Состав
действующее вещество: темозоломид;
1 флакон содержит 100 мг темозоломида;
после разведения 1 мл раствора для инфузий содержит 2,5 мг темозоломида;
вспомогательные вещества: маннит (Е 421), L-треонин, полисорбат 80, натрия, кислота соляная концентрированная.
Лекарственная форма
Порошок для приготовления раствора для инфузий.
Основные физико-химические свойства: порошок без посторонних включений.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Алкилирующие соединения. Код ATХ L01A X03.
Фармакологические свойства
Фармакологические .
Темозоломид - это триазен, который при физиологических значениях рН подвергается быстрому химическому превращению в активный 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием гуанина в положении В 6 и дополнительным алкилированием в положении N 7. Очевидно, цитотоксические поражения, возникающие вследствие этого, включают механизм аберрантного восстановления метилового остатка.
Фармакокинетика.
Темозоломид спонтанно гидролизуется при физиологических уровнях рН преимущественно в активных метаболитов - 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК). МТИК спонтанно гидролизуется до 5-амино-имидазол-4-карбоксамида (АИК), известного промежуточного продукта биосинтеза пурина и нуклеиновой кислоты, и к метилгидразину, который, вероятно, является активным алкилирующих видом. Считается, что цитотоксичность последнего обусловлена, в первую очередь, алкилированием ДНК, главным образом в положении В 6 и N 7 гуанина. Относительно AUC темозоломида, экспозиция МТИК и АИК составляет примерно 2,4% и 23% соответственно. In vivo показатель t 1/2 МТИК был подобен показателя темозоломида - 1,8 часа.
Абсорбция. После перорального применения у взрослых пациентов темозоломид быстро всасывается с достижением максимальной концентрации через 20 минут после приема дозы (среднее время от 0,5 до 1,5 часа). После приема 14 С-меченого темозоломида среднее вывода 14 С с калом в течение 7 дней после приема дозы составляло 0,8%, что свидетельствует о полном всасывания.
Распределение. Темозоломид демонстрирует слабое связывание с белками (от 10 до 20%), поэтому не ожидается его взаимодействие с веществами, которые в высокой степени связываются с белками.
Исследования с использованием позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) у людей, а также доклинические данные указывают на то, что темозоломид быстро проникает через гематоэнцефалический барьер и в спинномозговую жидкость (СМР). У одного пациента было подтверждено присутствие препарата в СМР; экспозиция в СМР, исходя из показателя AUC темозоломида, составляла примерно 30% экспозиции в плазме крови, что соответствует данным, полученным в исследованиях на животных.
Вывод. Период полувыведения (t 1/2 ) темозоломида из плазмы составляет примерно 1,8 часа. Основной путь выведения 14 С - почки. После приема примерно 5-10% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 часов, а остальное выводится в виде темозоломидовои кислоты, 5-аминоимидазол-4-карбоксамида или неидентифицированных полярных метаболитов.
Концентрации в плазме крови растут в зависимости от дозы. Клиренс в плазме, объем распределения и период полувыведения не зависящие от дозы.
Отдельные группы пациентов. Анализ фармакокинетики темозоломида показал, что клиренс темозоломида не зависит от возраста, функции почек или никотиновой зависимости. В отдельном Фармакокинетические исследования плазменные фармакокинетические профили препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или умеренной степени были такими же, как у пациентов с нормальной функцией печени.
У детей показатель концентрации в плазме (AUC) выше, чем у взрослых. Однако максимальная толерантная доза для детей и взрослых одинакова и составляет 1000 мг / м 2 за цикл лечения.
Показания
Лечение:
- взрослых пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, в сочетании с радиотерапией и затем в качестве монотерапии;
- детей в возрасте от 3 лет и взрослых пациентов со злокачественной глиомой в форме мультиформной глиобластомы или анапластической астроцитомы при наличии рецидива или прогрессирования заболевания после стандартной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата или дакарбазина; тяжелая форма миелосупрессии.
Особые меры безопасности
При обращении с препаратом Темодал ® , порошком для приготовления раствора для инфузий, необходимо соблюдать осторожность. Следует пользоваться медицинскими перчатками и асептическим оборудованием. В случае попадания порошка на кожу или слизистую оболочку необходимо немедленно тщательно смыть его водой с мылом.
В связи с отсутствием исследований совместимости препарата Темодал ® , порошка для приготовления раствора для инфузий, нельзя смешивать или вводить одновременно с другими лекарственными средствами, используя одну систему для инфузий.
Темодал ® , порошок для приготовления раствора для инфузий, предназначен только для одноразового использования. Любую неиспользованный количество препарата или отходы необходимо уничтожать в соответствии с местными требованиями.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Исследование взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
Применение темозоломида вместе с ранитидином не приводил к изменению степени поглощения темозоломида или экспозиции его активного метаболита МТИК.
Учитывая данные фармакокинетических исследований II фазы, совместный прием дексаметазона, прохлорперазина, фенитоина, карбамазепина, ондансетрона, антагонистов Н 2 рецепторов гистамина или фенобарбитала не изменяет клиренс темозоломида. Совместный прием вальпроевой кислоты вызывал слабовыраженное, но статистически значимое снижение клиренса темозоломида.
Исследований влияния темозоломида на метаболизм и выведение других препаратов не проводилось. Однако, в связи с тем, что темозоломид не метаболизируется в печени и демонстрирует слабую связь с белками, его действие на фармакокинетику других лекарственных средств маловероятно.
Применение темозоломида с другими средствами, угнетающими костный мозг, может увеличить вероятность развития миелосупрессии.
Особенности применения
Пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Пациенты, получавшие лечения Темодал ® в комбинации с лучевой терапией по удлиненной 42-дневной схеме лечения, имели особый риск развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii. Поэтому следует проводить профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , у всех пациентов, получающих одновременно темозоломид и лучевую терапию по 42-дневной схеме (максимально 49 дней), независимо от количества лимфоцитов. Если возникает лимфопения, необходимо продолжать профилактику до тех пор, пока лимфопения не достигнет степени ≤ 1.
Частота развития пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , может быть выше, если темозоломид применяют при длительной схеме лечения. Всех пациентов, получающих темозоломид, и особенно пациентов, принимающих стероидные препараты, следует часто обследовать по развитию пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii , независимо от схемы лечения. Сообщалось о летальных случаях в результате дыхательной недостаточности у пациентов, получавших темозоломид, в частности, в комбинации с дексаметазоном или другими стероидами.
Вирус гепатита В . Сообщалось о реактивации гепатита при наличии вируса гепатита В, в некоторых случаях приводило к летальному исходу. Пациенты с положительными серологическими признаками гепатита В (в том числе с активным заболеванием) должны получить консультацию эксперта по заболеваниям печени до начала лечения. Во время лечения пациентов нужно обследовать и в соответствии с этим принимать решение о терапии.
Гепатотоксичность. Сообщалось о поражении печени, включая летальную печеночную недостаточность у пациентов, получавших лечение темозоломидом. Перед началом лечения необходимо провести базовые тесты по оценке функции печени. При патологии врач должен оценить соотношение польза / риск лечения перед началом применения темозоломида, включая возможность летальной печеночной недостаточности. Пациентам, получающим 42-дневный цикл лечения, необходимо повторно выполнить функциональные тесты печени внутри цикла. У всех пациентов следует проверять показатели функции печени после каждого цикла лечения. У пациентов с выраженными патологическими изменениями функции печени врач должен оценить соотношение польза / риск по продолжению лечения. Токсическое воздействие на печень возможен через несколько недель (или позже) после последнего курса лечения темозоломидом.
Злокачественные новообразования. Очень редко также сообщалось о случаях МДС и вторичных злокачественных опухолей, включая миелоидной лейкемией.
Антиэметическая терапия. Тошнота и рвота очень часто ассоциируются с применением Темодала®, поэтому антиэметическими терапию можно проводить до или после применения препарата.
Взрослые пациенты с впервые диагностированной мультиформной глиобластомой. Профилактику рвоты рекомендуется проводить перед приемом первой дозы в фазе комбинированного лечения и настоятельно рекомендуется проводить в течение фазы монотерапии.
Пациенты с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой. Антиэметическая терапия может потребоваться пациентам с тяжелым рвотой (III или IV степень) в предыдущих циклах лечения.
Лабораторные показатели. У пациентов, получавших препарат Темодал ® может развиваться миелосупрессия, включая длительную панцитопению, что может приводить к апластической анемии, иногда - с летальным исходом. Оценка некоторых случаев была затруднена из-за применения сопутствующих препаратов для лечения апластической анемии, среди которых были карбамазепин, фенитоин и сульфаметоксазол / триметоприм.
Перед началом лечения Темодал ® нижеприведенные лабораторные показатели должны соответствовать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л, количество тромбоцитов ³ 100' 10 9 / л. Развернутый общий анализ крови следует сделать на 22-й день (через 21 день после приема первой дозы) или в пределах 48 часов после этого дня и далее каждую неделю, пока абсолютное количество нейтрофилов не станет более 1,5 '10 9 / л, а количество тромбоцитов не превысит 100 '10 9 / л. Если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 '10 9 / л или количество тромбоцитов <50' 10 9 / л при любого цикла, доза в следующем цикле должна быть ниже на один уровень. Возможные уровни доз в сутки 100 мг / м 2 , 150 мг / м 2 и 200 мг / м 2 . Минимальная рекомендованная доза составляет 100 мг / м 2 в сутки.
Дети . Имеет клинического опыта применения Темодала ® детям до 3 лет. Опыт применения препарата у детей в возрасте от 3 лет очень ограничен.
Пациенты пожилого возраста. Пациенты пожилого возраста (70 лет) имеют более высокий риск развития нейтропении и тромбоцитопении по сравнению с пациентами молодого возраста. Поэтому следует с осторожностью назначать Темодал ® пациентам пожилого возраста.
Пациенты мужского пола . Темозоломид может проявлять генотоксический эффект. Поэтому мужчинам, которые лечатся препаратом Темодал ® , следует использовать эффективные средства контрацепции и не планировать рождение ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения. Мужчинам рекомендуется обратиться за консультацией по поводу криоконсервации спермы до начала лечения из-за возможности необратимого бесплодия, вызванного лечением темозоломидом.
Натрий. 1 флакон препарата Темодал ® содержит 2,4 ммоль натрия. Это необходимо учитывать пациентам, находящимся на диете с контролируемым содержанием натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью
Период беременности. Нет данных о применении препарата беременным женщинам. При проведении доклинических исследований на крысах и кроликах, получавших дозу 150 мг / м 2 , были получены данные по тератогенного воздействия и (или) токсичности по плода. Поэтому Темодал® не следует назначать беременным женщинам. При необходимости применения препарата в период беременности женщину следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать использование эффективных методов контрацепции для предотвращения беременности во время лечения Темодалом.
Период кормления грудью . Неизвестно, проникает Темодал® в грудное молоко; по этой причине во время лечения Темодалом® кормления грудью следует прекратить.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Способность управлять автомобилем и работать с механизмами может быть незначительно нарушена при приеме Темодала ® в связи с возможностью развития усталости и сонливости.
Способ применения и дозы
Препарат Темодал ® должен назначать только врач с опытом проведения онкологической терапии опухолей мозга.
Одновременно можно проводить антиэметическими терапию.
Взрослые пациенты с впервые выявленной мультиформной глиобластомой
Темодал ® применяют в комбинации с фокальной радиотерапией (комбинированная фаза), после чего проводят 6 циклов монотерапии темозоломидом (фаза монотерапии).
Комбинированная фаза.
Темодал ® применяют в дозе 75 мг / м 2 в сутки в течение 42 дней с проведением фокальной лучевой терапии (60 Гр за 30 сеансов). Снижение дозы не рекомендуется; однако решение об отсрочке или прерывания приема препарата принимается еженедельно в зависимости от гематологических и негематологических показателей токсичности. Применение препарата Темодал ® в указанной дозе может быть продлен с 42 дней комбинированной терапии до 49 дней при наличии всех нижеперечисленных условий:
- абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л;
- количество тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л;
- критерии общей токсичности (КОТ): негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Во время лечения Темодал ® необходимо выполнять развернутый общий анализ крови еженедельно. Прием препарата следует прервать или прекратить совсем течение комбинированной фазы в зависимости от показателей гематологической и негематологической токсичности (см. Таблицу 1).
Таблица 1
Прерывания или полное прекращение применения Темодала ® при проведении комбинированной терапии (Темодал ® + радиотерапия)
показатели токсичности | Прерывание а приема препарата | прекращение приема препарата |
Абсолютное количество нейтрофилов | ³ 0,5 и <1,5 '10 9 / л | <0,5 '10 9 / л |
количество тромбоцитов | ³ 10 и <100 '10 9 / л | <10 '10 9 / л |
КОТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | КОТ, степень 2 | КОТ, степень 3 или 4 |
а Комбинированное фазу лечения (Темодал ® + фокусное радиотерапия) можно продолжить при наличии всех нижеперечисленных условий: абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л; количество тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л; КОТ: негематологическая токсичность ≤ 1 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты).
Фаза монотерапии
Через 4 недели после завершения комбинированной фазы лечения Темодал ® + радиотерапия назначают 6 циклов монотерапии Темодалом ® . Доза во время цикла 1 (монотерапия) составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней с последующим 23-дневным периодом без лечения. Доза Темодала ® для цикла 2 повышается до 200 мг / м 2 в сутки, если КОТ: негематологическая токсичность при цикла 1 составляла ≤ 2 степени (за исключением алопеции, тошноты и рвоты), абсолютное количество нейтрофилов ³ 1,5 '10 9 / л, количество тромбоцитов ³ 100 '10 9 / л. Если повышение дозы не произошло в цикле 2, в последующих циклах дозу также не повышают. Если доза повышалась, препарат назначают в дозе 200 мг / м 2 в сутки в течение первых 5 дней каждого последующего цикла, за исключением случая развития токсичности. Снижение дозы или отмены Темодала ® при ад`ювантнои терапии следует проводить согласно таблицам 2 и 3.
Во время лечения необходимо выполнить развернутый общий анализ крови на 22-й день лечения (через 21 день после приема первой дозы препарата Темодал ® ).
Таблица 2
Уровни доз препарата Темодал ® для монотерапии
уровень дозы | Доза (мг / м 2 / сут) | Примечание |
| 100 | Снижение по причине предыдущей токсичности |
0 | 150 | Доза во время цикла 1 |
1 | 200 | Доза во время циклов 2-6 при отсутствии токсичности |
Таблица 3
Снижение дозы или отмены препарата Темодал ® при монотерапии
показатели токсичности | Снижение дозы препарата Темодал ® на 1 уровень а | Прекращение приема препарата Темодал ® |
Абсолютное количество нейтрофилов | <1,0 '10 9 / л | см. ссылки b |
количество тромбоцитов | <50 '10 9 / л | см. ссылки b |
КОТ: негематологическая токсичность (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) | КОТ, степень 3 | КОТ, степень 4 b |
а Уровни дозы Темодала ® указано в таблице 2.
b Темодал ® прекращают, если уровень дозы 1 (100 мг / м 2 ) продолжает сопровождаться неприемлемой токсичности или если степень 3 негематологической токсичности (за исключением алопеции, тошноты и рвоты) повторяется после снижения дозы.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома у взрослых и детей старше 3 лет
Цикл терапии составляет 28 дней. Пациентам, которым ранее не проводили химиотерапию, Темодал ® назначают 1 раз в сутки в дозе 200 мг / м 2 в течение 5 дней с последующей 23-дневным перерывом. Для пациентов, которым ранее проводили химиотерапию, начальная доза составляет 150 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней в цикле 2 дозу можно повысить до 200 мг / м 2 1 раз в сутки в течение 5 дней при условии отсутствия гематологической токсичности.
Отдельные группы пациентов
Пациенты с нарушением функции печени или почек
Фармакокинетика темозоломида сопоставима у пациентов с нормальной функцией печени и пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени. Нет данных относительно применения темозоломида пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по Чайлд-Пью) или с нарушением функции почек. Исходя из фармакокинетических свойств темозоломида, маловероятно, что будет снижение дозы для пациентов с тяжелой формой нарушения функции печени или с нарушением функции почек любой степени. Однако следует с осторожностью применять темозоломид таким пациентам.
Пациенты пожилого возраста
Учитывая данные фармакокинетических исследований с участием пациентов в возрасте от 19 до 78 лет, клиренс темозоломида не зависит от возраста. Однако пациенты пожилого возраста (70 лет) входят в категорию повышенного риска развития нейтропении и тромбоцитопении.
Способ применения
Темодал, порошок для приготовления раствора для инфузий, необходимо вводить только путем внутривенной инфузии . Нельзя использовать другие способы ввода, такие как интратекальный, внутримышечно или подкожный. Темодал ® , порошок для приготовления раствора для инфузий (2,5 мг / мл), можно вводить через одну капельницу с 0,9% раствором натрия хлорида. Препарат несовместим с растворами глюкозы.
Соответствующую дозу темозоломида следует вводить путем инфузии с использованием помпы в течение 90 минут.
Как и в других подобных химиотерапевтических препаратов, рекомендуется соблюдать осторожность, чтобы избежать экстравазации. У пациентов, получавших препарат Темодал ® (порошок для приготовления раствора для инфузий 2,5 мг / мл), возникали местные побочные реакции в месте введения препарата, преимущественно легкой степени и кратковременны. Доклинические исследования не показали перманентного поражения кожи.
Содержание 1 флакона необходимо развести 41 мл стерильной воды для инъекций. Полученный раствор содержит 2,5 мг / мл темозоломида. Флаконы следует возвращать осторожно и не встряхивать. Раствор необходимо осмотреть, при наличии видимых частиц раствор использовать нельзя. 40 мл приготовленного раствора необходимо перенести в пустой 250 мл пакет с поливинилхлорида для инфузий. Трубку помпы следует прикрепить к пакету, трубку продуть и затем закрыть крышкой. Препарат Темодал ® следует вводить только в виде инфузии в течение 90 минут.
Дети
Темодал ® назначают детям в возрасте от 3 лет только для лечения рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы. Опыт применения препарата этой группе пациентов очень мал. Безопасность и эффективность применения темозоломида детям до 3 лет не установлены. Данных нет.
Передозировка
Клинически были оценены дозы 500, 750, 1000 и 1250 мг / м 2 (общая доза за пятидневный цикл). Дозозависимая гематологическая токсичность развивалась при всех дозах, но, как и ожидалось, была более выраженной при более высоких дозах. Передозировка 10000 мг (общая доза в одном цикле в течение 5 дней) допустил один пациент, привело к панцитопенией, пирексия, мультиорганной недостаточности и смерти. Сообщалось о пациентах, которые применяли рекомендуемые дозы (150-200 мг / м 2 ) более 5 дней (до 64 дней) с развитием супрессии костного мозга (с инфицированием или без), в некоторых случаях тяжелых и длительных, с летальным исходом.
В случае передозировки рекомендуется сделать гематологическое исследование и провести при необходимости поддерживающее лечение.
Побочные реакции
У пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, которые получают темозоломид в сочетании с радиотерапией или в качестве монотерапии после радиотерапии, или у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой, которые получают темозоломид качестве монотерапии, частыми побочными реакциями были: тошнота, рвота, запор, анорексия , головная боль и усталость. Очень часто сообщалось о судороги у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших монотерапию, и очень часто сообщалось о сыпь у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой, получавших темозоломид в сочетании с лучевой терапией, а также в качестве монотерапии, и часто при рецидивирующей глиомы .
О большинстве побочных реакций со стороны системы крови сообщалось с частотой «часто» или «очень часто» при применении препарата при обоих показаниях (таблицы 4 и 5); частота изменений лабораторных показателей степени 3-4 представлена после каждой таблицы.
Побочные реакции классифицированы согласно классам систем органов и частотой. Частота определена как: очень часто (≥1 / 10); часто (от ≥1 / 100 до <1/10); нечасто (от ≥1 / 1000 до <1/100); редко (от ≥1 / 10000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000). В пределах каждой группы частоты побочных реакций представлены в порядке убывания серьезности.
Впервые обнаружена мультиформная глиобластома
В таблице 4 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с впервые выявленной мультиформной глиобластомой течение комбинированной терапии и монотерапии препаратом Темодал ® .
Таблица 4
Класс систем органов | Темодал ® + радиотерапия (Комбинированная фаза) n = 228 * | темодал ® (Монотерапия) n = 224 |
Инфекции и инвазии |
часто | Инфекция, простой герпес, инфекция ран, фарингит, кандидоз ротовой полости | Инфекция, кандидоз ротовой полости |
нечасто | | Herpes simplex , Herpes zoster , гриппоподобные симптомы |
Со стороны системы крови и лимфатической системы |
часто | Нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, лейкопения | Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения |
нечасто | Фебрильная нейтропения, анемия | Лимфопения, петехии |
Со стороны эндокринной системы |
нечасто | кушингоид | кушингоид |
Со стороны метаболизма и обмена веществ |
очень часто | анорексия | анорексия |
часто | Гипергликемия, снижение массы тела | Снижение массы тела |
нечасто | Гипокалиемия, повышение уровня щелочной фосфатазы, увеличение массы тела | Гипергликемия, увеличение массы тела |
Со стороны психики |
часто | Беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница | Беспокойство, депрессия, эмоциональная лабильность, бессонница |
нечасто | Ажитация, апатия, расстройства поведения, депрессия, галлюцинации | Галлюцинации, амнезия |
Со стороны нервной системы |
очень часто | Головная боль | Судороги, головная боль |
часто | Судороги, снижение уровня сознания, сонливость, афазия, нарушение равновесия, головокружение, спутанность сознания, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, нейропатия, парестезии, нарушения речи, тремор | Гемипарез, афазия, нарушение равновесия, сонливость, спутанность сознания, головокружение, ухудшение памяти, ухудшение концентрации внимания, дисфазия, неврологические расстройства, нейропатия, периферическая нейропатия, парестезии, нарушения речи, тремор |
нечасто | Эпилептический статус, экстрапирамидные расстройства, гемипарез, атаксия, когнитивные расстройства, дисфазия, нарушение походки, гиперестезия, гипестезия, неврологические расстройства, периферическая нейропатия | Гемиплегия, атаксия, нарушение координации, нарушение походки, гиперестезия, сенсорные расстройства |
Со стороны органов зрения |
часто | нечеткость зрения | Дефект поля зрения, нечеткость зрения, диплопия |
нечасто | Гемианопия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, дефект поля зрения, боль в глазах | Снижение остроты зрения, боль в глазах, сухость глаз |
Со стороны органов слуха |
часто | ухудшение слуха | Ухудшение слуха, звон в ушах |
нечасто | Средний отит, звон в ушах, гиперакузия, боль в ушах | Глухота, вертиго, боль в ушах |
Со стороны сердца |
нечасто | пальпитация | |
Со стороны сосудистой системы |
часто | Кровоизлияние, отек, отек ног | Кровоизлияние, тромбоз глубоких вен, отек ног |
нечасто | Кровоизлияние в мозг, гипертензия | Легочная эмболия, отек, периферийное отек |
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения |
часто | Одышка, кашель | Одышка, кашель |
нечасто | Пневмония, инфекция верхних дыхательных путей, заложенность носа | Пневмония, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, бронхит |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
очень часто | Запор, тошнота, рвота | Запор, тошнота, рвота |
часто | Стоматит, диарея, боль в животе, диспепсия, дисфагия | Стоматит, диарея, диспепсия, дисфагия, сухость во рту |
нечасто | | Вздутие живота, недержание кала, гастроинтестинальные расстройства, гастроэнтерит, геморрой |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
очень часто | Сыпь, алопеция | Сыпь, алопеция |
часто | Дерматит, сухость кожи, эритема, зуд | Сухость кожи, зуд |
нечасто | Шелушение кожи, фотосенсибилизация, нарушение пигментации | Эритема, нарушения пигментации, усиленная потливость |
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани |
часто | Мышечная слабость, артралгия | Мышечная слабость, артралгия, мышечно-скелетные боли, миалгия |
нечасто | Миопатия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, миалгия | Миопатия, боль в спине |
Со стороны почек и мочевыделительной системы |
часто | Частое мочеиспускание, недержание мочи | недержание мочи |
нечасто | | дизурия |
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
нечасто | импотенция | Вагинальное кровотечение, меноррагия, аменорея, вагинит, боль в молочных железах |
Нарушение общего состояния и реакции, связанные со способом применения препарата |
очень часто | усталость | усталость |
часто | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, отек лица, боль, изменение вкусовых ощущений | Аллергическая реакция, лихорадка, лучевое поражение, боль, изменение вкусовых ощущений |
нечасто | Астения, приливы крови, приливы жара, ухудшение самочувствия, дрожь, изменение окраски языка, паросмия, жажда | Астения, отек лица, боль, ухудшение самочувствия, дрожь, дентальные расстройства |
Изменения лабораторных показателей |
часто | Повышение уровня АЛТ | Повышение уровня АЛТ |
нечасто | Повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), повышение уровня АСТ | |
* Пациент, который был рандомизированное только в группу радиотерапии и получал комбинированную фазу лечения (Темодал ® + радиотерапия).
Лабораторные показатели
Наблюдалась миелосупрессия (нейтропения и тромбоцитопения), которая является проявлением дозозависимой в большинстве цитотоксических средств, включая темозоломид. Во время комбинированной фазы лечения и монотерапии темозоломидом нейтропения III или IV степени наблюдалась у 8% пациентов, а тромбоцитопения III или IV степени - у 14% пациентов.
Рецидивирующая или прогрессирующая злокачественная глиома
Во время клинических исследований наиболее частыми побочными реакциями, связанными с лечением, были желудочно-кишечные нарушения, в частности тошнота (43%) и рвота (36%). Как правило, эти явления были I или II степени (0-5 случаев рвота в течение 24 часов), проходили самостоятельно или легко контролировались путем стандартной антиэметическими терапии. Частота тяжелой формы тошноты и рвоты составляла 4%.
В таблице 5 приведены побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомой течение терапии препаратом Темодал ® во время клинических и постмаркетинговых исследований.
Таблица 5
Класс систем органов | частота | побочные реакции |
Инфекции и инвазии | редко | Оппортунистические инфекции, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii |
Со стороны крови и лимфатической системы | очень часто | Нейтропения или лимфопения (степень III-IV), тромбоцитопения (степень III-IV) |
нечасто | Панцитопения, анемия (степень III-IV), лейкопения |
Со стороны метаболизма и обмена веществ | очень часто | анорексия |
часто | Уменьшение массы тела |
Со стороны нервной системы | очень часто | Головная боль |
часто | Сонливость, головокружение, парестезии |
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения | часто | одышка |
Со стороны желудочно-кишечного тракта | очень часто | Тошнота, рвота, запор |
часто | Диарея, боль в животе, диспепсия |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки | часто | Сыпь, зуд, алопеция |
Очень редко | Мультиформная эритема, эритродермия, крапивница, сыпь |
Нарушение общего состояния и связанные со способом применения препарата | очень часто | усталость |
часто | Лихорадка, астения, тремор, недомогание, боль, извращение вкуса |
Очень редко | Аллергические реакции, включая анафилаксии и ангионевротический отек |
Лабораторные показатели
Тромбоцитопения и нейтропения III или IV степени наблюдались соответственно в 19% и 17% пациентов, получавших лечение по поводу злокачественной глиомы. Это привело к госпитализации и / или прекращения приема темозоломида в 8% и 4% пациентов соответственно. Миелосупрессия была прогнозируемой (как правило, в первые несколько циклов с низким уровнем между 21 и 28 днем), и состояние быстро улучшалось, как правило, в течение 1-2 недель. Не наблюдалось каких-либо признаков кумулятивной миелосупрессии. Наличие тромбоцитопении может увеличивать риск кровотечения, а наличие нейтропении или лейкопении может увеличивать риск развития инфекции.
Пол.
Согласно популяционного фармакокинетического анализом, в первом цикле терапии наблюдался самый высокий показатель - нейтропения IV степени (абсолютное количество нейтрофилов <0,5x10 9 / л) у 12% женщин и 5% мужчин; тромбоцитопения IV степени (
Дети.
Изучалось пероральное применение темозоломида детям (в возрасте 3-18 лет) с рецидивирующей глиомой ствола мозга или рецидивирующей высокодифференцированной астроцитомы при применении по схеме: ежедневно в течение 5 дней каждые 28 дней. Хотя данных мало, ожидается, что переносимость препарата у детей будет такой же, как у взрослых. Безопасность применения темозоломида детям до 3 лет не установлена.
Опыт клинических исследований темозоломида для внутривенного введения
Темодал®, порошок для приготовления раствора для инфузий, высвобождает дозу темозоломида и его активного метаболита 3-метил (триазен-1-ил) имидазол-4-карбоксамида (МТИК), которые эквивалентны этим показателям для соответствующего препарата Темодал ® , капсулы. Побочные реакции, о которых сообщалось во время двух исследований темозоломида для внутривенного введения (количество больных пациентов - 35), но о которых не сообщалось в исследованиях по темозоломидом в форме капсул, были реакции в месте инфузии боль, раздражение, зуд, ощущение теплоты, набухания и покраснение, а также гематома.
постмаркетинговый опыт
Дополнительные серьезные побочные реакции, которые были идентифицированы в ходе постмаркетингового применения препарата.
Таблица 6
Перечень реакций, о которых сообщалось при применении темозоломида в постмаркетинговый период
Инфекции и инвазии * |
нечасто | инфекция цитомегаловируса, а также реактивация цитомегаловируса; реактивация инфекции гепатита В § |
Со стороны системы крови и лимфатической системы |
Очень редко | продолжалась панцитопения, апластическая анемия § |
Новообразования злокачественные, доброкачественные и неуточненные |
Очень редко | миелодиспластический синдром, вторичное злокачественное новообразование, включая миелоидной лейкемией |
Со стороны эндокринной системы * |
нечасто | несахарный диабет |
Со стороны респираторного тракта, органов грудной клетки и средостения |
Очень редко | интерстициальный пневмонит / пневмонит, фиброз легких, респираторная недостаточность § |
Со стороны пищеварительной системы * |
часто | повышение уровня ферментов печени |
нечасто | гипербилирубинемия, холестаз, гепатит, поражения печени, печеночная недостаточность § |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
Очень редко | токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона |
§ включая случаи с летальным исходом.
* Частоту определен по результатам соответствующих клинических исследований.
Срок годности
Неоткрытый флакон - 4 года.
Приготовленный раствор - не более 14 часов, включая время инфузии.
С микробиологической точки зрения Темодал ® необходимо использовать немедленно. В случае невозможности немедленного использования ответственность за условия и время хранения препарата перед его использованием несет пользователь.
Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте.
Неоткрытый флакон хранить при температуре 2-8 ° С.
Приготовленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не использовано немедленно, его следует хранить при температуре 2-8 ° С.
Несовместимость
Препарат Темодал ® можно вводить в одной капельницы с 0,9% раствором хлорида натрия для инъекций. Препарат несовместим с растворами глюкозы.
Поскольку дополнительных данных нет, препарат не следует смешивать или одновременно инфузии вводить в одной капельнице с другими лекарственными средствами.
Упаковка
Порошок для приготовления раствора для инфузий в стеклянном флаконе емкостью 100 мл. Флакон закупорен резиновой пробкой с алюминиевым уплотнительным кольцом с розвальцованих колпачком, отламывается. По 1 флакону в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
