Состав
действующее вещество: финголимод;
1 капсула твердая содержит Финголимод в виде Финголимод гидрохлорида 0,5 мг
Вспомогательные вещества:
содержимое капсулы: крахмал кукурузный, натрия лаурилсульфат;
капсульная оболочка: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства: твердая желатиновая капсула с непрозрачным корпусом белого цвета с надписью «TEVA 7820» и крышкой желтого цвета с надписью «TEVA 7820», наполненная белым или почти белым порошком с небольшими агломератами.
Фармакологическая группа
Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.
Фармакологические свойства
Фармакологические.
Механизм действия
Финголимод - это модулятор сфингозин-1-фосфатных рецепторов. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназою активного метаболита - Финголимод фосфата. Финголимод фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с сфингозин-1-фосфатными (S1P) рецепторами 1 типа, расположенными на лимфоцитах, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1 типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, Финголимод фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. В исследованиях на животных показано, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и экспериментыin vitro показывают, что Финголимод также может действовать через взаимодействие с S1P-рецепторами на нервных клетках.
Фармакодинамические эффекты
Протягом 4‒6 год після застосування першої дози фінголімоду 0,5 мг кількість лімфоцитів у периферичній крові знижується приблизно до 75 % від початкової. При безперервному щоденному застосуванні кількість лімфоцитів продовжує знижуватись протягом 2-тижневого періоду, досягаючи мінімальної кількості близько 500 клітин/мкл, або приблизно 30 % від початкової кількості. У 18 % пацієнтів досягнуто мінімальної кількості < 200 клітин/мкл принаймні одноразово. Низький рівень лімфоцитів зберігається при постійному щоденному застосуванні. Більшість Т- і В-лімфоцитів регулярно проходять через лімфоїдні органи, і ці клітини головним чином зазнають дії фінголімоду. Приблизно 15‒20 % Т-лімфоцитів мають фенотип ефектора пам’яті, клітин, що є важливими для контролю периферичної імунної системи. Оскільки ця підгрупа лімфоцитів, як правило, регулярно не проходить через лімфоїдні органи, вони не зазнають дії фінголімоду. Зростання кількості периферичних лімфоцитів спостерігається протягом кількох днів після припинення лікування фінголімодом, а характерна нормальна кількість досягається протягом 1‒2 місяців. Постійне застосування фінголімоду призводить до незначного зниження кількості нейтрофілів, приблизно до 80 % від початкової кількості. Моноцити не зазнають впливу фінголімоду.
Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку AV-проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 ч после приема, а 70% негативного хронотропным эффекта достигается в 1-й день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, может быть откорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальметерола при ингаляционном применении. В начале лечения Финголимод наблюдается рост частоты предсердных экстрасистол, но отсутствует рост частоты фибрилляции / трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение Финголимод не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физические упражнения, не подвергаются влиянию при лечении Финголимод.
Лечение Финголимод в одной или нескольких дозах по 0,5 и 1,25 мг в течение 2 недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым в соответствии с показателями объема форсированного выдоха (FEV 1 ) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27-75%. Однако однократное введение Финголимод в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендуемую дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием Финголимод в дозах 0,5, 1,25 или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физических упражнений или с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолина. Лица, получающие лечение Финголимод, имеют нормальную бронходилататорными реакцию на ингаляционные β-агонисты.
Фармакокинетика.
Данные о фармакокинетике были получены в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, пациентов с почечным трансплантатом и у пациентов с рассеянным склерозом.
Фармакологически активным метаболитом является Финголимод фосфат.
Абсорбция
Абсорбция Финголимод происходит медленно (Т max - 12-16 ч) и экстенсивно ( > 85%). Предполагаемая биодоступность при пероральном применении составляет 93%. Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1-2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровне примерно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.
Прием пищи не влияет на С max или экспозицию (AUC) Финголимод. C max Финголимод фосфата была несколько увеличена на 34%, а AUC не изменилась. Поэтому препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи.
Распределение
Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с фракцией в клетках крови - 86%. Финголимод фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови - <17%. Финголимод и Финголимод фосфат активно связываются с белками (> 99%).
Финголимод экстенсивно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет примерно 1200 ± 260 л. Доказано, что при однократном введении дозы меченого радиоактивным йодом аналога Финголимод, последний попадает в головной мозг. У пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, получавших перорально Финголимод по 0,5 мг / сут, среднее количество Финголимод (и Финголимод фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии была примерно в 10 000 раз ниже дозы.
Метаболизм
Метаболизм Финголимод у человека происходит путем обратной стереоселективного фосфориляции до фармакологически активного (S) -энантиомера Финголимод фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируется CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и дальнейшего распада, подобно жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Образование фармакологически неактивных неполярных церамидного аналогов Финголимод также наблюдалось. Основной фермент, участвующий в метаболизме Финголимод, частично определен: им может быть либо CYP4F2, или CYP3A4.
После однократного приема [ 14 C] Финголимод основными родственными Финголимод компонентами в крови, установлено по их долей в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, является Финголимод (23%), Финголимод фосфат (10%) и неактивные метаболиты [метаболит M3 карбоновой кислоты (8%), метаболит церамида M29 (9%) и метаболит церамида M30 (7%)].
Вывод
Клиренс Финголимод составляет 6,3 ± 2,3 л / ч, а средний воображаемый конечный период полувыведения (Т ½ ) составляет 6-9 дней. Уровни Финголимод и Финголимод фосфата снижаются аналогично в терминальной фазе, как следствие - период полувыведения подобный.
После перорального применения 81% дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимод и Финголимод фосфат не выводимы в интактном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5% от дозы. Через 34 дня вывода дозы составляет 89%.
Линейность
Концентрации Финголимод и Финголимод фосфата растут практически пропорционально дозе после многократного применения доз по 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.
Характеристики в отдельных группах пациентов
Фармакокинетика Финголимод и Финголимод фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов разного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (класс А, В и С по Чайлд - Пью) не наблюдали изменений C max Финголимод, но AUC возрастала на 12%, 44% и 103% соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд - Пью) C max Финголимод фосфата была снижена на 22%, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика Финголимод фосфата не было оценено у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Воображаемый период полувыведения Финголимод оставался неизмененным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинился примерно на 50% у пациентов со средней или тяжелой печеночной недостаточностью.
Финголимод не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд - Пью). Финголимод следует применять с осторожностью пациентам с легкими и средней тяжести нарушениями функции печени.
Нарушение функции почек тяжелой степени приводит к повышению C max и AUC Финголимод на 32% и 43% соответственно и повышение C max и AUC Финголимод фосфата на 25% и 14% соответственно, а воображаемый период полувыведения Финголимод остается неизмененным. Исходя из этих данных, можно сделать вывод, что доза Финголимод 0,5 мг целесообразна для применения у пациентов с почечной недостаточностью. Системная экспозиция 2 метаболитов (M2 и M3) увеличивается в 3 и 13 раз соответственно. Токсичность этих метаболитов не была полностью охарактеризована.
Исследование с участием пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени не проводились.
Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетики у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены. Следует с осторожностью применять препарат Тактрол пациентам в возрасте от 65 лет.
Дети
Есть ограниченное количество данных по трансплантации почки у детей в возрасте от 11 лет. Сравнение этих данных с данными взрослых здоровых добровольцев имеет ограниченное значение, и невозможно сделать обоснованные выводы о фармакокинетических свойств Финголимод у детей.
Показания
Тактрол показан в качестве монотерапии, что модифицирует рецидивирующее течение рассеянного склероза в таких группах взрослых пациентов:
- пациенты с высокой активностью
К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее года) курс лечения не менее одним препаратом, модифицирует заболевания (исключения и информация о периоде вымывания приведены в разделах «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»), не показал терапевтического эффекта ;
- пациенты с быстропрогрессирующим тяжелым ремитирующим ходом рассеянного склероза
Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или обнаружения на МРТ головного мозга одного или более гадолиниепидсилених очагов или увеличение количества Т2-гиперинтенсивными очагов по сравнению с предыдущим МРТ.
Противопоказания
Синдром иммунодефицита.
Противопоказано пациентам с повышенным риском развития оппортунистических инфекций, в том числе пациентам с ослабленным иммунитетом (включая пациентов, проходящих иммуносупрессивную терапию, или пациентов с ослабленным иммунитетом к терапии).
Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатиты, туберкулез).
Противопоказано пациентам с новообразованиями.
Противопоказано пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью).
Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Инфаркт миокарда, который произошел в период последних 6 месяцев.
Нестабильная стенокардия.
Инсульт.
Транзиторная ишемическая атака.
Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.
Сердечная недостаточность класса III / ИV.
Блокада II степени типа Мобитц 2 или блокада III степени, в настоящее время или в анамнезе.
Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).
Базовый интервал QTс ≥ 500 мс.
Одновременное применение с антиаритмическими средствами класса Iа и класса III.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Антинеопластическую, иммуносупрессивное или иммуномодулирующее лечение
Предполагается, что в случае противоопухолевой, иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии (включая кортикостероиды) повышается риск иммуносупрессии. Следует с осторожностью применять одновременно антинеопластичес, иммуносупрессивные или иммуномодулирующие препараты из-за риска возникновения аддитивного влияния на иммунную систему. Также с осторожностью переходят от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющие на иммунную систему, такими как натализумаб, терифлуномид или митоксантрон. Следует учитывать продолжительность их воздействия и механизм действия для избежания непредвиденного аддитивного иммуносупрессивного влияния на фоне начала применения Финголимод. Существуют данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось ростом частоты развития инфекций.
Вакцинация
Вакцинация может быть менее эффективной в течение лечения Тактрол, а также в течение 2 месяцев после окончания лечения. Применение живых аттенуированных вакцин может приводить к возникновению инфекций и поэтому не рекомендуется (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
Препараты, которые индуцируют развитие брадикардии или снижают AV-проводимость
Было исследовано лечения Финголимод одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении Финголимод с атенололом у здоровых добровольцев наблюдается дополнительное 15% снижение частоты сердечных сокращений в начале лечения Финголимод, этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих блокаторы β-адренорецепторов или другие средства, которые могут снизить частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, через аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений.
Введение одной дозы Финголимод вместе с изопротеренолом или атропином не меняло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и Финголимод не меняло фармакокинетики последнего.
Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Тактрол, следует обратиться за консультацией к кардиологу по переводу пациента на препараты, не снижают частоту сердечного ритма или AV-проводимость, или по соответствующему мониторинга для начала лечения. Рекомендуется проведение мониторинга по крайней мере в течение ночи, если применение препарата снижает частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.
Препараты, удлиняющие интервал QT
Финголимод не изучали у пациентов, получавших препараты, которые удлиняют интервал QT . Препараты, удлиняющие интервал QT , связанные со случаями развития пируэтной тахикардии у пациентов с брадикардией. Поскольку начало лечения Финголимод сопровождается снижением частоты сердечных сокращений и может привести к удлинению интервала QT , у пациентов, принимающих препараты, которые удлиняют интервал QT , ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии (например циталопрам, хлорпромазин, галоперидол, метадон, эритромицин), следует проводить ЭКГ -мониторинг течение ночи в условиях стационара.
Фармакокинетический влияние других лекарственных средств на Финголимод
Финголимод метаболизируется с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут принимать участие в его метаболизме, особенно в случае выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение Финголимод. Одновременное применение Финголимод с кетоконазолом приводило к увеличению экспозиции Финголимод и Финголимод фосфата (AUC) в 1,7 раза благодаря ингибирования CYP4F2. Пациенты, которые одновременно принимают Финголимод и системный кетоконазол, должны быть под постоянным наблюдением из-за более высокий риск развития побочных реакций. Следует соблюдать осторожность при назначении Финголимод одновременно с такими средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидные средствами, такими как кларитромицин или телитромицин).
Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в сутки в равновесном состоянии и однократной дозы Финголимод 2 мг снижало AUC Финголимод и его метаболита примерно на 40%. Клиническая значимость этого влияния не установлена. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренз и зверобой, могут снижать AUC Финголимод и его метаболита менее такой же степени. Клиническая значимость этого возможного снижения не установлена. Это может влиять на эффективность, следует с осторожностью назначать одновременное применение этих средств. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).
Фармакокинетика потенциальных взаимодействий свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощные ингибиторы CY2D6) и карбамазепина (мощный ингибитор фермента) на Финголимод и Финголимод фосфат. Кроме того, нижеперечисленные вещества также не имели клинически значимого влияния на Финголимод и Финголимод фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.
Влияние на лабораторные тесты
Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов крови через перераспределение их во вторичные лимфоидные органы, показатель содержания лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для определения состояния лимфоцитов, если пациент получает лечение Финголимод. До начала лечения Финголимод следует сделать общий анализ крови.
Фармакокинетические взаимодействия Финголимод с другими веществами
Транспортные белки . Маловероятно, что Финголимод взаимодействует со средствами, которые метаболизируются главным образом ферментами CYP450 или субстратами основных транспортных белков.
Циклоспорин. При одновременном применении Финголимод с циклоспорином никаких изменений в экспозиции циклоспорина или Финголимод отмечено не было. Таким образом, предполагается, что Финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.
Пероральные контрацептивы. Вследствие одновременного применения Финголимод с оральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) никаких изменений в экспозиции пероральных контрацептивов обнаружено не было. Данных лекарственных взаимодействий с пероральными средствами контрацепции, содержащие другие прогестагены, нет, однако не ожидается, что Финголимод будет влиять на экспозицию последних.
Особенности по применению
Брадиаритмия
Начало лечения Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связан с задержкой AV-проводимости, в частности имеются отдельные сообщения о транзиторную полную AV-блокаду (АВ-блокаду), которая спонтанно исчезает. Из-за риска развития брадиаритмии и атриовентрикулярных блокад нужно контролировать состояние пациентов при начале лечения.
После применения первой дозы снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 ч и достигает максимума примерно на 6 часов. Этот эффект после применения сохраняется в течение нескольких следующих дней, хотя обычно симптомы выражены более мягко и проходят в течение нескольких недель. Второй период снижения частоты сердечных сокращений в течение 24 ч после приема первой дозы обусловлен суточной вариабельностью частоты сердечных сокращений. У некоторых пациентов снижение частоты сердечных сокращений в течение второго периода является более выраженным, чем снижение, которое наблюдается в течение первых 6 часов. Частота сердечных сокращений ниже 40 уд / мин наблюдалась редко. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов развивались артериальная гипотензия, головокружение, слабость, сердцебиение и / или боль в грудной клетке, что исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходной в среднем в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина. хотя у некоторых пациентов может не вернуться к исходному уровню к концу первого месяца. Патологические изменения проводимости были, как правило, временными и асимптомного. Эти изменения обычно не требовали проведения лечения и исчезали в течение первых 24 ч при продолжении лечения. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированное Финголимод, можно прекратить парентеральным введением атропина или изопреналина.
Блокада
Начало лечения Тактрол связан с задержкой AV-проводимости, как правило, AV-блокадой I степени (длительные PR -интервалы на ЭКГ). Блокада II степени, как правило, тип Мобитц 1 (Венкебах), наблюдалась в менее чем 0,2% случаев у пациентов, получавших 0,5 мг Финголимод. Аномалии проводимости обычно были временными, бессимптомными, как правило, не требовали лечения и принятия мер в течение первых 24 ч лечения. Единичные случаи переходного процесса, когда спонтанно снимается полностью блокада, было зарегистрировано во время постмаркетингового использования Финголимод.
К применению препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует сделать ЭКГ и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 ч для выявления симптомов брадикардии. Рекомендуется длительный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.
В случае развития симптомов пислядозовои брадиаритмии, если нужно, следует назначить необходимое лечение и наблюдать за пациентом до исчезновения симптомов. Если есть необходимость медикаментозного вмешательства после первого приема препарата, следует проводить мониторинг состояния пациента в течение ночи в условиях медицинского учреждения.
Если частота сердечных сокращений на 6 часов является самой низкой с момента применения первой дозы (максимальная фармакодинамическая действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений не увеличится снова. Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений <45 ударов в минуту или на ЭКГ признаки АВ-блокады II степени или более высокого класса или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады III степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере в течение ночи).
Очень редко поступали сообщения о инверсию зубца T у пациентов, получавших лечение Финголимод. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. Если есть подозрение на миокардиальную ишемию, рекомендуется обратиться за консультацией к кардиологу.
Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма лекарственное средство Тактрол противопоказано назначать пациентам с AV блокадой II степени (тип Мобитц 2) или выше, синдромом слабости синусового узла, синоатриальная блокада, симптоматической брадикардии или рецидивирующим синкопе в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервала QT [ QTc> 470 мс (женщины) или> 450 мс (мужчины)]. Поскольку пациенты с ишемической болезнью сердца (в том числе со стенокардией), нарушением мозгового кровообращения, инфарктом миокарда в анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, остановкой сердца в анамнезе, неконтролируемой артериальной гипертензией или тяжелым апноэ во сне, не лечились, могут плохо переносить выраженную брадикардию , назначать им препарат Тактрол противопоказано. Лечение Финголимод таких больных следует рассматривать только в том случае, если ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.
Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга состояния пациента, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
Применение Финголимод пациентам с аритмиями, требующие лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не исследовалась. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированные со случаями пируэтной тахикардии ( torsades de pointes) у пациентов с брадикардией. Поскольку начало применения Финголимод сопровождается снижением частоты сердечных сокращений, препарат Тактрол противопоказано назначать одновременно с такими лекарственными средствами.
Опыт применения препарата Тактрол пациентам, получающих терапию блокаторами β-адренорецепторов, блокаторами кальциевых каналов, снижают частоту сердечных сокращений (такими как верапамил, дилтиазем или ивабрадин), или другими средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (такими как дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале лечения Финголимод также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, одновременное применение этих средств во время начала лечения Тактрол может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивный влияние на частоту сердечных сокращений лечения Тактрол в большинстве случаев не следует назначать пациентам, которые получают сопутствующую терапию этими средствами. Назначение препарата Тактрол этим пациентам возможно, только если ожидаемая польза превышает риск. При назначении лечения Тактрол рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекращать, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащий мониторинг первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере в течение ночи.
В пострегистрационных период применения Финголимод наблюдались случаи АВ-блокады и АВ-блокады с узловой экстрасистолией в течение 6 ч наблюдения после приема первой дозы. Также наблюдались отдельные явления задержки начала действия в течение 24 ч после первого приема препарата, включая временную асистолию и летальный случай по неизвестной причине. Интерпретация этих случаев осложнялась применением пациентами препаратов сопутствующей терапии и / или другими имеющимися заболеванием. Связь этих явлений с применением Финголимод остается неопределенным. Также были сообщения о случаях обморока после приема первой дозы Финголимод.
Таким образом, все пациенты должны находиться под наблюдением врача в течение 6 ч для выявления признаков и симптомов брадикардии. Как только после приема препарата возникнут симптомы брадиаритмии, необходимо обеспечить надлежащее лечение и продолжить наблюдение за пациентом, пока симптомы не исчезнут.
Влияние Финголимод на частоту сердечных сокращений и AV-проводимость может возникнуть вновь при восстановлении лечения Тактрол и зависит от продолжительности перерыва и времени от начала лечения. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также проводить мониторинг состояния пациента и после введения второй дозы Финголимод. Мониторинг состояния пациента после первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения на:
- 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
- более чем на 7 дней в течение 3-го и 4-й недели лечения;
- больше чем 2 недели после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжать по применению следующей дозы.
Удлинение интервала QT
Сообщалось о влиянии Финголимод в дозах по 1,25 или 2,5 мг интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалась отрицательная хронотропное действие Финголимод: лечение этим средством приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей ≤ 13,0 мс. Связи между зависимостью доза или экспозиция / ответ Финголимод и удлинением интервала QTc нет. Повышенной частоты возникновения отклонений в интервале QTc , если это абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением Финголимод, не обнаружено.
Клиническая значимость этих данных неизвестна. Значимая действие препарата на удлинение интервала QTc не отмечено, но пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT не участвовали в исследованиях. Назначение лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc , пациентам с релевантными факторами риска, например гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT, лучше избегать.
инфекции
Основной фармакодинамической действием лекарственного средства Тактрол является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20-30% от начальных значений. Оно возникает в результате обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани. Поэтому Финголимод повышает риск развития инфекций, в том числе очень серьезных.
До начала лечения препаратом Тактрол должны быть в наличии результаты последнего общего анализа крови (то есть проведенного в течение 6 месяцев или после отмены предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически во время лечения, на третьем месяце терапии и по меньшей мере ежегодно в дальнейшем, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная количество лимфоцитов <0,2 × 10 9 / л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя.
Начало лечения Тактрол следует отложить для пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до ее завершения.
В пострегистрационных период сообщалось о случаях развития серьезных инфекций при применении Финголимод, вызванных оппортунистическими патогенами, в частности вирусными (например вирус Джона Каннингема [вирус JC], вирус простого герпеса 1 и 2, вирус ветряной оспы), грибковыми (например дрожжеподобные грибы) и бактериальными (например атипичные микобактерии). Пациенты с симптомами и признаками, которые отвечают любым из этих инфекций, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить необходимое лечение.
герпесвирусные инфекции
В пострегистрационных период применения Финголимод сообщалось о случаях развития серьезных угрожающих жизни инфекций, таких как диссеминированная ветряная оспа или простой герпес, включая случаи энцефалита и полиорганной недостаточности. Один из этих случаев был летальным. Необходимо включить диссеминированные герпетические инфекции в дифференциальную диагностику у пациентов, получающих Финголимод и имеют атипичный рецидив рассеянного склероза или полиорганной недостаточности.
В пострегистрационных период сообщалось о случаях саркомы Капоши. Саркома Капоши - это ангиопролиферативне заболевание, связанное с заражением вирусом герпеса человека 8-го типа (HHV-8). Пациенты с симптомами и признаками, соответствующие саркоме Капоши, должны немедленно пройти диагностическое обследование и получить лечение.
Тестирование на антитела к вирусу ветряной оспы / вакцинация
До начала терапии препаратом Тактрол следует оценить статус иммунитета пациентов к varicella zoster virus (вируса ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом Тактрол пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументирован полный курс вакцинации против вируса ветряной оспы (VZV), прошли тест на выявление антител к вирусу ветряной оспы. Рекомендуется, чтобы до начала лечения Тактрол пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител получили полный курс прививок от ветряной оспы, после чего начало лечения Тактрол следует отложить на 1 месяц к развитию полного эффекта вакцинации.
Действие лекарственного средства Тактрол на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, в том числе оппортунистических. Поэтому следует применять эффективные методы диагностики и лечения пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. Во время лечения препаратом Тактрол пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.
Следует рассмотреть временном прекращении применения препарата Тактрол в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а также перед восстановлением терапии следует провести оценку соотношения польза / риск.
Криптококковые инфекции
Сообщалось об отдельных случаях развития криптококкового менингита (грибковой инфекции) и диссеминированных криптококковых инфекций во время постмаркетингового периода. Криптококковые инфекции, как правило, развивались после примерно 2 лет лечения Финголимод, но могли появиться раньше. Связь между риском развития криптококковой инфекции и продолжительностью лечения неизвестен. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующие криптококковом менингита (например, с головной болью, которая сопровождается изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и / или изменения личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностирования криптококкового менингита лечения Финголимод нужно прекратить и начать адекватную терапию.
Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия
В пострегистрационных период при лечении Финголимод у пациентов с рассеянным склерозом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ - это оппортунистическая инфекция, которую вызывает вирус Джона Каннингема (вирус JC), развивающейся исключительно у пациентов с ослабленным иммунитетом и может привести к смерти или тяжелой инвалидности. ПМЛ наблюдалась у пациентов, ранее не принимавших натализумаб, о котором известно, что он может вызывать ПМЛ, а также не принимали никаких иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов одновременно. Пациенты не имели других выявленных системных заболеваний, приведших к ухудшению функции иммунной системы, хотя 1 больной имел в анамнезе рак, который лечили с помощью химиотерапии за несколько лет до приема Финголимод. Эти случаи наблюдались у пациентов, которые получали Финголимод минимум 2 года. Связь между риском развития ПМЛ и продолжительностью лечения неизвестен. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих Финголимод, не изучали. Также следует учитывать то, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в будущем. Перед началом лечения Финголимод нужно иметь результаты МРТ на исходном уровне (как правило, МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местных рекомендаций) врачи должны уделять особое внимание поражением, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению пациентов, находящихся в группе риска развития ПМЛ. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на развитие заболевания до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразные, они развиваются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушение зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменения личности. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на развитие заболевания до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразные, они развиваются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушение зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменения личности. В случае возникновения подозрения на ПМЛ нужно немедленно провести МРТ с диагностическими целями и приостановить терапию Финголимод к исключению подозреваемого ПМЛ. Результаты МРТ могут указывать на развитие заболевания до появления клинических признаков или симптомов. Типичные симптомы, связанные с ПМЛ, разнообразные, они развиваются в течение периода от нескольких дней до нескольких недель и включают прогрессирующую слабость с одной стороны тела или неуклюжесть конечностей, нарушение зрения и изменения в мышлении, памяти и ориентации, что приводит к спутанности сознания и изменения личности.
После прекращения лечения вывода Финголимод из организма может продолжаться до 2 месяцев, поэтому в течение этого периода следует наблюдение по выявлению инфекции. Пациентов следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в период до 2 месяцев после отмены лечения Финголимод.
Макулярный отек
Финголимод увеличивает риск развития макулярного отека. Сообщалось о развитии макулярного отека у пациентов, получавших лечение Финголимод в дозе 0,5 мг, с или без возникновения симптомов со стороны органа зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3-4 месяцев лечения.
Таким образом, через 3-4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если во время лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует обследовать глазное дно, включая макулу.
У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен. Частота развития макулярного отека также большая у больных рассеянным склерозом с увеитом в анамнезе. Действие лекарственного средства Тактрол не изучалось у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендовано у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения, через 3-4 месяца после начала лечения и периодически во время лечения.
Симптомы отека желтого пятна включали размытость и снижение остроты зрения. Рутинное офтальмологическое обследование выявило у некоторых пациентов макулярный отек без симптомов нарушения зрения. Макулярный отек, как правило, частично или полностью исчезает при применении лечения или без него после прекращения приема препарата. Некоторые пациенты имели остаточную потерю остроты зрения даже после устранения отека желтого пятна. В пострегистрационных период сообщалось о случаях развития макулярного отека у пациентов, принимавших Финголимод, как правило в течение первых 6 месяцев лечения.
Продолжение применения Финголимод пациентам с макулярной отеки не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациента рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о восстановлении терапии после исчезновения отека желтого пятна следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента. Риск рецидива после возобновления терапии оценен не было.
Функция печени
Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у больных рассеянным склерозом, получавших Финголимод. Наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы (ВГН) у пациентов, получавших лечение Финголимод в дозе 0,5 мг. Также наблюдалось 5-кратное превышение верхней границы нормы в части пациентов, которые получали Финголимод. Лечение Финголимод прекращали, если уровень печеночных трансаминаз в 5 раз превышал ВМН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения Финголимод в некоторых пациентов, подтверждает связь этого нежелательного явления с применением Финголимод. Повышение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалась в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в плазме крови возвращались к нормальным приблизительно в течение 2 месяцев после прекращения лечения Финголимод.
В пострегистрационных период сообщалось о случаях поражения печени (гепатоцеллюлярный и / или холестатический гепатит) при применении Финголимод.
Действие Финголимод не исследовались у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью). Лекарственное средство Тактрол этим пациентам назначать нельзя.
Через иммунодепрессивная свойства Финголимод начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.
Последние (то есть полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов по определению уровней трансаминаз и билирубина должны быть в наличии до начала лечения Тактрол. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически. Если уровни печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышают ВГН, следует проводить более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЛФ) в плазме крови. При повторном подтверждении повышенных уровней печеночных трансаминаз более чем в 5 раз по сравнению с ВГН лечения Тактрол следует прекратить и возобновить только в случае нормализации уровня трансаминаз.
У пациентов с симптомами, свидетельствующими по нарушению функции печени, такими как тошнота, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия, желтуха и / или темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов, а при подтверждении значимого поражения печени следует отменить препарат Тактрол (например, если активность печеночных трансаминаз более чем в 5 раз превышает ВМН и / или повышенный уровень билирубина в плазме крови). Решение о возобновлении терапии будет зависеть от того, определена другая причина поражения печени, и от пользы восстановления терапии для пациента по сравнению с рисками рецидива дисфункции печени.
Хотя данных, подтверждающих рост риска повышения показателей печеночных проб при применении Финголимод у пациентов с уже имеющимися заболеваниями печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Тактрол пациентам, которые имеют важное заболевания печени в анамнезе.
Влияние на серологические тесты
Поскольку Финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичных лимфоидных органах, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса подгруппы лимфоцитов у пациентов, получавших лечение препаратом Тактрол. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, нужен забор большого объема крови из-за уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.
Влияние на артериальное давление
Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в передмаркетингових клинических исследованиях, поэтому следует принимать особые меры предосторожности во время лечения Тактрол пациентов с неконтролируемой гипертензией.
У пациентов с рассеянным склерозом, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического артериального давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического артериального давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечался через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. О развитии артериальной гипертензии как о нежелательное явление сообщалось у пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг. Итак, во время лечения Тактрол следует проводить регулярный мониторинг артериального давления.
Респираторные эффекты
Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении Финголимод с 1-го месяца лечения и сохранялось стабильным позже. Действие Финголимод не изучалось у больных рассеянным склерозом с нарушениями со стороны дыхательной системы. Лекарственное средство Тактрол следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелым респираторным заболеванием, фиброзом легких и хроническим обструктивным заболеванием легких.
Во время терапии Финголимод рекомендуется спирометрический оценка функции внешнего дыхания и значений DLCO, если это клинически необходимо.
Синдром оборотной задней энцефалопатии
Зарегистрированные редкие случаи синдрома оборотной задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. Раздел «Побочные реакции»). Выявлены симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошнота, рвота, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно носят обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат Тактрол.
Предварительное лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами
Пациенты, получавшие Финголимод, не получали сопутствующей противоопухолевой, некортикостероиднои иммуносупрессивной или иммуномодулирующей терапии, применяемые для лечения рассеянного склероза. Предполагается, что одновременное применение Финголимод с любой из этих терапий, а также с кортикостероидами повышает риск иммуносупрессии.
Финголимод имеет иммуносупрессивным эффект у пациентов с предрасположенностью к инфицированию, включая оппортунистические инфекции, которые могут быть летальными, и повышает риск развития лимфомы и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Врачи должны тщательно наблюдать за пациентами, особенно теми, которые имеют факторы риска, такие как предыдущая иммуносупрессивная терапия. Если подозревается развитие опасных явлений, врач должен рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности Финголимод при переводе пациентов с терапии терифлуномидом, диметилфумаратом или Алемтузумаб на Финголимод. При переводе пациентов с другой препарата, модифицирует заболевания, Тактрол необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата Тактрол, чтобы убедиться, что эффект предшествующей терапии на иммунную систему (то есть цитопения) уже устранен.
Интерферон бета, глатирамера ацетат или диметилфумарат
Обычно прием препарата Тактрол можно начинать сразу после отмены интерферона бета, глатирамера ацетата. Для диметилфумарату период вымывания должен быть достаточным для восстановления показателей общего анализа крови перед началом лечения Тактрол.
Натализумаб или терифлуномид
Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумабу или терифлуномиду на препарат Тактрол. Рекомендуется тщательно определять сроки начала лечения в каждом конкретном случае.
Период выведения натализумабу обычно длится до 2-3 месяцев после отмены.
Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномиду может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике терифлуномиду, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или как альтернатива - период вымывания не менее 3,5 месяца.
Алемтузумаб
Алемтузумаб имеет глубокий и длительный иммуносупрессивным эффект. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом Тактрол после применения Алемтузумаб, кроме случаев, когда польза от такого лечения явно преобладает риски для конкретного пациента.
Решение о сопутствующего применения пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.
Одновременное назначение мощных индукторов CYP450
Следует с осторожностью применять Финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Одновременное применение зверобоя не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Базально-клеточная карцинома
Фиксировались случаи базально-клеточной карциномы (БКК) и других новообразований кожи, в том числе злокачественной меланомы, плоскоклеточного карциномы, саркомы Капоши и карциномы Меркеля, у пациентов, получавших Финголимод. Рекомендуется усиленное наблюдение относительно возникновения поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения, по крайней мере через 1 год, а затем минимум 2 раза в год, в зависимости от клинической необходимости. В случае обнаружения подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.
Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих Финголимод, следует предупреждать об избежании чрезмерного воздействия солнечного света. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с УФ-B-излучением или PUVA-Фотохимиотерапия.
Прекращение терапии
В случае принятия решения о прекращении лечения Тактрол необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом период полувыведения препарата, чтобы вывести Финголимод из кровотока. Количество лимфоцитов, как правило, возвращается к нормальной диапазона значений в течение 1-2 месяцев после прекращения лечения. Восстановление лечение в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции Финголимод. Применение имуносупресантив вскоре после отмены препарата Тактрол может приводить к аддитивного влияния на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин
Перед началом лечения Тактрол женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимость эффективной контрацепции во время лечения. Поскольку вывод Финголимод из организма с момента прекращения лечения занимает около 2 месяцев, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.
Беременность
Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования применения Финголимод беременным женщинам. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует получить отрицательный результат теста на беременность. Во время лечения женщинам не следует беременеть, рекомендуется применение эффективной контрацепции. Если женщина забеременела во время приема препарата Тактрол, рекомендуется прекратить.
В исследованиях на животных продемонстрировано репродуктивной токсичности, включая гибель плода и недостатки органов, в том числе общий артериальный ствол и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет Финголимод (сфингозин-1-фосфат рецептор), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза. Нет данных о влиянии Финголимод на родовую деятельность и исход родов.
Период кормления грудью
Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, в 2-3 раза превышали концентрации в плазме крови материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на Финголимод у младенцев на период применения препарата следует прекратить кормить грудью.
Фертильность
Имеющиеся данные не указывают, что Финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.
Нет данных о влиянии на период родов и на фертильность у мужчин.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами .
Тактрол не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
Однако головокружение или сонливость может иногда возникать в начале терапии препаратом Тактрол. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение 6 часов.
Способ применения и дозы
Лечение должно быть начато и проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
дозировка
Рекомендуемая доза лекарственного средства Тактрол - 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки. Доза Финголимод более 0,5 мг связана с большей частотой развития побочных реакций и не дает дополнительной пользы. Препарат Тактрол можно применять независимо от приема пищи. Если прием дозы пропущен, лечение следует продолжить по плану. Пациенты, которые начинают принимать Финголимод, и те, кто восстанавливает лечения после прекращения в течение более 14 дней, требуют мониторинга первого приема дозы.
Мониторинг первого приема препарата, как и в начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:
- на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
- более чем на 7 дней в течение 3-го и 4-й недели лечения;
- более чем на 2 недели после одного месяца лечения.
Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, то лечение следует продолжить применением следующей дозы.
Дозировка для отдельных групп пациентов
Нарушение функции почек
Применение Финголимод у пациентов с рассеянным склерозом и нарушением функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек легкой и тяжелой степени.
Нарушение функции печени
Препарат Тактрол не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлд - Пью). Хотя нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени, следует с осторожностью начинать лечение таких пациентов.
Пациенты пожилого возраста
Препарат Тактрол следует применять с осторожностью пациентам старше 65 лет, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности.
Пациенты с сахарным диабетом
Применение Финголимод у больных рассеянным склерозом с сопутствующим сахарным диабетом не изучали. Лекарственное средство Тактрол следует применять с осторожностью пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска возникновения макулярного отека. Следует проводить регулярные офтальмологические обследования этих пациентов для выявления макулярного отека.
Дети.
Безопасность и эффективность применения Финголимод для детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Имеющиеся данные не позволяют дать рекомендации по дозировке.
Передозировка
Разовые дозы до 80 раз выше рекомендованную дозу (0,5 мг), хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг в 5 из 6 человек сообщалось о легкое чувство сжатия или дискомфорта в грудной клетке, было клинически совместимое с незначительной реактивностью дыхательных путей.
Финголимод может индуцировать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает уменьшаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Отрицательный хронотропный эффект препарата Тактрол сохраняется более 6 ч и постепенно уменьшается в течение следующих дней лечения. Были получены сообщения о медленной AV-проводимость вместе с отдельными сообщениями о развитии временной полной атриовентрикулярной блокады, исчезала спонтанно.
Если передозировки происходит при первом применении Тактрол, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления крайней мере в течение первых 6 ч в условиях стационара.
Кроме того, если через 6 ч частота сердечных сокращений составляет <45 ударов в минуту или если на ЭКГ через 6 ч после приема первой дозы обнаружено АВ-блокаду II степени или выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить по крайней мере в течение ночи и до исчезновения признаков. Появление АВ-блокады III степени никогда не также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.
Диализ или замещения плазмы крови не приводит к выводу Финголимод из организма.
Побочные эффекты
Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10% и больше, чем в группе плацебо) при применении Финголимод в дозе 0,5 мг были: головная боль, повышение уровня трансаминаз печени, диарея, кашель, грипп, синусит, боль в спине, боль в животе и боль в конечностях. Побочными реакциями, которые чаще всего приводили к прекращению терапии у пациентов, получавших Финголимод 0,5 мг, были повышение уровня трансаминаз в плазме крови и базально-клеточная карцинома.
Ниже приведены данные о побочных реакциях, которые наблюдались при применении Финголимод в дозе 0,5 мг. Побочные явления приведены в соответствии с частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до <1/10); нечасто (≥ 1/1000 до <1/100); редко (≥ 1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000) неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным).
Инфекции и инвазии:
очень часто - инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит,
часто - инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, отрубевидный лишай;
нечасто - пневмония
неизвестно - прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, криптококковые инфекции, в том числе криптококковый менингит.
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы):
часто - базально-клеточная карцинома;
нечасто - злокачественная меланома;
редко - лимфома, сквамозно-клеточная карцинома;
неизвестно - карцинома Меркеля; саркома Капоши.
Со стороны крови и лимфатической системы:
часто - лимфопения, лейкопения
нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны иммунной системы:
неизвестно - реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения.
Психические нарушения:
часто - депрессия
нечасто - подавленное настроение.
Со стороны нервной системы:
очень часто - головная боль;
часто - головокружение, мигрень
редко - синдром оборотной задней энцефалопатии (PRES).
Со стороны органов зрения:
часто - нечеткость зрения;
нечасто - макулярный отек.
Кардиальные нарушения:
часто - брадикардия, AV блокада
очень редко - инверсия зубца T.
Со стороны сосудистой системы:
часто - артериальная гипертензия.
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения:
очень часто - кашель;
часто ― диспное.
Со стороны пищеварительной системы:
очень часто - диарея
нечасто - тошнота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки:
часто - экзема, алопеция, зуд.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:
очень часто - боль в спине.
Системные нарушения и осложнения в месте введения:
часто ― астенія;
неизвестно - периферические отеки.
Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:
очень часто - повышение активности печеночных ферментов (рост уровня АЛТ, гамма-глутамилтрансферазы, АСТ);
часто - рост уровня триглицеридов в крови;
нечасто - уменьшение количества нейтрофилов.
Описание отдельных нежелательных реакций
Инфекции
Общая частота возникновения инфекций при применении Финголимод в дозе 0,5 мг была подобна таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов респираторного тракта, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, леченных Финголимод.
Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, в том числе летальные случаи наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.
В пострегистрационных период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности о вирусные инфекции (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [JCV], который вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатией, вирус простого герпеса [HSV]), грибковые инфекции (в том числе вызванные дрожжеподобными грибами, включая криптококковый менингит) или бактериальные инфекции (в частности с участием атипичных микобактерий).
Макулярный отек
Макулярный отек наблюдался у пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг и в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдалась в течение первых 3-4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижения остроты зрения, но у других пациентов явления были асимптомного и диагностированы при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек, как правило, уменьшался или исчезал спонтанно после отмены Финголимод. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.
Частота возникновения макулярного отека является повышенной у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение Финголимод у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциируется с повышенным риском развития макулярного отека, ни изучали. Сообщалось, что лечение Финголимод в дозе 2,5 мг и 5 мг пациентов после трансплантации почки сопровождалось ростом частоты развития макулярного отека в 2 раза.
Брадиаритмия
Начало лечения Тактрол сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциирован с задержкой AV-проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 ч после начала лечения с уменьшением средней частоты сердечных сокращений - 12-13 ударов в минуту - при применении Финголимод 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была, как правило, бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или средней тяжести, включая гипотензию, головокружение, слабость и / или сердцебиение,
Блокада I степени (пролонгированный интервал PRна ЭКГ) возникала после начала лечения у пациентов при лечении Финголимод в дозе 0,5 мг, у пациентов при лечении интерфероном бета-1а для внутримышечного применения. Блокада II степени наблюдалась у пациентов при лечении Финголимод в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной атриовентрикулярной блокады, прошла спонтанно, наблюдались через 6 ч после приема первой дозы Финголимод. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушение проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Состояние большинства пациентов не требовал медицинского вмешательства, однако может потребоваться назначение изопреналина при асимптомного атриовентрикулярной блокаде II степени типа Мобитц 1 у пациентов,
Во время постмаркетингового наблюдение в течение 24 ч после приема первой дозы возникали единичные отсроченные явления, в том числе временная асистолия и летальный случай по невыясненной причине. В этих случаях применялись также сопутствующие лекарственные средства и / или пациенты имели другие болезни. Связь таких явлений с приемом Финголимод не определен.
Артериальное давление
Сообщалось, что применение Финголимод в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. - диастолического артериального давления, наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение хранилось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, могло потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема Финголимод.
Функция печени
Сообщалось о повышении активности печеночных ферментов у больных рассеянным склерозом, получавших Финголимод. У пациентов, получавших Финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение плазменных уровней АЛТ более чем в 3 или 5 раз по сравнению с ВГН. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались к норме в течение примерно 2 месяцев после отмены Финголимод. У небольшого числа пациентов, у которых уровни АЛТ повышались более чем в 5 раз по сравнению с ВГН и которые продолжали лечение Финголимод,
Со стороны нервной системы
Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникающие у пациентов при лечении Финголимод в высоких дозах (1,25 или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острого диссеминированного энцефаломиелита (ГДЕМ ).
Сосудистые реакции
У пациентов, получавших Финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), что выше рекомендованы для лечения рассеянного склероза, редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий, ишемический и геморрагический инсульт. Подобные реакции были зарегистрированы при применении Финголимод в пострегистрационных период, хотя причинная связь не была установлена.
Респираторная система
Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении Финголимод в первый месяц лечения и сохранялись стабильными позже.
Лимфомы
Были случаи развития лимфом различных видов, включая летальный исход у пациента с В-клеточной лимфомой, положительной на вирус Эпштейна - Барр (EBV). Вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалась в общей популяции. О нескольких случаях Т-клеточной лимфомы сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением Финголимод остается неопределенным.
В пострегистрационных период сообщалось о реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и ангионевротический отек при применении Финголимод.
Гемофагоцитарний синдром
Сообщалось об очень редких случаях гемофагоцитарный синдрома (HPS) с летальным исходом у пациентов, получавших Финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое было описано в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.
Сообщение о подозреваемых побочные реакции
Важно сообщать о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Специалистов в области здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемые побочные реакции через национальные системы отчетности о побочных эффектах.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° С в недоступном для детей месте.
Категория отпуска
За рецептом.
