо у перші 18 тижнів лікування Азалептолом кількість лейкоцитів знижується до 3,5 × 109/літр (3500/мм3) та 3 × 109/літр (3000/мм3) та/або абсолютна кількість нейтрофілів знижується до 2 × 109/літр (2000/мм3) та 1,5 × 109/літр (1500/мм3), аналізи гематологічних показників слід проводити щонайменше 2 рази на тиждень. Така сама схема застосовується, якщо після 18 тижнів терапії показники кількості лейкоцитів знижуються до 3 × 109/літр (3000/мм3) та 2,5 × 109/літр (2500/мм3) та/або абсолютна кількість нейтрофілів до 1,5 × 109/літр (1500/мм3) та 1 × 109/літр (1000/мм3). Крім того, якщо відзначається істотне зниження кількості лейкоцитів порівняно з початковим рівнем, необхідно провести повторне визначення кількості лейкоцитів і лейкоцитарної формули. «Значне зниження» визначається як однократне зниження кількості лейкоцитів до 3 × 109/літр (3000/мм3) або більше, або загальне зниження до 3 × 109/літр (3000/мм3) або більше протягом трьох тижнів. Негайна відміна терапії Азалептолом Якщо протягом перших 18 тижнів терапії кількість лейкоцитів менше ніж 3 × 109/літр (3000/мм3) та/або абсолютна кількість нейтрофілів менша ніж 1,5 × 109/літр (1500/мм3), або якщо після перших 18 тижнів терапії кількість лейкоцитів менша ніж 2,5 × 109/літр (2500/мм3) або абсолютна кількість нейтрофілів менша ніж 1 × 109/літр (1000/мм3), Азалептол негайно відміняють. Підрахунок кількості лейкоцитів та лейкоцитарної формули слід виконувати щодня, а пацієнта слід уважно спостерігати щодо виникнення у нього грипоподібних симптомів або інших симптомів, що вказують на наявність інфекції. Після відміни Азалептолу гематологічний контроль слід продовжувати до повернення показників до початкового рівня. Якщо після відміни Азалептолу спостерігається подальше зниження кількості лейкоцитів нижче 2 × 109/літр (2000/мм3) або абсолютної кількості нейтрофілів нижче 1 × 109/літр (1000/мм3), лікування цього стану необхідно проводити під керівництвом досвідченого гематолога. Якщо це можливо, пацієнта слід розмістити у спеціалізований гематологічний бокс і йому можуть бути показані захисна ізоляція та введення гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора або гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора. Терапію колонієстимулюючим фактором рекомендується припиняти після збільшення кількості нейтрофілів до рівня, що перевищує 1 × 109/літр (1000/мм3). Через ризик септичного шоку антибіотикотерапію слід розпочати негайно у випадку розвитку інфекції. Пацієнтам, яким Азалептол відмінили через дефіцит лейкоцитів (див. вище), не можна призначати препарат повторно. Для підтвердження результатів аналізів крові рекомендується провести підрахунок кількості через два дні поспіль. Однак Азалептол слід відмінити вже після отримання результатів першого аналізу крові. За призначенням лікаря рецепти щодо отримання Азалептолу слід помітити як «повний аналіз крові». Застосування Азалептолу слід відмінити, якщо кількість еозинофілів перевищує 3 × 109/літр (3000/мм3); відновлювати лікування слід тільки після зниження кількості еозинофілів менше 1 × 109/літр (1000/мм3). У випадку розвитку тромбоцитопенії слід припинити застосування Азалептолу, якщо кількість тромбоцитів знижується нижче 50 × 109/літр (50000/мм3). Інші запобіжні заходи Кардіотоксичність Пацієнтам із серцевими захворюваннями в анамнезі або з виявленими під час медичного обстеження відхиленнями у серцево-судинній системі необхідно звернутися до спеціаліста щодо подальшого обстеження, яке має включати ЕКГ. Таким пацієнтам слід застосовувати Азалептол, тільки якщо очікувана користь виражено перевищує ризики. Лікар має розглянути необхідність проведення ЕКГ до лікування. Під час проведення терапії Азалептолом може розвитися ортостатична гіпотензія з або без непритомності. У рідкісних випадках (приблизно у одного на 3000 пацієнтів) колапс може бути тяжким та може супроводжуватися зупинкою серця та/або дихання з можливим летальним наслідком. Такі реакції розвиваються найчастіше на початковому етапі підвищення дози препарату у зв’язку зі швидким підвищенням дози. У дуже рідкісних випадках вони навіть мали місце після першої дози препарату. Подібні ускладнення виникають частіше при одночасному застосуванні бензодіазепінів або інших психотропних засобів. Отже, на початку терапії Азалептолом необхідний ретельний медичний нагляд. Контроль артеріального тиску у положенні стоячи та лежачи необхідно проводити протягом перших тижнів лікування у пацієнтів з хворобою Паркінсона. Тахікардія, що виникає у спокої і супроводжується аритмією, задишкою або симптомами серцевої недостатності, може виникати в окремих випадках протягом перших двох місяців лікування і дуже рідко – після цього. Якщо ці симптоми виникають, особливо у період підвищення дози, потрібно розпочати діагностичні засоби якомога швидше, щоб виключити міокардит. Симптоми міокардиту, спричиненого застосуванням клозапіну, можуть також нагадувати симптоми інфаркту міокарда або грипу. Були повідомлення про летальні випадки. При підозрі на міокардит або кардіоміопатію застосування Азалептолу потрібно негайно відмінити, а пацієнт має одразу звернутися до кардіолога. Такі самі ознаки та симптоми можуть також розвитися і на пізніх етапах терапії та можуть бути пов’язані з кардіоміопатією. У подібних випадках показане проведення подальших обстежень. При підтвердженні діагнозу кардіоміопатії застосування Азалептолу слід відмінити. Пацієнтам з клозапініндукованим міокардитом або кардіоміопатією не можна знову призначати клозапін. У деяких випадках міокардиту (приблизно 14 %) та перикардиту/перикардіального випоту одночасно повідомлялося про розвиток еозинофілії; проте невідомо, чи є еозинофілія надійним провісником розвитку кардиту. Під час терапії Азалептолом необхідно вести пильний нагляд за пацієнтами з епілепсією, оскільки були повідомлення про дозозалежні пароксизми. У таких випадках дозу слід знизити та при необхідності призначити протисудомну терапію. У пацієнтів з пароксизмами в анамнезі або з порушеннями з боку серцево-судинної системи або нирок (N.B.: тяжкі порушення з боку печінки, нирок та серцево-судинної системи є протипоказаннями) лікування слід розпочинати з однократної дози 12,5 мг у перший день, а збільшення дози слід проводити повільно та з невеликим приростом дози. Пацієнти з існуючим захворюванням печінки у стабільному стані можуть застосовувати Азалептол, але необхідно регулярно перевіряти функцію печінки. Під час лікування Азалептолом у будь-якого пацієнта, у якого розвиваються симптоми можливого захворювання печінки (наприклад нудота, блювання, втрата апетиту), слід негайно зробити аналіз печінкових проб. У разі клінічно значущого підвищення цих показників або появи симптомів жовтяниці лікування Азалептолом потрібно припинити. Відновити лікування можна лише за умови нормалізації показників функції печінки. У таких випадках необхідний ретельний моніторинг. Були повідомлення про випадки цукрового діабету та тяжкої гіперглікемії, які іноді призводили до кетоацидозу або гіперосмолярної коми навіть у пацієнтів, які раніше в анамнезі не мали гіперглікемії або цукрового діабету. Не було встановлено причинного зв’язку з Азалептолом, хоча у більшості пацієнтів рівні глюкози в крові поверталися до норми після відміни Азалептолу. У деяких випадках повторне призначення препарату супроводжувалося рецидивом гіперглікемії. Дія Азалептолу на метаболізм глюкози у пацієнтів із цукровим діабетом, який був раніше, не досліджувалася. У пацієнтів, які застосовують Азалептол та у яких розвивається гіперглікемія з такими симптомами як полідипсія, поліурія, поліфагія або слабкість, слід розглядати можливість порушення толерантності до глюкози. У пацієнтів із вираженою гіперглікемією, пов’язаною з лікуванням, слід розглянути можливість припинення застосування Азалептолу. Під час терапії Азалептолом пацієнти можуть відчувати транзиторне підвищення температури тіла вище + 38 0С, з піком захворюваності у перші 3 тижні лікування. Це підвищення температури, як правило, доброякісне. Іноді це може бути пов’язано зі збільшенням або зменшенням кількості лейкоцитів у крові. Пацієнтів з підвищеною температурою необхідно ретельно обстежити, щоб виключити можливість інфекції, що лежить в основі цього явища, або розвиток агранулоцитозу. У пацієнтів з високою температурою в якості можливої причини слід розглядати можливість розвитку злоякісного нейролептичного синдрому. Азалептол може викликати седативний ефект і збільшення маси тіла, тим самим підвищуючи ризик розвитку тромбоемболії, тому необхідно уникати іммобілізації пацієнтів. Азалептолу притаманні антихолінергічні властивості, що можуть спричиняти небажані ефекти на весь організм. Ретельний моніторинг необхідний при збільшенні передміхурової залози та закритокутової глаукоми. Імовірно, через свої антихолінергічні властивості Азалептол може призводити до порушення перистальтики кишечнику різної тяжкості: від запору до калової пробки, кишкової непрохідності та паралітичної непрохідності кишок. Рідко ці випадки можуть бути летальними. З особливою обережністю необхідно лікувати пацієнтів з наявністю в анамнезі захворювань товстої кишки або хірургічного втручання у нижній частині черевної порожнини, які отримують супутні препарати, що, напевно, можуть стати причиною запору (особливо препарати з антихолінергічними властивостями, наприклад різні нейролептики, антидепресанти та антипаркінсонічні засоби), оскільки такі препарати можуть погіршити ситуацію. Надзвичайно важливим є визначення та лікування запору. З особливою обережністю необхідно призначати Азалептол одночасно з іншими бензодіазепінами (або іншими препаратами центральної дії). У пацієнтів, які застосовують Азалептол, може виникати ортостатична гіпотензія. Рідко були отримані звіти про тахікардію, що може бути стійкою. Пацієнти літнього віку, особливо з порушеною серцевою функцією, можуть бути більш схильними до цих ефектів, ніж інші особи. Деякі пацієнти літнього віку можуть бути особливо схильними до антихолінергічних ефектів Азалептолу (наприклад затримка сечовиділення та запор).
Условия хранения
Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС. Зберігати у недоступному для дітей місці.
