Торвакард Кристал таблетки 10 мг №30

Состав

действующее вещество: аторвастатин (в форме аторвастатина кальция тригидрата)

1 таблетка содержит аторвастатина 10 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 10,823 мг) или 20 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 21,647 мг), или 40 мг (эквивалентно аторвастатина кальция тригидрата 43,294 мг)

вспомогательные вещества: кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, повидон К12, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат пленочная оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171), тальк, железа оксид желтый (Е172), лактоза.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 10 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от белого до почти белого цвета, покрытые пленочной оболочкой

таблетки по 20 мг: двояковыпуклые круглые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой

таблетки по 40 мг: двояковыпуклые круглые таблетки от оранжево-желтого до желто-оранжевого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакологическая группа

Препараты, снижающие уровень холестерина и триглицеридов в сыворотке крови. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы. Код АТС C10A A05.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Аторвастатин представляет собой синтетический гиполипидемическое лекарственное средство. Аторвастатин является ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермент A (ГМГ-КоА) редуктазы. Этот фермент катализирует превращение ГМГ-КоА в мевалонат - начальный и лимитирующий этап биосинтеза холестерина.

Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость преобразования 3-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат, вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

В экспериментальных моделях у животных аторвастатин снижает уровень холестерина и липопротеинов в плазме путем ингибирования в печени ГМГ-КоА-редуктазы и синтеза холестерина и путем увеличения количества печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток для усиления поглощения и катаболизма ЛПНП; аторвастатин также уменьшает выработку ЛПНП и количество этих частиц.

Аторвастатин, как и его некоторые метаболиты, являются фармакологически активными у человека. Главным местом действия аторвастатина является печень, которая играет главную роль в синтезе холестерина и клиренсе ЛПНП. Доза препарата, в отличие от системной концентрации препарата, лучше коррелирует с уменьшением уровня холестерина ЛПНП. Индивидуальный подбор дозы следует осуществлять в зависимости от терапевтического ответа (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывания. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и максимальная его концентрация в плазме крови достигается в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Биодоступность аторвастатина (исходный препарат) составляет примерно 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы - около 30%. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемного клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и / или предсистемного биотрансформации в печени. Хотя пища снижает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25% и 9% соответственно, учитывая показатели C maxи AUC (площадь под кривой «концентрация-время»), снижение уровня холестерина ЛПНП подобен при приеме препарата как с пищей, так и отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови ниже (примерно на 30% для C max по показателям AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет приблизительно 381 литр. Более 98% препарата связывается с белками плазмы крови. Концентрационное соотношение кровь / плазма, составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании наблюдений считается, что у крыс аторвастатин способен проникать в грудное молоко (см. Разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется в орто и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. При исследованиях in vitro ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы орто и парагидроксилированных метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатина. Примерно 70% циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4), что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого фермента (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий »).

Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью в результате печеночного и / или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не испытывает желудочно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет примерно 14 часов, но период напивзменшення ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за влияния активных метаболитов. После приема менее 2% дозы выделяется с мочой.

Особые популяции пациентов

Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (C max - примерно 40%, AUC - 30%) у здоровых добровольцев пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых взрослых добровольцев. Клинические данные свидетельствуют о большей степенью снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Воображаемый клиренс при пероральном приеме аторвастатина у детей оказался подобным клиренса у взрослого человека при масштабировании алометрично за массой тела, поскольку масса тела была единственной крупной ковариатою в популяционного фармакокинетического модели аторвастатина данным, которые включали детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет, n = 29), в открытом 8-недельном исследовании.

Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от концентрации от таковой у мужчин (C max примерно на 20% выше и AUC на 10% ниже). Однако, нет клинически значимой различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или на снижение ХС ЛПНП, а следовательно, коррекция дозы препарата для пациентов с нарушениями функции почек не требуется (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Гемодиализ. Несмотря на то, что при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек исследования не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс аторвастатина, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы крови.

Печеночная недостаточность. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышена у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели C max и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлд-Пью. У пациентов с заболеванием печени класса по шкале Чайлд-Пью значение C max и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. Раздел «Противопоказания»).

Исследование взаимодействия лекарственных средств . Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, OATP1B1 и OATP1B3 транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксного транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP), который может ограничивать кишечную абсорбцию и желчный клиренс аторвастатина.

Таблица 1

Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина

&  Соотношение по методам лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с применением аторвастатина отдельно).

#  Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

* Сообщалось о больших повышение AUC (соотношение AUC до 2,5) и / или C max (соотношение С max до 1,71) при чрезмерном потреблении грейпфрутового сока (750 мл - 1,2 литра в сутки или больше).

** Соотношение, основанной на единичной выборке, взятой через 8-16 часов после применения дозы.

†  Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием аторвастатина после применения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

‡  Доза комбинации препаратов саквинавир + ритонавир в этом исследовании не является клинически применяемой дозой. Повышение экспозиции аторвастатина при применении в клинических условиях, вероятно, будет больше, чем то, что наблюдалось в этом исследовании. Поэтому применять препарат следует с осторожностью и в низкой эффективной дозе.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств

# Для получения информации о клинической значимости см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Показания

Предотвращения сердечно-сосудистым заболеваниям у взрослых

Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Торвакард® Кристалл показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.

Для взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Торвакард® Кристалл показан для:

• уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения инсульта.

Для взрослых пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Торвакард® Кристалл показан для:

• уменьшение риска возникновения нелетального инфаркта миокарда
• уменьшение риска возникновения летального и нелетального инсульта;
• уменьшение риска проведения процедур реваскуляризации;
• уменьшение риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью
• уменьшение риска возникновения стенокардии.

Гиперлипидемия.

У взрослых пациентов

• Как дополнение к диете для уменьшения повышение уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона) .
• Как дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
• Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона) в случае, когда соблюдение диеты недостаточно эффективным.
• Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например афереза ​​ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны.

У детей

• Как дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов такие:

a) холестерин ЛПНП остается ³ 190 мг / дл (4,91 ммоль / л) или

б) холестерин ЛПНП ³ 160 мг / дл (4,14 ммоль / л) и:

• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний присутствуют у пациента детского возраста.

Противопоказания

Активное заболевание печени, которое может включать устойчивое повышение активности печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.

Гиперчувствительность к любому из компонентов этого лекарственного средства.

Беременность и период кормления грудью.

Репродуктивный возраст пациентки, если контрацептивные средства не применяются.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, липидомодифицирующей доз ниацина, циклоспорина или мощных ингибиторов цитохрома Р450 ЗА4 (CYP 3A4) (например кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и вируса гепатита С и итраконазола) (см. Разделы « особенности применения »и« Фармакологические свойства »).

Мощные ингибиторы CYP 3A4.Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4. Одновременное применение аторвастатина с мощными ингибиторами CYP 3A4 может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1 и подробную информацию, приведенную ниже). Степень взаимодействия и усиления действия зависят от изменчивости воздействия на CYP 3A4. Следует по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (например с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдин, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, Посаконазол, некоторыми противовирусными препаратами для лечения НСV (например елбасвиру / гразопревиру) и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавир, атазанавиром, индинавиром, дарунавир). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной и максимальной доз аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента.

Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (например эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. Таблицу 1). Одновременное применение эритромицина и статинов повышает риск развития миопатии. Исследование влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность назначения меньших максимальных доз аторвастатина и проведения клинического мониторинга состояния пациента. Также клинический мониторинг состояния пациента рекомендуется проводить после начала лечения ингибитором или после коррекции дозы.

Грейпфрутовый сок содержит один или более компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при избыточном потреблении грейпфрутового сока (более 1,2 литра в сутки).

Кларитромицин. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 80 мг и кларитромицина (500 мг дважды в сутки) по сравнению с применением только аторвастатина (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, которые принимают кларитромицин, следует с осторожностью применять Торвакард® Кристалл в дозе выше 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинация ингибиторов протеаз. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина с несколькими комбинациями ингибиторов протеазы (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Пациентам, принимающим типранавир + ритонавир или глекапревир + пибрентасвир, следует избегать одновременного применения Торвакард® Кристалл. Пациентам, принимающим лопинавир + ритонавир или симепревир, препарат Торвакард® Кристалл следует применять в низкой эффективной дозе. Для пациентов, принимающих саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир, фосампренавир + ритонавир или елбасвир + гразопревир, доза Торвакард® Кристалл не должна превышать 20 мг. При применении пациентам, принимающим нелфинавир доза Торвакард® Кристалл не должна превышать 40 мг, а также рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга пациентов (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Итраконазол. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 40 мг и итраконазола в дозе 200 мг (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Итак, пациентам, принимающим итраконазол, следует быть осторожными, если доза Торвакард® Кристалл превышает 20 мг (см. Разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Циклоспорин. Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров. Метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (например циклоспорин) могут повышать биодоступность аторвастатина. Значение AUC аторвастатина значительно повышалось при одновременном применении аторвастатина в дозе 10 мг и циклоспорина в дозе 5,2 мг / кг / сут по сравнению с применением только препарата Торвакард® Кристалл (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Следует избегать одновременного применения Торвакард® Кристалл и циклоспорина (см. Раздел «Особенности применения»).

Летермовир. Одновременное применение аторвастатина в дозе 20 мг и летермовиру в дозе 480 мг в сутки приводило к повышению уровня влияния аторвастатина (соотношение AUC: 3,29) (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Летепмовир являестья ингибитором ефлюксних транспортеров P-gp, BCRP, MRP2, OAT2 и печеночного транспортера OATP1B1 / 1B3, таким образом он повышает уровень влияния аторвастатина. Доза препарата Торвакард® Кристалл не должна превышать 20 мг в сутки (см. Раздел «Способ применения и дозы).

Степень опосредованных лекарственных взаимодействий CYP3A и OATP1B1 / 1B3 на сопутствующие препараты, может быть разной при одновременном применении летермовиру с циклоспорином. Применение препарата Торвакард® Кристалл не рекомендуется пациентам, которые принимают летермовир одновременно с циклоспорином.

Глекапревир и пибрентасвир, елбасвир и гразопревир. Одновременное применение глекапревиру и пибрентавиру или елбасвиру и гразопревиру может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышенного риска миопатии.

При одновременном применении глекапревиру и пибрентавиру с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 8,3 раза отчасти из-за BCRP, OATP1B1 / 1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому не рекомендуется одновременное применение Торвакард® Кристалл пациентам, попутно принимают лекарственные средства, содержащие глекапревир и пибрентасвир .

При одновременном применении елбасвиру и гразопревиру с аторвастатином плазменная концентрация аторвастатина повышается до 1,9 раза отчасти из-за BCRP, OATP1B1 / 1B3 и CYP3A ингибирования, поэтому доза Торвакард® Кристалл не должна превышать 20 мг в сутки при применении пациентам, попутно принимают лекарственные средства , содержащих елбасвир и гразопревир (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Медицинские рекомендации по применению лекарственных средств, взаимодействующих подведены в таблице 3 (см. Также разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Таблица 3.

Взаимодействия лекарственных средств, связанные с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза

* Применять с осторожностью и в наименьшей эффективной дозе.

Гемфиброзил. В связи с повышенным риском миопатии / рабдомиолиза при одновременном приеме ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы с гемфиброзилом следует избегать совместного применения препарата Торвакард® Кристалл с гемфиброзилом (см. Раздел «Особенности применения»).

Другие фибраты. Поскольку известно, что риск развития миопатии во время лечения ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы повышается при одновременном приеме других фибратов, Торвакард® Кристалл следует применять с осторожностью при одновременном назначении с другими фибратами (см. Раздел «Особенности применения»).

Ниацин. Риск возникновения побочных явлений со стороны скелетных мышц может увеличиваться при применении в комбинации с ниацином, а следовательно, при таких условиях следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Торвакард® Кристалл (см. Раздел «Особенности применения»).

Рифампицин или другие индукторы цитохрома P450 3A4. Одновременное применение препарата с индукторами цитохрома P450 3A4 (такими как эфавиренз, рифампицин) может приводить к неустойчивому уменьшения концентрации аторвастатина в плазме крови. Через механизм двойного взаимодействия рифампина рекомендуется одновременное применение препарата Торвакард® Кристалл с рифампином, поскольку было показано, что отсроченный прием препарата после введения рифампина связан со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови.

Дилтиазема гидрохлорид. Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) повышает концентрацию аторвастатина в плазме крови.

Циметидин. В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.

Антациды. Одновременный пероральный прием аторвастатина и суспензии антацидного препарата, содержащего магний и алюминия гидроксид, снижает концентрацию аторвастатина в плазме крови на 35%. При этом гиполипидемическое действие аторвастатина без изменений.

Колестипол. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (соотношение концентрации аторвастатина 0,74) при одновременном приеме аторвастатина и колестипола. При этом гиполипидемическое действие комбинации аторвастатина и колестипола превышала эффект, который дает прием каждого из этих препаратов в отдельности.

Азитромицин. Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.

Ингибиторы транспорта. Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовир) способны повышать уровень системной экспозиции аторвастатина (см. Таблицу 1). Влияние подавления накопительных транспортных белков на концентрацию аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если избежать одновременного назначения этих препаратов невозможно, рекомендуется снижение дозы и проведения клинического мониторинга эффективности аторвастатина (см. Таблицу 1).

Эзетимиб. Применение эзетимиба в качестве монотерапии связывают с развитием явлений со стороны мышечной системы, в том числе рабдомиолиза. Таким образом, при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск развития этих явлений увеличивается. Рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Фузидиевая кислота. При одновременном системном применении фузидиевая кислота со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (есть она фармакодинамической или фармакокинетической, или обоих видов одновременно) на сегодняшний день неизвестно. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом) у пациентов, получавших комбинацию этих препаратов.

Если необходимо системное применение фузидиевая кислота, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидиевая кислота (см. Раздел «Особенности применения»).

Дигоксин. При одновременном применении многократных доз аторвастатина и дигоксина равновесные концентрации дигоксина в плазме крови повышаются (см. Раздел «Фармакокинетика»). Следует должным образом контролировать состояние пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение аторвастатина с оральными контрацептивами повышало значение AUC для норэтистерона и этинилэстрадиола (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Это следует учитывать при выборе перорального контрацептива для женщины, которая принимает Торвакард® Кристалл.

Варфарин. Аторвастатин не оказывал клинически значимого действия на протромбиновое время при применении пациентам, которые проходили длительное лечение варфарином.

Колхицин. При одновременном применении аторвастатина с колхицином сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза, поэтому следует с осторожностью назначать аторвастатин с колхицином.

Другие лекарственные средства. Клинические исследования показали, что одновременное применение аторвастатина и гипотензивных препаратов и их применения в ходе естрогенозамиснои терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследования взаимодействия с другими препаратами не проводилось.

Особенности по применению

Скелетные мышцы. Поступали редкие сообщения о случаях рабдомиолиза с острой почечной недостаточностью вследствие миоглобинурии при применении аторвастатина и других лекарственных средств этого класса. Наличие в анамнезе нарушения функции почек может быть фактором риска развития рабдомиолиза. Такие пациенты нуждаются в более тщательном мониторинга для выявления нарушений со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие препараты группы статинов, иногда вызывает миопатии, которая определяется как боли в мышцах или слабость мышц в сочетании с повышением показателей КФК (КФК) более чем в 10 раз выше верхней границы нормы. Одновременное применение высоких доз аторвастатина с определенными лекарственными средствами, такими как циклоспорин и мощные ингибиторы CYP 3A4 (например кларитромицин, итраконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ и вируса гепатита C), повышает риск миопатии / рабдомиолиза.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) - аутоиммунной миопатии, связанной с применением статинов. ИОНМ характеризуется следующими признаками: слабость проксимальных мышц и повышенный уровень КФК в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами; мышечная биопсия выявляет некротизирующее миопатии без значительного воспаления; при применении иммуносупрессивных средств наблюдается положительная динамика.

Возможность развития миопатии следует рассматривать в любого пациента с диффузными миалгиями, болезненностью или слабостью мышц и / или значительным повышением КФК. Пациентам следует порекомендовать немедленно сообщать о случаях боли в мышцах, болезненности или слабости мышц неизвестной этиологии, особенно если это сопровождается ощущением недомогания или повышением температуры или если признаки и симптомы заболевания мышц сохраняются после прекращения приема аторвастатина. Лечение следует прекратить в случае повышения уровня КФК, диагностирования или подозрения на миопатии.

Риск миопатии во время лечения препаратами этого класса повышается при одновременном применении лекарственных средств, указанных в таблице 3. Врачи, которые рассматривают возможность комбинированной терапии препаратом Торвакард® Кристалл и любым из этих препаратов, должны тщательно взвесить потенциальные преимущества и риски, а также тщательно мониторить состояние пациентов по любым проявлениям боли, болезненности или слабости в мышцах, особенно в начальных месяцев терапии и в течение любого из периодов титрования дозы в направлении увеличения любого из препаратов. Следует рассмотреть возможность применения низких начальных и поддерживающих доз аторвастатина при одновременном приеме с вышеуказанными лекарственными средствами (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщалось о случаях миопатии, в том числе рабдомиолиза при одновременном применении аторвастатина с колхицином, поэтому аторвастатин с колхицином следует назначать пациентам с осторожностью (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Терапию Торвакард® Кристалл следует временно или полностью прекратить в случае острого, серьезного состояния, что указывает на развитие миопатии, или при наличии фактора риска развития почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например тяжелой острой инфекции, артериальной гипотензии, хирургической операции, травмы, тяжелых метаболических, эндокринных и электролитических расстройств, а также неконтролируемых судом).

Нарушение функции печени. Было показано, что статины, как и некоторые другие гиполипидемические терапевтические средства, ассоциируются с отклонением от нормы биохимических показателей функции печени. Стойкое повышение (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы, которое возникло 2 раза или больше) уровней сывороточных трансаминаз наблюдалось у 0,7% пациентов, получавших аторвастатин во время клинических исследований. Частота случаев эти отклонения от нормы составило 0,2%, 0,2%, 0,6% и 2,3% для доз 10, 20, 40 и 80 мг соответственно.

Во время клинических исследований препарата у одного пациента развилась желтуха. Повышенные показатели функциональных проб печени (ФПП) в других пациентов не были связаны с желтухой или другими клиническими симптомами. После уменьшения дозы, перерыва в приеме препарата или прекращения его применения уровни трансаминаз возвращались к уровням перед лечением или примерно до этих уровней без остаточных явлений. 18 из 30 пациентов с устойчивым повышением показателей функциональных проб печени продолжали лечение аторвастатином  в меньших дозах.

Перед тем как начинать терапию аторвастатином, рекомендуется получить результаты анализов по ферментов печени и сдавать анализы повторно в случае клинической необходимости. Поступали редкие пострегистрационных сообщения о случаях летального и нелетального печеночной недостаточности у пациентов, принимавших препараты группы статинов, в том числе аторвастатин. В случае серьезного поражения печени с клиническими симптомами и / или гипербилирубинемией или желтухой при применении аторвастатина следует немедленно прекратить. Если не определено альтернативной этиологии, не следует повторно начинать лечение препаратом.

Торвакард® Кристалл следует с осторожностью назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем и / или имеющим в анамнезе заболевания печени. Торвакард® Кристалл противопоказан при активном заболевании печени или стойком повышении активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Раздел «Противопоказания»).

Эндокринная функция. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и концентрации глюкозы в сыворотке крови натощак при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина.

Статины препятствуют синтезу холестерина и теоретически могут ослаблять секрецию стероидов надпочечников и / или гонадних стероидов. Клинические исследования показали, что аторвастатин не снижает базальную концентрацию кортизола плазмы и не затрагивает адреналовый резерв. Влияние статинов на оплодотворяющую способность спермы не исследовали в достаточного количества пациентов. Неизвестно, каким образом препарат влияет да и вообще влияет на систему «половые железы-гипофиз-гипоталамус» у женщин в предменопаузальный период. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата группы статинов с лекарственными средствами, которые могут снижать уровни или активность эндогенных стероидных гормонов, такими как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.

Применение пациентам с недавними случаями инсульта или транзиторной ишемической атаки. При post-hoc анализе исследования SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels / Предотвращение инсульта путем резкого уменьшения уровней холестерина), во время которого аторвастатин в дозе 80 мг в противовес плацебо применяли 4731 пациенту без ишемической болезни сердца, которые имели в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение предыдущих 6 месяцев, наблюдалась большая частота случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших Торвакард® Кристалл в дозе 80 мг по сравнению с группой плацебо (55 случаев, 2,3%, в группе аторвастатина по сравнению с 33 случаями , 1,4%, в группе плацебо; ср: 1,68, 95% ДИ: 1,09, 2,59; p = 0,0168). Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной во всех группах лечения (17 и 18 для групп аторвастатина и плацебо соответственно). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38, 1,6%) по сравнению с группой плацебо (16, 0,7%). Некоторые начальные характеристики, в том числе наличие случаев геморрагического и лакунарного инсульта во время включения в исследование, ассоциировались с высокой частотой случаев геморрагического инсульта в группе пациентов, получавших аторвастатин (см. Раздел «Побочные реакции»).

Среди 39828 пациентов, получавших аторвастатин в клинических исследованиях, 15813 (40%) пациентов были в возрасте от 65 лет, а 2800 (7%) пациентов были в возрасте от 75 лет. Не наблюдалось ни одной общей различия в безопасности и эффективности препарата между этими пациентами и молодыми пациентами, так же, как не было зарегистрировано никаких различий в ответе на лечение у пациентов пожилого возраста и молодыми пациентами согласно другим клиническим опытом, однако нельзя исключать большую чувствительность некоторых старших пациентов. Поскольку старший возраст (65 лет) является фактором предрасположенности к миопатии, следует с осторожностью назначать аторвастатин пациентам пожилого возраста.

Печеночная недостаточность. Аторвастатин противопоказан пациентам с активным заболеванием печени, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз неясной этиологии (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

До начала лечения. Аторвастатин следует с осторожностью назначать пациентам со склонностью к развитию рабдомиолиза. До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, следует определять уровень УК при:

• нарушении функции почек
• гипофункции щитовидной железы;
• наследственных расстройствах мышечной системы в семейном или личном анамнезе
• перенесенных в прошлом случаях токсического воздействия статинов или фибратов на мышцы;
• перенесенных в прошлом заболеваниях печени и / или злоупотреблении алкоголем.

Для пациентов пожилого возраста (старше 70 лет) необходимость проведения указанных мероприятий следует оценивать с учетом наличия других факторов предрасположенности к развитию рабдомиолиза.

Повышение уровня препарата в плазме крови возможно, в частности, в случае взаимодействия (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и применения особым популяциям пациентов (см. Раздел «Фармакокинетика»), в том числе пациентам с наследственными болезнями .

В таких случаях рекомендуется оценивать соотношение рисков и ожидаемой пользы от лечения и проводить клинический мониторинг состояния пациентов. Если до начала лечения уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение начинать не следует.

Измерение уровня КФК. Уровень КФК (УК) не следует определять после интенсивных физических нагрузок или при наличии каких-либо возможных альтернативных причин повышения уровня УК, поскольку это может осложнить интерпретацию результатов. Если на начальном уровне наблюдается значительное повышение УК (превышение верхней границы нормы более чем в 5 раз), то через 5-7 дней необходимо провести повторное определение для подтверждения результата.

Во время лечения. Пациенты должны знать о необходимости немедленно сообщать о развитии боли в мышцах, судом или слабости, особенно когда они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

В случае появления этих симптомов во время лечения аторвастатином необходимо определить уровень КК у этого пациента. Если уровень УК значительно повышен (превышает ВМН более чем в 5 раз), лечение следует прекратить.

Целесообразность прекращения лечения следует также рассмотреть, если повышение уровня УК не достигает пятикратного превышения ВМН, но симптомы со стороны мышц имеют тяжелый характер и ежедневно становятся причиной неприятных ощущений.

После исчезновения симптомов и нормализации уровня УК можно рассмотреть возможность возобновления лечения аторвастатином или начала лечения альтернативным статинами при условии применения минимальной возможной дозы и тщательного наблюдения за состоянием пациента.

Лечение аторвастатином необходимо прекратить, если наблюдается клинически значимое повышение уровня УК (превышение верхней границы нормы более чем в 10 раз) или установлен диагноз рабдомиолиза (или есть подозрение на развитие рабдомиолиза).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном применении аторвастатина с некоторыми лекарственными средствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов является мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, Посаконазол, летермовир и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир. При одновременном применении с гемфиброзилом и другими производными фибровой кислоты, боцепревир, эритромицин, ниацина и эзетимиба, телапревиром или с комбинацией телапревир / ритонавир также риск возникновения миопатии. Если возможно, следует применять другие лекарственные средства (не взаимодействуют с аторвастатином) вместо вышеупомянутых.

Если необходимо одновременное лечение аторвастатином и соответствующими препаратами, следует тщательно взвесить пользу и риски такого лечения. Если пациенты принимают лекарственные средства, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, рекомендуется снижать дозу аторвастатина в минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 следует рассмотреть возможность применения меньшей начальной дозы аторвастатина. Также рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния этих пациентов.

Аторвастатин нельзя назначать одновременно с фузидиевая кислота, применяемая системно, или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидиевая кислота. Пациентам, которым системное применение фузидиевая кислота считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидиевая кислота. У пациентов, получавших фузидиевая кислота и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует рекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или болезненной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидиевая кислота.

В исключительных случаях, когда требуется долгосрочное системное применение фузидиевая кислота, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения Торвакард® Кристалл и фузидиевая кислота следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под наблюдением врача.

Интерстициальная болезнь легких . Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) были описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка). В случае возникновения подозрения на интерстициальную болезнь легких следует прекратить лечение статинами.

Наполнители. В состав препарата Торвакард® Кристалл входит лактоза. Этот препарат не следует принимать пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы. Терапия липидомодифицирующей препаратами должна быть одной из составляющих комплексной терапии для пациентов со значительно повышенным риском развития атеросклеротических заболеваний сосудов через гиперхолестеринемией. Медикаментозная терапия рекомендуется как дополнение к диете, когда диета, ограничивающая потребление насыщенных жиров и холестерина, а также применение других немедикаментозных мероприятий были недостаточными. Пациентам с ишемической болезнью сердца или несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца прием препарата Торвакард® Кристалл можно начать одновременно с соблюдением диеты.

Ограничение применения . Аторвастатин не исследовалась в условиях, когда основным отклонением от нормы со стороны липопротеинов является повышение уровня хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Оценка рисков. Аторвастатин противопоказан беременным женщинам, поскольку не установлена безопасность его применения беременным и нет явной пользы приема гиполипидемических препаратов во время беременности. Поскольку ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы снижают синтез холестерина и, возможно, синтез других биологически активных веществ, которые являются производными холестерина, Торвакард® Кристалл может вредно воздействовать на плод. Прием препарата Торвакард® Кристалл следует прекратить, как только установлена беременность (см. Раздел «Противопоказания»).

Расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей для указанной популяции неизвестен. В общей популяции США расчетный фоновый риск значительных врожденных мальформаций и выкидышей при клинически признанных беременностях составляет 2-4% и 15-20% соответственно.

Контрацепция

Торвакард® Кристалл может наносить вред плоду при применении беременной женщиной. Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости эффективной контрацепции во время лечения.

Клинические данные

Ограничены опубликованы данные обсервационных исследований, метаанализа и клинических случаев по применению аторвастатина кальция не показали повышенного риска возникновения серьезных врожденных мальформаций или выкидышей.

Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. Проспективное наблюдение примерно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся симвастатином или ловастатином, показало, что частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышам и внутриутробных смертей / мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Количество случаев является достаточным, чтобы исключить ≥ 3-4 кратное повышение врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89% беременных, по которым вели проспективное наблюдение, лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось при I триместра после обнаружения беременности.

Период кормления грудью. Аторвастатин противопоказан во время кормления грудью. Отсутствует информация о влиянии препарата на ребенка, которого кормят грудью, или на лактацию. Неизвестно, проникает аторвастатин в грудное молоко, однако известно, что другой препарат этого класса попадает в грудное молоко. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные побочные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении аторвастатином, не следует кормить грудью (см. Раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Осуществляет очень незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами.

Способ применения и дозы

Гиперлипидемия и смешанная дислипидемия. Рекомендованная начальная доза препарата Торвакард® Кристалл составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, которые требуют значительного снижения уровня холестерина ЛПНП (более чем на 45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Дозирования диапазон препарата Торвакард® Кристалл находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат можно принимать разовой дозой в любые часы и независимо от приема пищи. Начальное и поддерживающие дозы Торвакард® Кристалл следует подбирать индивидуально, в зависимости от цели лечения и ответа. После начала лечения и / или после титрования дозы препарата Торвакард® Кристалл следует проанализировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 недель и соответствующим образом откорректировать дозу.

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (в возрасте от 10 до 17 лет). Рекомендованная начальная доза препарата Торвакард® Кристалл составляет 10 мг / сут обычный диапазон доз составляет от 10 до 20 мг перорально один раз в сутки. Дозы препарата следует подбирать индивидуально, в целях лечения. Корректировка дозы следует проводить с интервалом 4 недели или больше.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Доза препарата Торвакард® Кристалл для пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг в сутки. Торвакард® Кристалл следует использовать как дополнение к другим гиполипидемических методов лечения (например, афереза ЛПНП) или если гиполипидемические методы лечения недоступны.

Одновременная гиполипидемическая терапия. Торвакард® Кристалл можно применять с СЕКВЕСТРАНТЫ желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов следует вообще назначать с осторожностью (см. Разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дозирование для пациентов с нарушением функции почек. Заболевания почек не влияет ни на концентрацию в плазме крови, ни на снижение уровня холестерина ЛПНП при применении препарата Торвакард® Кристалл; следовательно, коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол, летермовир или определенные ингибиторы протеаз. Следует избегать лечения аторвастатином пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ типранавир + ритонавир или ингибиторы протеазы вируса гепатита C глекапревир + пибрентасвир, или летермовир при одновременном применении с циклоспорином. Пациентам с ВИЧ, которые принимают лопинавир + ритонавир, аторвастатин следует применять в низкой эффективной дозе. Пациентам, принимающим кларитромицин, итраконазол, елбасвир + гразопревир, или пациентам с ВИЧ, которые принимают комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир или летермовир, терапевтическую дозу Торвакард® Кристалл следует ограничить дозой в 20 мг, а также рекомендуется проводить надлежащие клинические обследования для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы Торвакард® Кристалл. пациентам, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение аторвастатином следует ограничить дозой до 40 мг. При одновременном назначении аторвастатина с другими ингибиторами протеаз рекомендуется проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения наименьшей эффективной дозы Торвакард® Кристалл (см. Раздел «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия.

Безопасность и эффективность применения аторвастатина установленные для детей от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией как дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня ЛПНП и уровня аполипопротеина B, когда после адекватной попытки диетотерапии отмечаются:

• холестерин ЛПНП ≥ 190 мг / дл (4,91 ммоль / л) или
• холестерин ЛПНП ≥ 160 мг / дл (4,14 ммоль / л) и
• в семейном анамнезе имеется семейная гиперхолестеринемия или ранние сердечно-сосудистые заболевания у родственников первой или второй степени или
• присутствуют два или более других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Показания к применению препарата Торвакард® Кристалл подтверждено на основе исследований:

• Плацебо-контролируемое клиническое исследование продолжительностью 6 месяцев с участием 187 ребят после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет. Пациенты, получавшие лечение аторвастатином в дозе 10 мг или 20 мг ежедневно, имели в целом образный профиль побочных реакций таковому у пациентов, получавших плацебо. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девушек.
• Трехлетнее открытое неконтролируемое исследование с участием 163 детей в возрасте от 10 до 15 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, для которых подбирали дозу для достижения целевого уровня холестерина ЛПНП <130 мг / дл (3,36 ммоль / л). Безопасность и эффективность применения аторвастатина при снижении холестерина ЛПНП, как правило, соответствуют показателям, которые наблюдались у взрослых пациентов, несмотря на ограничения плана неконтролируемого исследования.

Необходима консультация девушек после начала менструаций по контрацепции, если это уместно для пациента.

Долгосрочной эффективности терапии аторвастатином, начатой ​​в детстве для уменьшения заболеваемости и смертности во взрослом возрасте, не установлено.

Безопасность и эффективность терапии аторвастатином не установлена ​​для детей до 10 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия

Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг / сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в который были включены 8 детей.

Передозировка

Специфического лечения передозировки аторвастатина нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости применять поддерживающие меры. -За высокой степени связывания препарата с белками плазмы не следует ожидать повышения клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Побочные эффекты

В связи с тем, что клинические исследования проводятся в разных условиях, частоту возникновения побочных реакций, наблюдаемых во время клинических исследований лекарственного средства, нельзя напрямую сравнивать с показателями, полученными в ходе клинических исследований другого препарата, и они могут не отражать показатели частоты наблюдаемых в клинической практике.

В базе данных плацебо-контролируемого клинического исследования препарата аторвастатина среди 16066 пациентов (8755 получали аторвастатин и 7311 получали плацебо; возрастной диапазон 10-93 года, 39% женщин, 91% европеоидной расы, 3% негроидной расы, 2% монголоидной расы, 4% другие) с медианой лечения, составила 53 недели, 9,7% пациентов, получавших аторвастатин, и 9,5% пациентов, получавших плацебо, прекратили применение препарата через нежелательные реакции, независимо от причинной связи с препаратом. Пять наиболее распространенных нежелательных реакций у пациентов, получавших лечение аторвастатином, которые приводили к отмене препарата и случались с частотой, выше, чем в группе плацебо, были: миалгия (0,7%), диарея (0,5%) , тошнота (0,4%), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) (0,4%) и печеночных ферментов (0,

У пациентов, получавших лечение аторвастатином в плацебо-контролируемых исследованиях (n = 8755), чаще всего наблюдались такие побочные реакции (частота случаев 2% или более и выше, чем в группе плацебо), независимо от причинной связи: назофарингит (8, 3%), артралгия (6,9%), диарея (6,8%), боль в конечностях (6,0%) и инфекция мочевыводящих путей (5,7%).

В таблице 4 суммируется частота клинических нежелательных реакций, независимо от причинной связи, зарегистрированных у 2% пациентов или более и с частотой, выше, чем в группе плацебо у пациентов, получавших лечение препаратом аторвастатина (n = 8755), по данным 17 плацебо-контролируемых исследований.

Таблица 4.

Клинические побочные реакции, возникавшие у 2% пациентов и более, получавших лечение любой дозой аторвастатина, и с частотой, выше, чем в группе плацебо, независимо от причинной связи (% пациентов).

К другим побочным реакциям, о которых сообщалось во время плацебо-контролируемых исследований, относятся:

общие нарушения: недомогание, пирексия;

со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечный дискомфорт, отрыжка, метеоризм, гепатит, холестаз,

со стороны костно-мышечной системы: мышечно-скелетные боли, повышенная утомляемость мышц, боль в шее, опухание суставов, тендинопатия (иногда затруднена разрывом сухожилия)

со стороны метаболизма и питания: повышение трансаминаз, отклонения от нормы функциональных проб печени, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение активности КФК, гипергликемия;

со стороны нервной системы: кошмарные сновидения;

со стороны дыхательной системы: носовое кровотечение;

со стороны кожи и ее придатков: крапивница

со стороны органов зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения;

со стороны органов слуха и равновесия: шум в ушах

со стороны мочеполовой системы: лейкоцитоурия;

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия.

Частоту возникновения побочных реакций определяли следующим образом: часто (> 1/100, <1/10); нечасто (> 1/1000, <1/100) редко (> 1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Нарушение функции нервной системы : часто головная боль нечасто: головокружение, парестезии, гипестезия, дисгевзия, амнезия, редко периферические нейропатии.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта : часто запор нечасто панкреатит, рвота.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : часто боль в суставах, боль в спине редко миопатия, миозит, рабдомиолиз.

Общие нарушения: нечасто астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость.

Нарушение метаболизма и питания: нечасто гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Нарушение функции печени и желчного пузыря: чрезвычайно редко печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и соединительной ткани : нечасто: кожная сыпь, зуд, алопеция редко ангионевротический отек, буллезный дерматит (в том числе мультиформная эритема), синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Расстройства дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто: боль в горле и гортани.

Расстройства системы крови и лимфатической системы: редко тромбоцитопения.

Расстройства иммунной системы: часто аллергические реакции; очень редко анафилаксия.

Расстройства органов зрения: нечасто затуманивание зрения.

Изменения результатов лабораторных анализов: часто: отклонения результатов функциональных проб печени, повышение активности КФК крови нечасто положительный результат анализа на содержание лейкоцитов в моче.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, у пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдалось повышение активности трансаминаз сыворотки крови. Эти изменения обычно были слабо выраженными, временными и не нуждались вмешательства или лечения. Клинически значимое повышение активности трансаминаз сыворотки крови (превышение верхней границы нормы более чем в 3 раза) наблюдали в 0,8% пациентов, принимавших аторвастатин. Это повышение должно дозозависимый характер и было обратимым у всех пациентов.

В 2,5% пациентов, принимавших аторвастатин, наблюдали повышение активности КФК сыворотки крови, что более чем в 3 раза превышала верхнюю границу нормы. Это совпадает с наблюдениями при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в ходе клинических исследований. В 0,4% пациентов, получавших аторвастатин, наблюдались уровне, превышающих верхнюю границу нормы более чем в 10 раз.

Побочные реакции, которые возникли во время клинических исследований: инфекция мочевых путей, сахарный диабет, инсульт.

В исследовании ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), которое включало 10305 участников (возрастной диапазон 40-80 лет, 19% женщин; 94,6% представителей европеоидной расы, 2,6% представителей негроидной расы, 1,5% юго азиатского происхождения и 1,3% смешанного происхождения / других), которые получали лечение аторвастатином в дозе 10 мг ежедневно (n = 5168) или плацебо (n = 5137), профиль безопасности и переносимости препарата у пациентов, получавших аторвастатин, был сравним с таковым в группе плацебо в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,3 года.

В исследовании CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), которое включало 2838 пациентов (в возрастном диапазоне 39-77 лет, 32% женщин; 94,3% представителей европеоидной расы, 2,4% южно-азиатского происхождения, 2,3% афро карибского происхождения и 1% других) с сахарным диабетом II типа, получавших лечение аторвастатином в дозе 10 мг в сутки (n = 1428) или плацебо (n = 1410), не наблюдалось никакой разницы в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 3,9 года. Ни о каких случаи рабдомиолиза не сообщалось.

Устойчивые повышение уровня трансаминаз (в 3 раза или более выше верхней границы нормы, дважды в течение 4-10 дней) наблюдались у 62 (1,3%) лиц, получавших аторвастатин в дозе 80 мг и у 9 (0,2%) человек , получавших аторвастатин в дозе 10 мг. Повышение уровней УК (в 10 раз или более выше верхней границы нормального диапазона) были в целом низкими, но были выше в группе пациентов, получавших высокие дозы аторвастатина (13, 0,3%) по сравнению с группой пациентов, получавших низкие дозы аторвастатина (6, 0,1%).

В исследовании IDEAL (Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering Study), которое включало 8888 пациентов (в возрастном диапазоне 26-80 лет, 19% женщин; 99,3% представителей европеоидной расы, 0,4% представителей монголоидной расы, 0, 3% представителей негроидной расы и 0,04% других), которые получали аторвастатин в дозе 80 мг / сут (n = 4439) или симвастатин в дозе 20-40 мг в сутки (n = 4449), не наблюдалось никакого отличия в общей частоте нежелательных реакций или серьезных нежелательных реакций между группами лечения в течение периода последующего наблюдения с медианой продолжительности 4,8 года.

Случаи повышения уровня КФК (в 10 раз выше верхней границы нормы) были редкими, но наблюдались чаще в группе пациентов, получавших аторвастатин (0,1%), чем в группе плацебо (0,0%). Сахарный диабет был зарегистрирован как нежелательная реакция в 144 пациентов (6,1%) группы, получавшей аторвастатин, и в 89 пациентов (3,8%) в группе плацебо (см. Раздел «Особенности применения»).

При post-hoc анализе показано, что аторвастатин в дозе 80 мг уменьшал частоту ишемического инсульта (218 из 2365, 9,2%, против 274 из 2366, 11,6%) и повышал частоту случаев геморрагического инсульта (55 из 2365, 2, 3%, против 33 из 2366, 1,4%) по сравнению с плацебо. Частота случаев летального геморрагического инсульта была подобной между группами (17 случаев в группе аторвастатина по сравнению с 18 случаями в группе плацебо). Частота случаев нелетального геморрагического инсульта была значительно выше в группе пациентов, получавших аторвастатин (38 случаев нелетального геморрагического инсульта) по сравнению с группой плацебо (16 случаев нелетального геморрагического инсульта). Оказалось, что пациенты, которые вступили в исследования с геморрагическим инсультом в анамнезе, получили повышенный риск геморрагического инсульта (7 (16%) аторвастатин против 2 (4%) плацебо).

Значимых различий между группами лечения по летальности по всем причинам не наблюдалось: 216 (9,1%) в группе, получавшей аторвастатин в дозе 80 мг / сут, против 211 (8,9%) в группе плацебо. Часть пациентов, умерших из-за сердечно-сосудистую патологию, была численно меньше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (3,3%), чем в группе плацебо (4,1%). Часть пациентов, умерли не из-за сердечно-сосудистую патологию, была численно больше в группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 80 мг (5,0%), чем в группе плацебо (4,0%).

Побочные реакции при клинических исследований применения аторвастатина у детей

Во время 26-недельного контролируемого исследования у ребят и у девушек после начала менструаций с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией (в возрасте от 10 до 17 лет) (n = 140, 31% - женского пола; 92% - представители европеоидной расы, 1,6% - представители негроидной расы, 1,6% - представители монголоидной расы и 4,8% - представители других этнических групп) профиль безопасности и переносимости аторвастатина в дозе 10 мг до 20 мг в сутки в дополнение к диете для снижения общего холестерина, уровня холестерина ЛПНП и уровня аполипопротеина B был в целом подобным профиля плацебо.

Опыт пострегистрационных применения препарата. В течение пострегистрационных применение аторвастатина были обнаружены нижеприведенные побочные реакции. Поскольку об этих реакции сообщается на добровольной основе от популяции неизвестной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

К побочным реакциям, связанных с лечением аторвастатином, зарегистрированных после выхода препарата на рынок, независимо от оценки причинно-следственной связи, относятся реакции: анафилаксия, ангионевротический отек, буллезная сыпь (в том числе экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз), рабдомиолиз, миозит, повышенная утомляемость, разрыв сухожилия, летальная и нелетальная печеночная недостаточность, головокружение, депрессия, периферическая нейропатия, панкреатит и интерстициальная болезнь легких.

Поступали редкие сообщения о случаях иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии, связанной с применением статинов (см. Раздел «Особенности применения»).

Поступали редкие пострегистрационных сообщение о когнитивные расстройства (такие как потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с применением статинов. Эти когнитивные расстройства были зарегистрированы при применении всех статинов, они не относились к категории серьезных побочных реакций и были обратимыми после прекращения приема статинов; время до начала проявления симптома (от 1 дня до нескольких лет) и исчезновения симптома (медиана продолжительности составляла 3 недели) был разным.

При применении некоторых статинов были описаны такие побочные явления: расстройство половой функции; исключительные случаи интерстициальной болезни легких, особенно во время длительного лечения.

Во время постмаркетинговых наблюдений сообщалось о нижеприведенные побочные реакции .

Нарушение функции кровеносной и лимфатической систем : тромбоцитопения.

Нарушение функции иммунной системы : аллергические реакции, анафилактический шок (в том числе анафилактический шок).

Нарушение метаболизма и питания: увеличение массы тела.

Нарушение функции нервной системы: головная боль, гипестезия, дисгевзия.

Желудочно-кишечного тракта: боли в животе.

Нарушение функции органов слуха и равновесия : шум в ушах.

Кожа и подкожная ткань: крапивница.

Нарушение функции опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани : артралгия, боль в спине.

Общие нарушения: боль в груди, периферический отек, недомогание, усталость.

Изменения результатов лабораторных анализов: повышение активности печеночных, повышение активности КФК крови.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка

Таблетки по 10 мг и 20 мг: №30 (15х2), №90 (15х6) - по 15 таблеток в блистере, по 2 или 6 блистеров в картонной коробке.

Таблетки по 40 мг: №30 (10хЗ) - по 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

ООО «Зентива».

Адрес

Украина, 01033, г.. Киев, ул. Жилянская, 48-50.

Заявитель

ООО «Санофи-Авентис Украина».