АБАЛАМ таблетки, вкриті плівковою оболонкою 600/300 мг контейнер № 30

Склад:

діючі речовини: абакавір (у формі сульфату), ламівудин;

1 таблетка містить 600 мг абакавіру (у формі абакавіру сульфату), 300 мг ламівудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, оболонка Opadry orange YS-1-13065-A: гіпромелоза (Е 464), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), полісорбат (Е 433), жовтий захід FCF (Е 110).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, модифікованої капсулоподібної форми, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку та «А1» – з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудин та абакавір.

Код АТХ J05A R02.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Абакавір та ламівудин належать до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази та є потужними селективними інгібіторами ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір та ламівудин послідовно метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів (ТФ), що виступають як активні метаболіти. Ламівудин-ТФ та карбовір-ТФ (активний трифосфат абакавіру) виступають як субстрати та є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази (ЗТ) ВІЛ. Проте основна противірусна дія препаратів зумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, що у результаті розривається. Трифосфати абакавіру та ламівудину мають значно меншу спорідненість з ДНК-полімеразами клітин хазяїна.

Не встановлено антагоністичної дії при сумісному застосуванні in vitro ламівудину та інших протиретровірусних лікарських засобів (речовини, які досліджувалися: диданозин, невірапін та зидовудин). У дослідженнях in vitro противірусна дія абакавіру не була антагоністичною при сумісному застосуванні з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) диданозином, емтрицитабіном, ставудином, тенофовіром або зидовудином, ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) невірапіном або інгібітором протеази (ІП) ампренавіром.

Дослідження, під час якого 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів приймали абакавір (300 мг 2 рази на добу щоденно та 1 раз за 24 години до проведення аналізу), показало, що середнє геометричне термінального внутрішньоклітинного періоду напіввиведення карбовіру-ТФ при рівноважному стані становить 20,6 години. При цьому середнє геометричне періоду напіввиведення абакавіру з плазми крові у цьому дослідженні становило 2,6 години. Подібні

показники внутрішньоклітинної фармакокінетики очікуються при прийомі абакавіру 600 мг 1 раз на добу щоденно. У пацієнтів, які приймали ламівудин 300 мг 1 раз на добу щоденно, термінальний внутрішньоклітинний період напіввиведення ламівудину-ТФ збільшився з 16 до 19 годин, а період напіввиведення ламівудину з плазми крові збільшився з 5 до 7 годин. Ці результати підтверджуються даними, отриманими при прийомі 300 мг ламівудину та 600 мг абакавіру 1 раз на добу щоденно (ефективність цієї комбінації при прийомі препаратів 1 раз на добу щоденно була підтверджена також під час опорного клінічного дослідження CNA30021). Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину зумовлена мутацією в кодоні M184V, який розташований близько до активного центру вірусної ЗТ. Це явище спостерігається і в умовах in vitro, і у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, що включала ламівудин. При мутації в кодоні M184V значно знижується сприйнятливість до ламівудину та зменшується реплікаційна ємність вірусу in vitro. Дослідження in vitro показують, що резистентні до зидовудину ізоляти вірусу можуть ставати сприйнятливими до дії препарату при виникненні резистентності до дії ламівудину. Проте клінічне значення подібних змін на цей час достеменно не встановлено.

Ізоляти ВІЛ-1, резистентні до абакавіру, були відібрані за умов in vitro. Вони мають особливі генотипні зміни в кодонах, близьких до ЗТ (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Резистентність вірусу до абакавіру in vitro та in vivo відносно повільно розвивається: необхідне виникнення численних мутацій для досягнення восьмикратного, порівняно з «диким» вірусом, збільшення половини інгібуючої концентрації (ІС50), яка може мати клінічне значення. Резистентні до абакавіру ізоляти також можуть мати знижену чутливість до ламівудину, залцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте залишаються чутливими до зидовудину та ставудину.

Розвиток перехресної резистентності між абакавіром та ламівудином і антиретровірусними препаратами інших класів (наприклад: інгібіторами протеаз [ІП] та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази [НІЗТ]) малоймовірний. Було відзначено зниження сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, які раніше приймали інші нуклеозидні інгібітори та у яких була виявлена резистентність до препаратів цього класу.

Наявність сприйнятливості до абакавіру клінічних ізолятів з трьома та більше мутаціями, що пов’язані з НІЗТ, малоймовірна. Перехресна резистентність, зумовлена M184V ЗТ, обмежується нуклеозидними інгібіторами. Зидовудин, ставудин, абакавір та тенофовір зберігають свою антиретровірусну активність щодо резистентного до ламівудину ВІЛ-1, що несе лише M184V мутацію.

Фармакокінетика.

Було доведено, що таблетки абакавір/ламівудин, як фіксована дозована комбінація, біоеквівалентні абакавіру та ламівудину, що застосовуються як монопрепарати. Це підтверджено даними порівняльного дослідження біоеквівалентності, під час якого здорові піддослідні (n = 30) один раз приймали таблетки абакавір/ламівудин (натще) або 2 таблетки по 300 мг абакавіру та 2 таблетки по 150 мг ламівудину (натще), або таблетки абакавір/ламівудин після прийому їжі, яка містила велику кількість жирів. При прийомі натще не було виявлено значної відмінності в ступені всмоктування (площа під кривою [AUC] «концентрація у плазмі крові/час») та максимальній піковій концентрації (С_max) кожного з компонентів. Також не було виявлено клінічно значущої залежності прийому таблеток абакавір/ламівудин від прийому їжі, що свідчить про те, що препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Абсорбція: абакавір та ламівудин швидко та добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину при пероральному прийомі у дорослих становить 83 % та 80–85 % відповідно. Середній час досягнення максимальної концентрації у сироватці крові (t_max) становить 1,5 години та 1 годину для абакавіру та ламівудину відповідно. Після одноразового перорального прийому 600 мг абакавіру середня С_max становить 4,26 мкг/мл, а середня ADC_∞ – 11,95 мкг×год/мл. Після багаторазового перорального прийому ламівудину 300 мг 1 раз на добу протягом 7 днів середня рівноважна С_max становить 2,04 мкг/мл, а середня AUС₂₄ – 8,87 мкг×год/мл.

Розподіл: дослідження показали, що при внутрішньовенному введенні середній об’єм розподілу абакавіру та ламівудину становить 0,8 та 1,3 л/кг відповідно. Вивчення зв’язування з білками плазми in vitro показало, що при введенні у терапевтичних концентраціях абакавір погано або помірно (~49 %) зв’язується з білками плазми крові людини. Ламівудин демонструє лінійну зміну фармакокінетичних показників при застосуванні терапевтичних доз та погано зв’язується з білками плазми крові (менше 36 %). Це вказує на низьку імовірність взаємодії з іншими лікарськими препаратами за рахунок витіснення зі зв’язку з білками плазми крові.

Наявні дані свідчать про те, що абакавір та ламівудин проникають у центральну нервову систему (ЦНС) та потрапляють у спинномозкову рідину (СМР). Дослідження показали, що співвідношення AUС для СМР та плазми крові становить від 30 до 44 %. Значення пікової концентрації у 9 разів перевищують ІС₅₀ абакавіру, яка становить 0,08 мікрограм/мл або0,26 мкмоль при прийомі препарату в дозі 600 мг 2 рази на добу. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в СМР та сироватці крові через 2 та 4 години після перорального прийому препарату становить приблизно 12 %. Справжній ступінь проникнення ламівудину до ЦНС та його зв’язок з будь-яким клінічним ефектом невідомі.

Метаболізм: абакавір метаболізується головним чином у печінці, менше ніж 2 % від прийнятої дози виводиться у незміненому стані нирками. Основний шлях метаболізму у людини відбувається за допомогою алкогольдегідрогенази або шляхом глюкуронізації з утворенням 5’-карбонової кислоти та 5’-глюкуроніду, в який перетворюється приблизно 66 % прийнятої дози препарату. Вказані метаболіти виводяться із сечею.

Метаболізм ламівудину є вторинним шляхом його виведення. Ламівудин переважно виводиться у незміненому стані нирками. Імовірність метаболічних взаємодій з ламівудином низька, оскільки у печінці метаболізується невелика частина (5–10 %) прийнятої дози препарату.

Виведення: середній час напіввиведення абакавіру становить приблизно 1,5 години. Суттєвої кумуляції після багаторазового перорального прийому абакавіру у дозі 300 мг 2 рази на добу не відбувається. Виведення абакавіру відбувається шляхом метаболізму в печінці з наступним виведенням метаболітів переважно із сечею. У сечі знаходиться приблизно 83 % від прийнятої дози абакавіру у незміненому стані та у вигляді метаболітів. Решта виводиться з фекаліями.

Період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, більшу частину якого становить нирковий кліренс (більше 70 %), який здійснюється органічною катіонною транспортною системою.

Канцерогенез: за даними дослідження канцерогенезу на мишах і щурах, при пероральному застосуванні абакавіру спостерігалося збільшення випадків появи злоякісних і доброякісних пухлин. Злоякісні пухлини виникали у препуційних залозах самця та залозах клітора самки, а також у печінці, сечовому міхурі, лімфатичних вузлах і під шкірою у самок щурів.

У більшості випадків ці пухлини виникали при застосуванні найвищих доз абакавіру – 330 мг/кг/добу у мишей та 600 мг/кг/добу у щурів. Ці дози еквівалентні рівню, що у 24–32 рази перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Винятком є розвиток пухлин у препуційних залозах, що виникають при застосуванні дози 110 мг/кг. Це у 6 разів перевищує рівень системного розподілу препарату у людей. Структурного аналога цих залоз у людини немає. Хоча канцерогенний потенціал препарату у людини невідомий, ці дані дають підставу вважати, що потенціальна клінічна користь від застосування препарату переважає канцерогенний ризик у людини.

Дослідження на тваринах: при введенні абакавіру щурам та мишам протягом 2 років спостерігали легкий ступінь дегенерації міокарда. Еквівалентні системні експозиції були від 7 до 24 разів більші за очікувану системну експозицію організму людини. Не встановлено клінічної значущості цих даних.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти із печінковою недостатністю. Дані фармакокінетики були отримані окремо щодо абакавіру та ламівудину. Абакавір метаболізується переважно у печінці. Фармакокінетику абакавіру вивчали у пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайлда - П’ю – 5–6). Результати показали, що AUC абакавіру у середньому зріс у 1,89 раза, а період напіввиведення абакавіру – у 1,58 раза. Через значну варіабельність експозиції абакавіру дати рекомендації щодо зниження дози для пацієнтів цієї групи неможливо.

Дані щодо застосування ламівудину пацієнтам із середнім та тяжким ступенем печінкової недостатності показали, що порушення функції печінки значною мірою не впливає на фармакокінетику.

Пацієнти із нирковою недостатністю. Фармакокінетичні дані були отримані окремо щодо абакавіру та ламівудину. Абакавір первинно метаболізується печінкою, приблизно 2 % абакавіру виводиться у незміненому стані із сечею. Фармакокінетика абакавіру у пацієнтів із кінцевою стадією ниркової недостатності подібна до такої у пацієнтів із нормальною функцією нирок. Дослідження ламівудину показали, що концентрація у плазмі крові (AUC) підвищена у пацієнтів із порушеною функцією нирок у зв’язку зі зниженням кліренсу. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід зменшувати дозу препарату, тому застосовують окрему фармацевтичну форму ламівудину для лікування цієї групи пацієнтів.

Клінічні характеристики.

Показання.

Абалам призначати у складі комбінованої антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ-інфекції у дорослих та дітей з масою тіла від 25 кг.

Перед початком лікування абакавіром скринінг на носійство алеля HLA B*5701 повинен бути проведений у будь-якого ВІЛ-інфікованого пацієнта незалежно від його расової приналежності. Застосовувати абакавір пацієнтам, які є носіями алеля HLA B*5701, не можна.

Протипоказання.

Абалам протипоказаний пацієнтам із гіперчутливістю до абакавіру, ламівудину або будь-якого іншого компонента препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спектр взаємодії Абаламу зумовлений спектром взаємодій абакавіру та ламівудину, що входять до складу препарату. За даними клінічних досліджень відсутня клінічно значуща взаємодія між абакавіром та ламівудином.

Абакавір метаболізується ферментами уридиндифосфат-глюкоронілтрансферази та алкогольдегідрогеназою; одночасне введення індукторів або інгібіторів ферментів глюкоронілтрансферази зі сполуками, що виводяться за допомогою алкогольдегідрогенази, може змінити експозицію абакавіру. Ламівудин виводиться нирками. Активна ниркова секреція ламівудину в сечу здійснюється через транспортування органічних катіонів (TOК); спільне введення ламівудину з інгібіторами TOК може збільшити експозицію ламівудину.

Абакавір та ламівудин незначною мірою метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (наприклад: CYP 3А4, CYP 2С9 або CYP 2D6) та не мають інгібуючої або індукованої дії на ферментну систему. Тому імовірність взаємодії препарату з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та іншими лікарськими засобами, метаболізм яких відбувається з участю основних ферментів системи цитохрому Р450_, є невеликою.

Абалам не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин (див. розділ «Особливості застосування»).

Нижченаведений список взаємодій у таблиці 1 не слід розглядати як вичерпний, але він є репрезентативним щодо класів, які було вивчено.

Таблиця 1

Скорочення: ­ = підвищення; ¯ = зниження; « = немає суттєвих змін; AUC = площа під кривою концентрація–час; C_max = максимальна зареєстрована концентрація; CL/F = кліренс при пероральному застосуванні.

Діти.

Дослідження щодо взаємодії проводили тільки у дорослих.

Особливості застосування.

Цей розділ містить особливості застосування, що стосуються як абакавіру, так і ламівудину. Додаткових застережень, які стосуються застосування Абаламу, немає.

Пацієнтам слід усвідомлювати, що лікування сучасними антиретровірусними препаратами не зменшує ризик передачі ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні запобіжні засоби.

Гіперчутливість (також див. розділ «Побічні реакції»)

Абакавір пов’язаний з ризиком реакцій гіперчутливості (РГЧ) (див. розділ «Побічні реакції»), які характеризуються пропасницею та/або висипом з іншими симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. РГЧ спостерігали при застосуванні абакавіру. Деякі з них можуть загрожувати життю, а рідко, при невідповідному лікуванні, – можуть бути летальними.

Ризик виникнення РГЧ на абакавір є вищим у пацієнтів-носіїв алеля HLA B*5701. Але є також повідомлення (з меншою частотою) про виникнення РГЧ на абакавір у пацієнтів, які не є носіями цього алеля.

Тому слід дотримуватись таких рекомендацій:

• Перед початком лікування у кожного хворого на ВІЛ потрібно задокументувати статус щодо алеля HLA B*5701.
• Ніколи не слід призначати лікування Абаламом пацієнтам з позитивним статусом щодо алеля HLA B*5701, а також пацієнтам з негативним статусом щодо алеля HLA B*5701, у яких підозрювалися РГЧ на абакавір при застосуванні інших лікарських засобів, що містять абакавір.
• Застосування Абаламу слід негайно припинити, навіть у разі відсутності у пацієнтів алеля HLA B*5701, при підозрі на РГЧ. Лікування Абаламом після початку розвитку РГЧ може призвести до станів, що загрожують життю.
• Після припинення лікування Абаламом через підозру на РГЧ лікування Абаламом або будь-яким іншим лікарським засобом, що містить абакавір, ніколи не можна поновлювати.
• Результатом поновлення лікування абакавіром після РГЧ є швидке поновлення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть.
• Щоб запобігти повторному прийому Абаламу, пацієнти з підозрою на РГЧ повинні повернути таблетки, що залишились.
• Пацієнтів потрібно проінформувати про необхідність витягнути з упаковки препарату та прочитати цю інструкцію та спеціальну «Попереджувальну карту», а також тримати останню весь час при собі.

ПОПЕРЕДЖУВАЛЬНА КАРТА

(слід мати цю карту весь час при собі)

АБАЛАМ

(абакавіру сульфат/ламівудин)

таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Оскільки Абалам містить абакавір, у пацієнтів, які лікуються препаратом Абалам, можуть виникнути реакції гіперчутливості (серйозні алергічні реакції), що можуть бути небезпечними для життя, якщо лікування препаратом Абалам буде продовжено. Негайно зверніться за порадою до лікаря щодо подальшого застосування препарату, якщо:

1) у Вас виник висип на шкірі

    АБО

2) у Вас виник один або більше симптомів не менше як з ДВОХ наведених нижче груп:

–  пропасниця;

–  задишка, біль у горлі або кашель;

–  нудота, блювання, діарея або біль у животі;

–  різка слабкість, втомлюваність або погане загальне самопочуття.

Якщо Ви припинили лікування препаратом Абалам через реакцію гіперчутливості, ВАМ НІКОЛИ НЕ МОЖНА ПОВТОРНО ЗАСТОСОВУВАТИ таблетки Абалам або інший препарат, що містить абакавір, оскільки при цьому протягом кількох годин у Вас може розвинутись небезпечне для життя зниження артеріального тиску або настати смерть.

Клінічні прояви РГЧ на абакавір

РГЧ на абакавір добре вивчені під час клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Симптоми зазвичай з’являються у перші 6 тижнів від початку лікування абакавіром (у середньому через 11 діб), хоча ці реакції можуть з’являтися в будь-який час протягом лікування.

Майже всі РГЧ включають пропасницю та/або висип. Інші симптоми, які спостерігаються як частина РГЧ на абакавір, детально описані в розділі «Побічні реакції», включать респіраторні та гастроінтестинальні симптоми. Важливо знати, що такі симптоми можуть спричиняти помилкове діагностування захворювань легенів (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або гастроентеритів замість РГЧ.

Симптоми, пов’язані з реакцією гіперчутливості, посилюються при подовженні терапії і можуть бути загрозливими для життя. Після припинення терапії абакавіром ці симптоми зазвичай минають.

У рідкісних випадках, коли пацієнти припиняли лікування абакавіром через інші причини, не пов’язані з симптомами РГЧ, також спостерігалися реакції, що виникали протягом кількох годин після поновлення лікування і були загрозливими для життя (див. розділ «Побічні реакції»). Поновлення лікування абакавіром таких пацієнтів можливе лише за умови, що медична допомога у разі необхідності буде надана вчасно.

Маса тіла та метаболічні параметри

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня ліпідів крові та глюкози. Такі зміни частково можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає вагомих доказів, які пов’язують це з якимось конкретним лікуванням. Для моніторингу ліпідів крові та глюкози робиться посилання на встановлені рекомендації щодо лікування ВІЛ. Ліпідні розлади слід лікувати відповідно до клінічних обставин.

Панкреатит

Повідомляли про випадки панкреатиту, але причинний зв’язок його виникнення із застосуванням ламівудину та абакавіру не з’ясований.

Ризик вірусологічної невдачі лікування

Потрійна нуклеозидна терапія: були повідомлення про високий рівень вірусологічної невдачі лікування та появу резистентності на ранній стадії при комбінованому лікуванні абакавіром та ламівудином з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у режимі лікування 1 раз на добу.

Ризик виникнення вірусологічної невдачі лікування при застосуванні Абаламу може бути вищим, ніж при застосуванні інших терапевтичних режимів.

Захворювання печінки

Ефективність та безпека застосування Абаламу хворим зі значними порушеннями функції печінки не встановлена. Абалам не рекомендований для лікування пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів з уже наявним порушенням функцій печінки, включаючи хронічний активний гепатит, зафіксовано збільшення частоти порушення функцій печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії. Стан таких пацієнтів слід контролювати відповідно до стандартної практики. Лікарю слід розглянути рішення щодо призупинення або припинення лікування, якщо є докази погіршення захворювання печінки у таких хворих.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або С

Існує підвищений ризик серйозних і потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки у пацієнтів із хронічним гепатитом В або С, які перебувають на комбінованій антиретровірусній терапії. У разі супутньої антивірусної терапії гепатиту В або С лікарю слід звернутися також до відповідних інструкцій для медичного застосування супутніх лікарських засобів.

Якщо ламівудин застосовувати одночасно для лікування ВІЛ-інфекції та гепатиту В, необхідна додаткова інформація, що стосується застосування ламівудину у лікуванні інфекції гепатиту В (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Якщо припинено лікування Абаламом пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В, оскільки в разі припинення лікування ламівудином у таких пацієнтів імовірна поява клінічних та лабораторних ознак загострення гепатиту (слід звернутися до інструкцій для медичного застосування лікарських засобів, що містять ламівудин та показані для лікування гепатиту).

Порушення функцій мітохондрій

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів можуть різною мірою впливати на функцію мітохондрій, що найбільш виражено при застосуванні ставудину, диданозину та зидовудину. Були повідомлення про випадки мітохондріальних дисфункцій у ВІЛ-негативних немовлят, які зазнали впливу нуклеозидних інгібіторів у внутрішньоутробний та/або постнатальний період; вони переважно стосувалися лікування схемами, що містять зидовудин. Головні побічні реакції, про які були повідомлення, ‒ це гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Рідко повідомляли про пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, порушення поведінки). Чи є неврологічні порушення тимчасовими, чи постійними, на даний час невідомо. Будь-яка дитина, яка зазнала впливу нуклеозидних та нуклеотидних аналогів у внутрішньоутробний період, навіть ВІЛ-негативна, потребує подальшого клінічного та лабораторного спостереження та обстеження на можливу мітохондріальну дисфункцію у разі появи відповідних симптомів. Ці дані не впливають на сучасні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним для попередження вертикальної трансмісії ВІЛ.

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Це можуть бути ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями, пневмонія Pneumocystis jirovecii. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та при необхідності розпочати лікування.У період становлення імунного відновлення також повідомляли про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), хоча вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія остеонекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшений індекс маси тіла), були повідомлення про випадки остеонекрозу у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою та у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити, що у разі появи у них болю у суглобах, ригідності суглобів або труднощів при русі їм слід звернутися за порадою до лікаря.

Опортуністичні інфекції

Незважаючи на застосування Абаламу або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, ВІЛ-інфекція не зникає, і у пацієнтів можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Інфаркт міокарда

Спостережні епідеміологічні дослідження показали зв’язок між інфарктом міокарда у хворих і лікуванням абакавіром. В основному це були пацієнти, яким раніше застосовували антиретровірусну терапію. Дані клінічних досліджень визначили обмежену кількість інфарктів міокарда і не можна було виключити незначне підвищення ризику. Загалом, наявні дані щодо спостережуваних когорт та дані рандомізованих досліджень дещо суперечливі: не можуть ані підтвердити, ані спростувати причинно-наслідкового зв’язку між лікуванням абакавіром і ризиком розвитку інфаркту міокарда. На даний час не існує єдиного пояснення потенційного збільшення ризику. У разі призначення Абаламу слід вжити заходів, щоб мінімізувати всі фактори можливих ризиків (наприклад, паління, артеріальна гіпертензія і гіперліпідемія).

Медикаментозна взаємодія

Абалам не слід приймати разом з іншими лікарськими засобами, що містять ламівудин або емтрицитабін.

Застосування ламівудину разом з кладрибіном не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Допоміжні речовини.

Абалам містить азобарвник жовтий захід FCF, що може спричиняти алергічні реакції.

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.Приймаючи рішення щодо застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і для зниження ризику вертикальної передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані під час досліджень на тваринах, а також клінічний досвід застосування вагітним жінкам.

Були отримані дані досліджень ламівудину та абакавіру на вагітних тваринах. Дані досліджень абакавіру на тваринах вказують на ембріотоксичність у щурів, але не у кролів. Дані досліджень ламівудину показали підвищення ранньої летальності ембріонів у кролів, але не у щурів. Активні компоненти Абаламу можуть пригнічувати реплікацію клітинної ДНК, було також показано, що абакавір має канцерогенні властивості на тваринних моделях. Клінічна значущість цих результатів не є відомою. Встановлено трансплацентарну проникність абакавіру і ламівудину в організмі людини. Застосування препарату у період вагітності виправдане лише у випадку, коли очікувана користь для матері переважає можливий ризик для плода. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогнозованими для людини, дані, отримані в дослідах на тваринах, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів.

Дані щодо вагітних жінок, які отримували абакавір протягом І триместру вагітності (більш ніж 800 випадків) і жінок, які отримували абакавір протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), вказують на відсутність вроджених вад і фето-/неонатальних ефектів. Дані щодо вагітних жінок, які отримували ламівудин протягом І триместру вагітності (більш ніж 1000 випадків) і жінок, які отримували ламівудин протягом ІІ і ІІІ триместрів вагітності (понад 1000 випадків), вказують на відсутність вроджених вад і фето-/неонатальних ефектів. Немає ніяких даних щодо застосування Абаламу у період вагітності, проте, виходячи з вищезазначеного, ризик вроджених вад навряд чи існує у людини.

Пацієнткам, коінфікованим гепатитом, які лікувалися препаратом, що містить ламівудин, таким як Абалам, та згодом завагітніли, слід приділити увагу, тому що можливе повернення симптомів гепатиту після припинення лікування ламівудином.

Мітохондріальні дисфункції

Нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють різного рівня ушкодження мітохондрій. Були повідомлення про порушення функцій мітохондрій у ВІЛ-негативних новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні аналоги у період вагітності або пологів (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Абакавір та його метаболіти екскретуються у молоко щурів. Абакавір також екскретується у грудне молоко людини. За даними досліджень більш ніж 200 пар матерів та немовлят концентрації абакавіру у сироватці крові немовлят, яких годують матері, які лікуються від ВІЛ-інфекції, є дуже низькими (< 4 % від концентрацій у сироватці крові матерів) та прогресивно знижуються до рівнів, що не визначаються, коли немовля досягає 24 тижнів від народження. Немає даних щодо безпеки застосування абакавіру та ламівудину для дітей віком до 3 місяців. Тому матерям не рекомендується годувати дітей грудним молоком, якщо вони перебувають на лікуванні абакавіром та ламівудином. ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується за будь-яких обставин відмовитися від годування груддю своїх немовлят з метою уникнення передачі їм ВІЛ-інфекції.

Фертильність. Під час досліджень на тваринах не було виявлено ознак впливу абакавіру і ламівудину на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Спеціальних досліджень щодо впливу ламівудину чи абакавіру на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або при роботі з іншими механізмами не проводили. Під час оцінки здатності пацієнта керувати автомобілем чи іншими механізмами слід враховувати його клінічний стан і профіль побічних ефектів препарату Абалам.

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом Абалам повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

У зв’язку з неможливістю корекції дози при застосуванні комбінованих таблеток з фіксованим вмістом активних компонентів Абалам не слід призначати дорослим та підліткам, чия маса тіла становить менше 25 кг.

Абалам можна приймати незалежно від прийому їжі.

Комбіновані препарати з фіксованим вмістом активних компонентів не слід застосовувати, коли може виникнути необхідність у припиненні прийому або корекції дози одного з активних компонентів. У разі припинення прийому Абаламу або при необхідності корекції дози слід призначати як монопрепарати абакавір або ламівудин. У подібних випадках лікар має ознайомитися з інструкціями для медичного застосування вказаних лікарських засобів.

Дорослі та діти (з масою тіла від 25 кг)

Рекомендована доза препарату Абалам для дорослих та підлітків становить 1 таблетку 1 раз на добу.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика абакавіру та ламівудину у пацієнтів віком від 65 років на даний час не вивчена. Таким пацієнтам слід приділяти підвищену увагу через пов’язані з віком зміни, такі як зниження функції нирок, зміни параметрів крові, порушення функції печінки, нирок, серця, інші супутні захворювання, а також застосування інших лікарських засобів.

Пацієнти з нирковою недостатністю

У той час як для пацієнтів з нирковою недостатністю корекція дози абакавіру не потрібна, доза ламівудину має бути зменшена у зв’язку зі зниженням кліренсу креатиніну. У зв’язку з цим не рекомендується застосовувати препарат Абалам при кліренсі креатиніну менше 50 мл/хв.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Абакавір переважно метаболізується печінкою. Немає клінічних даних щодо пацієнтів із помірною або тяжкою печінковою недостатністю, тому застосування Абаламу не рекомендується, крім випадків особливої необхідності. Ретельний нагляд потрібен пацієнтам з легким ступенем печінкової недостатності (ступінь5-6 за шкалою Чайлда-П’ю), включаючи моніторинг рівня абакавіру у плазмі крові, якщо це можливо (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Не рекомендується застосовувати Абалам для лікування дітей з масою тіла до 25 кг у зв’язку з відсутністю можливості корекції дози. Для підбору терапії лікарям слід звернутися до інструкцій для медичного застосування ламівудину та абакавіру.

Передозування.

Симптоми. Специфічних симптомів, характерних для передозування абакавіру або ламівудину, не виявлено, окрім тих, що зазначені у розділі «Побічні реакції».

Лікування. У разі передозування за пацієнтом потрібно спостерігати (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату) і при необхідності застосовувати підтримувальну терапію. Оскільки ламівудин діалізується, для лікування передозування можна застосовувати гемодіаліз, хоча цей спосіб лікування недостатньо вивчений. Чи може бути абакавір видалений за допомогою перитонеального діалізу або гемодіалізу, невідомо.

Побічні реакції. 

Побічні реакції, про які повідомляли при застосуванні таблеток абакавір/ламівудин як фіксованої дозованої комбінації, узгоджуються з відомими профілями безпеки абакавіру і ламівудину при застосуванні у вигляді окремих лікарських препаратів. У багатьох випадках неясно, пов’язані побічні реакції з діючими речовинами абакавір/ламівудин або з дією інших лікарських препаратів, що застосовують у лікуванні ВІЛ-інфекції, чи вони є симптомами основного захворювання.

Багато з побічних реакцій, вказаних у таблиці 2 (нудота, блювання, діарея, пропасниця, загальмованість, висипання), виникали часто у пацієнтів з гіперчутливістю на абакавір. Тому пацієнтів з будь-яким з цих симптомів слід уважно обстежити на наявність цієї гіперчутливості (див. розділ «Особливості застосування»). Дуже рідко повідомляли про випадки мультиформної еритеми, синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу, коли гіперчутливість до абакавіру не можна виключити. У таких випадках застосування лікарських засобів, що містять абакавір, слід остаточно припинити.

Побічні реакції абакавіру або ламівудину наведено в таблиці 2 за органами та системами, а також за частотою їх виникнення. Частота виникнення визначається як: дуже часто ³ 1/10; часто ³ 1/100, < 1/10; нечасто ³ 1/1000, < 1/100; рідко ³ 1/10000, < 1/1000; дуже рідко < 1/10000.

Таблиця 2

Застосування дітям.

У досліджені 669 ВІЛ-інфікованих дітей віком від 12 місяців до 17 років отримували абакавір та ламівудин один або два рази на добу, серед них 104 дитини, інфіковані ВІЛ-1, з масою тіла від 25 кг отримували абакавір та ламівудин як фіксовану дозовану комбінацію один раз на добу.Не визначено додаткових вимог щодо безпечності при застосуванні лікарського засобу один чи два рази на добу дітям порівняно з таким самим режимом застосування для дорослих.

Опис окремих побічних реакцій.

Гіперчутливість (див. також розділ «Особливості застосування»)

Симптоми реакцій гіперчутливості наведені нижче. Ці реакції спостерігалися під час клінічних досліджень або під час післяреєстраційного застосування.

Реакції, що виникали з частотою понад 10 %, виділені у тексті жирним шрифтом.

Хоча зазвичай реакції гіперчутливості майже у всіх пацієнтів супроводжуються підвищенням температури та/або появою висипу (макулопапульозного або у вигляді кропив’янки) як частини синдрому, виникали такі реакції і без висипу та температури. Інші основні симптоми включають гастроінтестинальні, респіраторні або системні симптоми, такі як загальмованість та нездужання.

Шкіра: висип (зазвичай макулопапульозний або у вигляді кропив’янки).

Травний тракт: нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, виразки у роті.

Дихальна система: задишка, кашель, біль у горлі, дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Інші прояви: пропасниця, загальмованість, нездужання, набряк, лімфаденопатія, артеріальна гіпотензія, кон’юнктивіт, анафілаксія.

Нервова система: головний біль, парестезії.

Гематологічні реакції: лімфопенія.

Гепатобіліарна система: підвищення рівня функціональних печінкових тестів, гепатит, печінкова недостатність.

Кістково-м’язова система: міалгія, поодинокі випадки міолізу, артралгія, підвищення рівня креатинінфосфокінази.

Сечовидільна система: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Симптоми, які пов’язані з РГЧ, посилюються у разі продовження лікування та можуть бути загрозливими для життя.

Результатом поновлення лікування абакавіром після реакції гіперчутливості є швидке повернення симптомів протягом кількох годин. Ці симптоми зазвичай є більш тяжкими, ніж первинна реакція, і можуть включати артеріальну гіпотензію, що загрожує життю, та смерть. Подібні реакції також нечасто спостерігали після поновлення лікування абакавіром пацієнтів, у яких був тільки один з основних симптомів гіперчутливості (див. вище) перед припиненням застосування абакавіру, а також дуже рідко спостерігали у пацієнтів, які поновлювали лікування без попередніх симптомів РГЧ (наприклад у пацієнтів, яких раніше вважали толерантними до абакавіру).

Порушення метаболізму

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла і рівня ліпідів крові та глюкози (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на асимптоматичні або залишкові опортуністичні інфекції. Повідомляли про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит) у період становлення імунного відновлення, хоча вони можуть виникати через багато місяців після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування).

Остеонекроз

Повідомляли про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, розвинутими стадіями ВІЛ-хвороби або у разі тривалого застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього явища невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності. 2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальнійупаковці при температурі не вище 25 ºСу недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 30 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру разом з «Попереджувальною картою» в картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛІМІТЕД/HETERO LABS LIMITED.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності.

Юніт-V, Блок V і V-А, ТСIIC - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія

Unit-V, Block VandV-A, TSIIC - FormulationSEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, PolepallyVillage, JadcherlaMandal, TelanganaState, 509301, India.