Таксотер концентрат для раствора для инфузий 80 мг 4 мл №1

Состав

действующее вещество: доцетаксел;

1 мл концентрата содержит доцетаксела тригидрата в пересчете на доцетаксел безводный - 20 мг

Вспомогательные вещества: полисорбат 80, этанол.

Лекарственная форма

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства : жидкость от бледно-желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакологическая группа

Антинеопластичес средства. 

Код АТХ L01C D02.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Доцетаксел - антинеопластическую препарат, механизм действия которого основан на содействии объединению тубулина в стабильные микротрубочки и подавлении их распаду, что ведет к значительному снижению уровня свободного тубулина. Связывания доцетаксела с микротрубочками не изменяет количество протофиламентив.

Исследования in vitro показали, что доцетаксел нарушает микротубулярной сеть, которая играет важную роль в реализации жизненных функций клетки как во время митоза, так и в интерфазе.

Клоногенных анализ in vitro показал цитотоксичность доцетаксела по различным линий опухолевых клеток мышей и человека, а также к клеткам только удаленных опухолей человека. Доцетаксел достигает значительных концентраций в межклеточной жидкости и обеспечивает высокую продолжительность жизни клеток. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых (хотя и не всех) клеточных линий, в которых происходит экспрессия р-гликопротеина, кодируемого геном медикаментозной полирезистентности. В исследованиях in vivo оказалось, что действие доцетаксела не зависит от режима применения и проявляется в экспериментах широким спектром противоопухолевой активности по распространенных опухолей: как экспериментальных опухолей мышей, так и привитых человеческих опухолей.

Фармакокинетика.

Абсорбция Фармакокинетика доцетаксела изучали в исследованиях I фазы у пациентов, больных раком, после назначения 20-115 мг / м 2 препарата. Фармакокинетический профиль доцетаксела не зависит от дозы и соответствует трехкамерный фармакокинетические модели с периодами полувыведения для α-, β- и γ-фаз 4 мин, 36 мин и 11,1 часа соответственно. Такая продолжительность этого показателя в последней фазе частично обусловлена относительно медленным оттоком из периферической камеры.

Распределение . После приема 100 мг / м 2 , которую вводили инфузии в течение 1:00, средняя пиковая концентрация в плазме - 3,7 мкг / мл - была получена из соответствующей AUC 4,6 мкг / мл / час. Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения препарата составляли соответственно 21 л / 2 / ч и 113 л. Межиндивидуальные различия общего клиренса достигали 50%. Доцетаксел связывается с белками плазмы более чем на 95%.

Выведение . С участием трех больных раком было проведено исследование с применением радиоизотопа  14 С-доцетаксела. После окислительного метаболизма трет-бутилового эфирного группы под действием цитохрома Р450 доцетаксел выводился как с мочой, так и с калом в течение 7 дней экскреция с мочой составляла 6%, с калом - 75% количества введенного радиоизотопа. Около 80% изотопа, который находился в кале, выводилось в течение первых 48 часов в виде одного основного неактивного метаболита трех второстепенных метаболитов и очень малого количества препарата в неизмененном виде.

Особые группы пациентов. Возраст и пол. Популяционный Анализ фармакокинетики доцетаксела проводился с участием 577 пациентов. Фармакокинетические показатели, которые оценивались с помощью этой модели, были очень похожи на тех, которые были получены в ходе исследований I фазы. На фармакокинетику препарата не влияли ни возраст, ни пол пациентов.

Печеночная дисфункция. У небольшого числа пациентов (n = 23), в которых по данным биохимического анализа крови были легкие и умеренные нарушения функции печени (уровни АЛТ, АСТ в ≥1,5 раза выше верхней границы нормы (ВМН), вместе с ростом уровня щелочной фосфатазы ≥2,5 раза выше верхней границы нормы), общий клиренс снижался в среднем на 27% (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Задержка жидкости в организме. Клиренс доцетаксела не менялся у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме данных о клиренс доцетаксела у больных с тяжелой задержкой жидкости в организме нет.

Комбинированная терапия. При применении в комбинации с другими препаратами доцетаксел не влиял на клиренс доксорубицина и уровень доксорубицина (и его метаболитов) в плазме крови. Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при их одновременном применении.

Клиническое исследование I фазы, в котором оценивалось влияние капецитабина на фармакокинетику доцетаксела и напротив, не обнаружил ни влияния капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (C max и AUC), ни влияния доцетаксела на фармакокинетику соответствующего метаболита капецитабина - 5'-DFUR (5'-дезокси- 5-фторуридин).

Клиренс доцетаксела, что применялся в комбинации с цисплатином, был подобен таковому при монотерапии доцетакселом. Фармакокинетический профиль цисплатина, введенного сразу после инфузии доцетаксела, подобен таковому при монотерапии цисплатином.

Комбинированное применение доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила у 12 пациентов с солидными опухолями не меняло фармакокинетику ни одного из этих лекарственных препаратов.

Влияние преднизона на фармакокинетику доцетаксела после стандартной премедикации дексаметазоном изучался в 42 пациентов. Не наблюдалось влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Показания

Рак молочной железы. Таксотер ® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом предназначен для адъювантной терапии больных с:

• операбельным раком молочной железы с поражением лимфоузлов
• операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов.

Больным с операбельным раком молочной железы без поражения лимфоузлов адъювантной терапии нужно проводить, если пациенты подлежат химиотерапии в соответствии с принятыми международными критериями для первичной терапии ранних стадий рака молочной железы.

Таксотер ® в комбинации с доксорубицином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксическую терапию по поводу этого заболевания.

Таксотер ® в качестве монотерапии предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала антрациклин или алкилувальний препарат.

Таксотер ® в комбинации с трастузумабом предназначен для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией НЕR-2 опухолевыми клетками, ранее не получавших химиотерапию по поводу метастазов.

Таксотер ® в комбинации с капецитабином предназначен для лечения больных с местно или метастатическим раком молочной железы после неэффективной терапии, которая включала антрациклин.

Немелкоклеточным раком легких. Таксотер ® предназначен для лечения больных с местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких после неэффективной химиотерапии.

Таксотер ®  в комбинации с цисплатином предназначен для лечения больных с неоперабельным, местно или метастатическим немелкоклеточным раком легких, если предыдущая химиотерапия по поводу этого состояния не проводилась.

Рак предстательной железы Таксотер ® в комбинации с преднизоном или преднизолоном предназначен для лечения больных с гормонорефрактерного метастатическим раком предстательной железы.

Аденокарцинома желудка . Таксотер ® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального отдела, которые предварительно не получали химиотерапию по поводу метастазов.

Рак головы и шеи. Таксотер ® в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом предназначен для индукционной терапии больных местно сквамозноклитинну карциному головы и шеи.

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Выходной уровень нейтрофилов <1500 клеток / мм 3 . Тяжелые нарушения функции печени (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Следует учитывать также противопоказания для применения других лекарственных препаратов, которые назначают в комбинации с доцетакселом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Исследования in vitro показали, что метаболизм доцетаксела может изменяться при одновременном применении препаратов, которые вызывают индукцию цитохрома P450-3A, ингибируют его или метаболизируются под его действием (а следовательно могут обусловливать его конкурентное ингибирование), таких как циклоспорин, кетоконазол, эритромицин и. В связи с этим следует с осторожностью прибегать к одновременному приему этих лекарственных средств, учитывая риск клинически значимого взаимодействия.

В случае комбинированного применения с ингибиторами CYP3A4 может увеличиваться частота побочных реакций доцетаксела вследствие снижения его метаболизма. Если невозможно избежать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом), рекомендуется осуществлять тщательный клинический надзор и коррекцию дозы доцетаксела при лечении мощными ингибиторами CYP 3A4 (см. раздел «Особенности применения»). В Фармакокинетические исследования с участием 7 пациентов было продемонстрировано, что одновременное применение доцетаксела с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом приводит к существенному снижению клиренса доцетаксела на 49%.

Фармакокинетика доцетаксела на фоне применения преднизона изучалась у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Доцетаксел метаболизируется ферментом CYP3A4, а преднизон является известным индуктором фермента CYP3A4. Не наблюдалось статистически значимого влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 95%). Хотя возможны взаимодействия этого препарата при одновременном приеме с другими лекарственными средствами формально не исследовали in vivo , по данным исследований in vitro препараты, которые также имеют высокий уровень связывания с белками плазмы (такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат), не ухудшали связывания доцетаксела с белками плазмы. Кроме того, не ухудшает связывание доцетаксела с белками плазмы и дексаметазон. Доцетаксел не влияет на связывание с белками плазмы дигитоксину.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не менялась при одновременном назначении этих препаратов. Существуют ограниченные данные, полученные по результатам одного неконтролируемого исследования, позволяющие предположить наличие взаимодействия между доцетакселом и карбоплатином. При применении комбинации этих препаратов клиренс карбоплатина почти на 50% превышал уровне этого показателя, были определены на фоне монотерапии карбоплатином в ранее проведенных исследованиях.

Особенности по применению

У пациентов с раком молочной железы или немелкоклеточным раком легких при отсутствии противопоказаний премедикация ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней, начиная за 1 день до назначения доцетаксела, может уменьшить частоту развития и выраженность задержки жидкости в организме и реакций гиперчувствительности. У пациентов с раком простаты премедикация проводится пероральным препаратом дексаметазона в дозе 8 мг в 12:00, 3:00 и 1:00 до начала инфузии доцетаксела.

Гематологические изменения при применении препарата. Частая побочная реакция при лечении доцетакселом - нейтропения. Низкие уровни нейтрофилов наблюдались в среднем на 7-й день лечения, но время достижения пика нейтропении мог быть короче у пациентов, ранее неоднократно получали курсы противоопухолевой терапии. У всех пациентов, принимающих доцетаксел, необходимо проводить тщательный мониторинг картины периферической крови. Доцетаксел можно вводить повторно в составе нового цикла химиотерапии только после того, как количество нейтрофилов после завершения предыдущего цикла восстановится до ≥1500 клеток / мл 3 .

Если на фоне лечения доцетакселом развивается тяжелая нейтропения (<500 клеток / мл 3 в течение 7 дней или дольше), рекомендуется уменьшить дозу препарата в следующем цикле химиотерапии или применить соответствующее симптоматическое лечение.

У пациентов, получавших комбинированную терапию доцетакселом, цисплатином и 5-фторурацилом (TCF), фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались реже, если применялся Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, для снижения риска осложненных нейтропении (фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или нейтропении инфекций) должны получать профилактически Г-КСФ. Пациенты, которые лечатся TCF, должны находиться под пристальным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (TAC), фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция возникали реже, если больные проходили первичную профилактику с помощью Г-КСФ. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии TAC по поводу рака молочной железы, целесообразно рассмотреть возможность первичной профилактики Г-КСФ с целью снижения риска осложненной нейтропении (фебрильной нейтропении, пролонгированного нейтропении или нейтропенической инфекции). Пациенты, получающие лечение по схеме TAC, должны находиться под тщательным наблюдением (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Рекомендуется соблюдать осторожность при пациентов с нейтропенией, особенно при наличии повышенного риска развития желудочно-кишечных осложнений. Хотя большинство таких случаев возникали во время первого или второго цикла химиотерапии с доцетакселом, энтероколит может развиться в любое время и может привести к смерти уже в первый день после возникновения. Пациенты необходимо тщательно наблюдать по ранних проявлений серьезных токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Реакции гиперчувствительности.Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов о возможных реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. Реакции гиперчувствительности могут развиваться уже в первые минуты после начала инфузии доцетаксела, поэтому следует иметь в наличии все необходимые средства для лечения артериальной гипотензии и бронхоспазма. Реакция гиперчувствительности с незначительными симптомами, такими как покраснение или локализованные кожные реакции, не требует прерывания терапии. Однако тяжелые реакции, такие как выраженная артериальная гипотензия, бронхоспазм или генерализованная сыпь / эритема или в очень редких случаях анафилактический шок с летальным исходом, требуют немедленного прекращения введения доцетаксела и проведения соответствующей терапии. Пациентам, перенесшим тяжелую реакцию гиперчувствительности, повторное применение доцетаксела не показано. пациенты, в которых ранее наблюдалась реакция гиперчувствительности на паклитаксел, могут иметь повышенный риск развития реакции гиперчувствительности на доцетаксел, в том числе более тяжелой реакции гиперчувствительности. По этим пациентами следует вести тщательное наблюдение в начале терапии доцетакселом.

Со стороны кожи. Наблюдались случаи развития локализованной эритемы кожи конечностей (на ладонях и подошвах стоп), сопровождавшаяся отеком и последующей десквамацией эпителия. Сообщалось также о случаях тяжелых симптомов, например распространенных кожных высыпаний с последующей десквамацией эпителия, которые обусловливали необходимость прерывания лечения доцетакселом или полной отмены препарата.

Задержка жидкости в организме. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых наблюдается значительная задержка жидкости в организме, например, в виде плеврального, перикардиального выпота и асцита.

Респираторные расстройства. Сообщалось о случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, которые могут быть летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались случаи лучевого пневмонита.

При возникновении новых легочных симптомов или усилении уже существующих необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентом, безотлагательное обследование и необходимое лечение. До установления диагноза терапию доцетакселом рекомендуется прекратить. Раннее применение средств поддерживающей терапии может помочь улучшить состояние пациента. Следует тщательно оценить пользу от возобновления терапии доцетакселом.

Пациенты с нарушением функции печени . Пациенты, у которых на фоне монотерапии доцетакселом 100 мг / м 2 определяются повышенные уровни трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН и щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, имеют более высокий риск развития тяжелых побочных реакций, таких как летальный исход в результате токсического действия препарата, в том числе в результате сепсиса и желудочно-кишечного кровотечения, а также фебрильная нейтропения, инфекции, тромбоцитопения, стоматит и астения. В связи с этим рекомендуемая доза доцетаксела для пациентов с повышенными уровнями печеночных ферментов составляет 75 мг / м 2 ; уровень печеночных ферментов необходимо определять перед началом лечения и перед каждым новым циклом химиотерапии.

Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В опорном клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка одними из критериев исключения пациентов были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости. Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.

Пациенты с нарушением функции почек . Данных о лечении доцетакселом пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек нет.

Нейротоксичность . Возникновение серьезных периферических нейротоксических явлений требует уменьшения дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Кардиотоксичность. У пациентов, принимавших доцетаксел в комбинации с трастузумабом, особенно если в предыдущем курсе химиотерапии применялись антрациклины (доксорубицин или эпирубицин), наблюдались случаи развития сердечной недостаточности. Такая сердечная недостаточность могла быть умеренной или тяжелой и ассоциировалась с высоким риском смерти. Если есть необходимость применять доцетаксел в комбинации с трастузумабом, следует до начала терапии оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. Во время лечения этими препаратами необходимо регулярно контролировать функцию сердца (например каждые 3 месяца), что поможет выявить пациентов, у которых может развиться кардиальная дисфункция. Более подробная информация содержится в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и / или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (иногда летальной) (см. Раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется провести кардиологическое обследование до начала лечения.

Со стороны органов зрения. У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ). Пациентам с нарушениями зрения необходимо сделать безотлагательное и полное офтальмологическое обследование. В случае диагностирования КНМ необходимо отменить доцетаксел и начать соответствующее лечение (см. Раздел «Побочные реакции»).

Оговорки . В течение всего периода лечения (как для мужчин, так и для женщин) и в течение по крайней мере 6 месяцев после его прекращения (только для мужчин) нужно применять методы контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Следует избегать одновременного применения доцетаксела с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, индинавиром, нефазодоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дополнительные предостережения относительно применения доцетаксела для адъювантной терапии рака молочной железы.

Осложнена нейтропения. Для пациентов, у которых развивается осложненная нейтропения (длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекции), следует рассмотреть целесообразность применения Г-КСФ и снижение дозы доцетаксела.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Такие симптомы, как боль в животе, чувствительность и болезненность живота при пальпации, лихорадка, диарея (на фоне нейтропении или без нее), могут быть проявлениями серьезной гастроинтестинальной токсичности и требуют немедленного обследования и лечения.

Застойная сердечная недостаточность (ЗСН). Следует наблюдать за состоянием пациентов для выявления возможных симптомов застойной сердечной недостаточности во время лечения и в ходе дальнейшего наблюдения. Было показано, что у пациентов, получающих терапию по схеме TAC по поводу рака молочной железы с метастазами в лимфатические узлы, в течение первого года после лечения повышается риск развития ЗСН (см. Разделы «Побочные реакции» и «Фармакодинамическое свойства»).

Лейкоз. Риск отсроченной манифестации миелодисплазии или развития острого миелолейкоза у пациентов, лечившихся комбинацией доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида (TAC), обусловливает необходимость контроля основных гематологических показателей в ходе дальнейшего наблюдения.

Пациенты с метастазами в ≥4 лимфатические узлы. Поскольку преимущества, которые наблюдались у пациентов с метастазами в 4 и более лимфоузлов не были статистически значимыми для безрецидивной выживаемости (БРВ) и общей выживаемости (ОВ), в конечном анализе не было в полной мере продемонстрировано положительное соотношение польза / риск схемы терапии TAC в таких пациентов (см. раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Пациенты пожилого возраста. Анализ данных по безопасности у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших комбинацию доцетаксел + капецитабин, показал увеличение случаев побочных явлений степени выраженности 3-4, связанных с лечением, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены препарата через побочные явления по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

Данные о применении доцетаксела в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом лицам в возрасте от 70 лет отсутствуют.

С 333 пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели в исследовании рака предстательной железы, 209 пациентов были в возрасте старше 65 лет, а 68 пациентов были в возрасте от 75 лет. Среди пациентов, получавших доцетаксел каждые три недели, связанные с лечением изменения в ногтях у пациентов в возрасте от 65 лет регистрировали на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов. Обусловленные лечением случаи повышения температуры тела, диареи, отсутствии аппетита и периферических отеков возникали у пациентов в возрасте от 75 лет на ≥ 10% чаще, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Среди 300 пациентов (221 пациент в части исследования в рамках ИИИ фазы и 79 пациентов в части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом в исследовании по изучению рака желудка, 74 пациента были в возрасте 65 лет, а 4 пациента - в возрасте от 75 лет. Частота возникновения серьезных побочных эффектов у пациентов старшего возраста была выше, чем у младших. У пациентов в возрасте от 65 лет на ≥ 10% чаще, чем у более молодых пациентов, возникали такие побочные эффекты (всех степеней выраженности): вялость, стоматит, нейтропеническая инфекция.

При применении комбинации TCF следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентами пожилого возраста.

Предостережение относительно вспомогательных веществ. Это лекарственное средство содержит этиловый спирт, количество которого составляет 50% общего объема концентрата, то есть до 0,395 г (0,5 мл) в один флакон по количеству спирта это эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина.

Препарат вреден для пациентов, страдающих алкоголизмом.

Следует принимать во внимание содержание спирта в препарате в случае назначения его беременным женщинам или кормящим грудью, а также детям и пациентам из групп высокого риска, например пациентам с заболеваниями печени или эпилепсией.

Необходимо принимать во внимание возможное влияние препарата на центральную нервную систему.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может сказываться на эффектах других лекарственных средств.

Количество спирта, содержащегося в этом лекарственном средстве, может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Инструкции по применению и обращению с препаратом (особые меры предосторожности при удалении неиспользованных лекарственных средств или их отходов). Таксотер ® относится к антинеопластических препаратов, как и любой другой потенциально токсичен средство, требует соблюдения мер безопасности при обращении с ним и приготовлении растворов с препаратом Таксотер ® . При работе с препаратом рекомендуется использование защитных перчаток.

Если концентрат препарата Таксотер ® или его раствор для инфузий попал на кожу, нужно немедленно и тщательно смыть его водой с мылом. Если концентрат препарата Таксотер ® или его раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, нужно немедленно и тщательно смыть его водой.

Приготовление раствора для внутривенного введения . Не используйте другие препараты доцетаксела, содержащие 2 флакона (концентрат и растворитель), с этим препаратом (Таксотер ® 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, содержащий только 1 флакон).

Таксотер ® 20 мг / мл концентрата для приготовления раствора для инфузий, не требует предварительного растворения и готов для добавления в раствор для инфузий.

Каждый флакон предназначен для одного использования и должен быть использован немедленно после открытия. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

Для того, чтобы получить необходимую для пациента дозу, может потребоваться несколько флаконов препарата Таксотер ® , концентрата для приготовления раствора для инфузий. Соблюдая правила асептики, наберите необходимое количество препарата Таксотер ® , концентрата для приготовления раствора для инфузий, используя калиброванный шприц с иглой размера 21G.

Во флаконе с препаратом Таксотер ® 20 мг / мл концентрация доцетаксела составляет 20 мг / мл. Необходимое количество препарата Таксотер ® , концентрата для приготовления раствора для инфузий, следует ввести в пакет объемом 250 мл или флакон для инфузий, содержащий 5% раствор глюкозы или 0,9% раствор (9 мг / мл) натрия хлорида др ' инъекций.

Если пациенту требуется доза доцетаксела, больше 190 мг, следует использовать больший объем раствора для инфузий, чтобы не превышать концентрацию доцетаксела 0,74 мг / мл.

Встряхните пакет или флакон с раствором для инъекций, чтобы их содержание перемешался с введенным концентратом.

Приготовленный раствор для инфузий следует использовать в течение 6:00 при температуре ниже 25 ° C (в том числе с учетом часа самой инфузии). С микробиологической точки зрения в таком виде лекарственный препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не применяется немедленно, за продолжительность и условия его хранения соответствует пользователь.

Перед применением раствор для инфузии препарата Таксотер ® , как и все препараты, предназначенные для парентерального введения, следует внимательно осмотреть; растворы, содержащие осадок, использовать нельзя.

Неиспользованный препарат или расходные материалы подлежат уничтожению в установленном местными нормами порядке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Данных о применении доцетаксела беременным женщинам нет. В экспериментах на животных доцетаксел проявлял эмбриотоксический и фетотоксического влияние; кроме того, у крыс применение препарата привело к снижению фертильности. Как и другие цитотоксические лекарственные препараты, доцетаксел в случае применения беременным женщинам может нанести вредного влияния на плод. В связи с этим доцетаксел нельзя назначать во время беременности, за исключением случаев, когда для этого существует насущная необходимость. Женщинам репродуктивного возраста, принимающих доцетаксел, следует рекомендовать избегать беременности и немедленно сообщить врачу в случае наступления беременности.

В течение всего периода лечения следует пользоваться эффективными методами контрацепции.

Кормления грудью. Доцетаксел является липофильным субстанцией, но неизвестно, проникает он в грудное молоко. Итак, учитывая риск развития побочных эффектов у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, в течение курса лечения доцетакселом следует прекратить кормление грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований доцетаксел проявлял генотоксическое действие и влиял на фертильность опытных животных-самцов. Таким образом, мужчинам, принимающих доцетаксел, рекомендуется применять надлежащие средства контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после его прекращения. Им следует обратиться за консультацией по консервирования спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния доцетаксела на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились.

Содержание алкоголя в этом лекарственном средстве и побочные эффекты этого препарата могут нарушать способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). В связи с этим пациентов следует предупредить о возможном влиянии этого препарата на способность управлять транспортными средствами или работать со сложными механизмами и рекомендовать им не заниматься такими видами деятельности, если у них во время лечения могут возникнуть указанные побочные эффекты.

Способ применения и дозы.

Применение доцетаксела должно ограничиваться отделениями, специализирующихся на цитотоксической химиотерапии. Доцетаксел следует применять исключительно под наблюдением терапевта, компетентного в проведении противораковой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы . При лечении рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака желудка и рака головы и шеи можно применять (если не противопоказана) премедикацию ГКС для перорального применения, такими как дексаметазон 16 мг в сутки (например 8 мг дважды в день) в течение 3 дней первую дозу принимают за 1 день до первого введения доцетаксела (см. раздел «Особенности применения»). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности доцетаксела можно профилактически применять гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ).

При лечении рака простаты рекомендованный режим премедикации пероральным дексаметазоном, учитывая одновременное применение преднизона или преднизолона, должен включать прием 8 мг за 12:00, по 3:00 и с 1:00 до начала первой инфузии доцетаксела (см. Раздел «Особенности применения»).

Доцетаксел вводится инфузионно в течение одного часа каждые 3 недели.

Рак молочной железы. Для адъювантной терапии операбельного рака молочной железы с поражением лимфатических узлов и без него рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят через 1:00 после применения доксорубицина (50 мг / м 2 ) и циклофосфамида (500 мг / м 2 ) каждые 3 недели, всего 6 циклов (см. также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Для лечения пациенток с местно или метастатическим раком молочной железы рекомендуемая доза доцетаксела для монотерапии составляет 100 мг / м 2 . Как терапию первой линии доцетаксел 75 мг / м 2 применяют в комбинации с доксорубицином (50 мг / м 2 ).

В сочетании с трастузумабом (вводимого еженедельно) доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 100 мг / м 2 каждые 3 недели. В опорном клиническом исследовании доцетаксела первую инфузию препарата проводили на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. В дальнейшем дозы доцетаксела предназначались немедленно после завершения инфузий трастузумаба, если только введен трастузумаб хорошо переносился больным. Особенности дозирования и способа назначения трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с капецитабином доцетаксел применяют в рекомендованной дозе 75 мг / м 2 каждые 3 недели; капецитабин при этом вводят в дозе 1250 мг / м 2 раза в день (не позднее чем через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующей 1-недельным перерывом. Особенности расчета дозы капецитабина соответствии с площадью поверхности тела изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

Немелкоклеточным раком легких. При лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапию, рекомендуется применение доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 , сразу после чего вводят цисплатин 75 мг / м 2 в течение 30-60 мин. Для лечения пациентов, для которых ранее химиотерапия препаратами на основе платины оказалась неуспешной, рекомендуется монотерапии доцетакселом в дозе 75 мг / м 2 .

Рак простаты. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . При этом непрерывным курсом назначается также преднизон или преднизолон 5 мг дважды в день перорально (см. Раздел «Фармакологические»).

Аденокарцинома желудка. Рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1:00, сразу после чего назначают цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1-3 часов (оба препарата применяют только в 1-й день цикла) немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), что продолжается непрерывно 5 суток. Этот цикл повторяется каждые 3 недели. При этом пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (получать достаточно жидкости) на фоне введения цисплатина. Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии нужно профилактически применять Г-КСФ (см. Также подраздел «Коррекция дозы при лечении»).

Рак головы и шеи. Пациенты должны получать премедикацию антиэметическими препаратами и соответствующую гидратацию (до и после введения цисплатина). Для уменьшения риска гематологических проявлений токсичности химиотерапии можно профилактически применять Г-КСФ. Все пациенты, принимавшие участие в клинических исследованиях TAX 323 и TAX 324 в составе групп, которым назначали доцетаксел, получали антибиотики с целью профилактики.

• Индукционная химиотерапия, после которой назначают лучевую терапию (по данным исследования TAX 323). Для индукционной химиотерапии неоперабельной местно сквамозноклитиннои карциномы головы и шеи (СККГШ) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , что вводится инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 75 мг / м 2 инфузии в течение 1 3:00; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (750 мг / м 2 / сут), которая продолжается непрерывно 5 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 4 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать лучевую терапию.
• Индукционная химиотерапия, после которой назначают химиорадиотерапии (согласно данным исследования TAX 324). Для индукционной химиотерапии местно СККГШ (технически нерезектабельных, с низкой вероятностью проведения хирургического лечения или необходимостью применения органосохраняющего подхода) рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 , которую вводят инфузионно в течение 1:00, сразу после чего в 1-й день цикла назначают цисплатин 100 мг / м 2 инфузии в течение 0,5-3 часов; немедленно после окончания введения цисплатина начинают инфузию 5-фторурацила (1000 мг / м 2 / сут), которая продолжается непрерывно 4 суток. В таком режиме эти препараты назначают каждые 3 недели в течение 5 циклов. После химиотерапии пациенты должны получать химиорадиотерапии.

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

Коррекция дозы во время лечения.

Общие принципы. Доцетаксел следует применять при условии, что количество нейтрофилов составляет ≥1500 клеток / мм 3 . Если на фоне терапии доцетакселом или развивается фебрильная нейтропения, или количество нейтрофилов составляет <500 клеток / мм 3 в течение более одной недели, или возникают острые тяжелые или постепенно нарастают кумулятивные реакции со стороны кожи, либо значительно выраженная периферическая нейропатия, дозу доцетаксела следует уменьшить с 100 до 75 мг / м 2 и / или с 75 до 60 мг / м 2 . Если подобные реакции наблюдаются и на фоне приема дозы 60 мг / м 2 , препарат следует отменить.

Адъювантной терапии рака молочной железы. Для пациентов, которые получают адъювантной терапии доцетакселом, доксорубицином и циклофосфамидом (схема TAC), следует взвесить целесообразность первичной профилактики с помощью Г-КСФ. Пациентам, у которых развивается фебрильная нейтропения и / или нейтропеническая инфекция, следует уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м 2 в последующих циклах лечения (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развился стоматит 3 или 4 степени выраженности, необходимо уменьшить дозу доцетаксела до 60 мг / м.

В комбинации с цисплатином. Для пациентов, у которых во время предыдущего курса на фоне приема доцетаксела в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином пик снижения уровня лейкоцитов был <25000 клеток / мм 3 , для пациентов, у которых на фоне приема доцетаксела развилась фебрильная нейтропения, а также для пациентов, у которых возникли серьезные негематологические проявления токсичности препарата, следует в следующих курсах уменьшить дозу доцетаксела до 65 мг / м 2 . Особенности коррекции дозы цисплатина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» цисплатина.

В комбинации с капецитабином. Особенности коррекции дозы капецитабина изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

• Пациентам, у которых впервые возникли проявления токсичности II степени, хранящихся и в то время, когда должна проводиться последующее введение доцетаксела / капецитабина, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить с применением 100% начальной дозы препаратов.
• Пациентам, у которых в любое время в ходе цикла лечения вдруг возникли проявления токсичности II степени или впервые возникли проявления токсичности III степени, лечение следует прервать, пока проявления токсичности не снизятся до 0-I степени, а затем восстановить, применяя доцетаксел в дозе 55 мг / м 2 .
• В случае последующего появления токсических явлений или если возникли проявления токсичности IV степени, лечение доцетакселом следует отменить.

Особенности коррекции дозы трастузумаба изложенные в «Общей характеристике лекарственного средства» трастузумаба.

В комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом. В случае, если у пациента развивается эпизод фебрильной нейтропении, длительной нейтропении или инфекции на фоне нейтропении, несмотря на прием Г-КСФ, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Если и в дальнейшем развиваются эпизоды осложненной нейтропении, дозу снижают с 60 до 45 мг / м 2 . В случае если у пациента развивается эпизод тромбоцитопении IV степени тяжести, дозу доцетаксела следует уменьшить с 75 до 60 мг / м 2 . Нельзя повторять курс терапии в следующих циклах, пока содержание нейтрофилов в крови не вернется к уровню> 1500 клеток / мм 3 , тромбоцитов - до уровня> 100000 клеток / мм 3. Если проявления токсичности сохраняются и после этих мероприятий, необходимо отменить терапию доцетакселом (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 1. Рекомендуемые мероприятия по коррекции дозы химиопрепаратов у пациентов, принимающих комбинацию доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила

Особенности коррекции доз цисплатина и 5-фторурацила изложенные в соответствующих «Общих характеристиках лекарственного средства».

В опорном клиническом исследовании доцетаксела пациентам, у которых на фоне терапии СККГШ развивалась осложнена нейтропения (в том числе длительная нейтропения, фебрильная нейтропения или инфекционные заболевания), было рекомендовано применять профилактически Г-КСФ (например, с 6 по пятнадцатый день цикла ) во всех последующих циклах химиотерапии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с нарушением функции печени. Согласно данным исследования фармакокинетики доцетаксела в условиях монотерапии препаратом в дозе 100 мг / м 2 , для пациентов с повышенным уровнем трансаминаз (АЛТ и / или АСТ) более чем в 1,5 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВПН), а также щелочной фосфатазы - более чем в 2,5 раза по сравнению с ВГН, рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг / м 2 . Для пациентов, у которых наблюдается повышение сывороточного уровня билирубина (> ВМН) и / или АЛТ и АСТ более чем в 3,5 раза по сравнению с ВГН, что сопровождается повышением уровня щелочной фосфатазы более чем в 6 раз по сравнению с ВГН, уменьшение дозы не рекомендуется , но доцетаксел вообще не следует применять, если нет необходимости.

В базовом клиническом исследовании доцетаксела в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом у больных с аденокарциномой желудка среди критериев исключения из исследования были повышены уровни АЛТ и / или АСТ более чем в 1,5 раза по сравнению с ВГН, щелочной фосфатазы - более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, билирубина - более ВМН; соответственно, для таких пациентов уменьшение дозы доцетаксела не может быть рекомендовано. Препарат вообще не следует применять этой категории больных, если нет необходимости.

Данных о применении доцетаксела в комбинированной терапии при других показаниях больным с нарушением функции печени.

Пациенты пожилого возраста. Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, особых указаний по применению препарата у пациентов пожилого возраста нет.

При комбинированном применении доцетаксела с капецитабином пациентам в возрасте от 60 лет рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75% (см. «Общую характеристику лекарственного средства» капецитабина).

Дети.

Таксотер ® не рекомендуется для применения у детей-за ограниченного количества доказательных данных по безопасности и / или эффективности препарата для этой категории больных.

Результаты исследований по эффективности и безопасности применения Таксотера ® у детей не получены.

Безопасность и эффективность препарата Таксотер ® для лечения карциномы носоглотки у детей в возрасте от 1 месяца до 18 лет пока не установлены.

Нет значащих доказательных данных о применении препарата Таксотер ® детям для лечения рака молочной железы, немелкоклеточного рака легких, рака предстательной железы, карциномы желудка, а также рака головы и шеи, за исключением низкодифференцированные карциномы носоглотки II и III типов.

Передозировка

Существует несколько сообщений о случаях передозировки препарата. Специфический антидот доцетаксела до сих пор неизвестен. В случае передозировки необходимо госпитализировать пациента в специализированное отделение и проводить тщательный мониторинг жизненных функций. При передозировке следует ожидать усиления побочных эффектов препарата. В первую очередь, предполагается развитие таких расстройств, как угнетение функции костного мозга, периферические нейротоксические нарушения и воспаление слизистых оболочек. После установления факта передозировки нужно как можно быстрее ввести пациенту терапевтические дозы Г-КСФ. Если есть необходимость, принимают другие необходимые симптоматических мероприятий.

Побочные эффекты

Сводные данные профиля безопасности препарата для всех показаний. Данные о побочных реакциях, которые были расценены как вероятно связанные с применением доцетаксела, были получены из исследований с участием таких пациентов:

• 1312 и 121 пациент, которые получали доцетаксел в форме монотерапии в дозе 100 мг / м и 75 мг / м соответственно;
• 258 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с доксорубицином;
• 406 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином;
• 92 пациенты, которые получали доцетаксел в сочетании с трастузумабом;
• 255 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с капецитабином;
• 332 пациентов, получавших доцетаксел в комбинации с преднизоном или преднизолоном (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 1276 пациентов (744 и 532 пациентов в исследованиях TAX 316 и GEICAM 9805 соответственно), которые получали доцетаксел в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением)
• 300 пациентов с аденокарциномой желудка (221 пациент с части исследования в рамках III фазы и 79 пациентов с части исследования в рамках II фазы клинического изучения препарата), которые получали доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, эт ' связанные с лечением)
• 174 и 251 пациент с раком головы и шеи, получавших доцетаксел в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом (приведены клинически значимые побочные реакции, связанные с лечением).

Эти реакции были описаны с использованием общих критериев токсичности Национального онкологического института Канады [National Cancer Institute, NCI] (степень 3 = G3, степень выраженности 3-4 = G3 / 4, степень выраженности 4 = G4), символов кодировки для словаря терминов побочных реакций (COSTART) и сроков Медицинского словаря нормативно-правовой деятельности (MedDRA).

Частота развития побочных эффектов определялась следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и <1/10), нечасто (> 1/1000 и <1/100), редко (> 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по доступным данным).

В составе каждой группы побочные эффекты представлены в порядке убывания серьезности.

Наиболее частые побочные реакции, возникающие на фоне монотерапии доцетакселом нейтропения (имеет обратимый и некумулятивные характер; в среднем пик снижения количества нейтрофилов в крови наблюдается на седьмом сутки, средняя продолжительность тяжелой нейтропении (<500 клеток / мм 3 ) среднем составляет 7 дней ), анемия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит, диарея, астения. Выраженность побочных явлений, обусловленных применением доцетаксела, может расти при комбинировании препарата с другими средствами для химиотерапии.

При применении комбинации доцетаксела с трастузумабом побочные эффекты (любой степени) наблюдались в ≥10% пациентов. По сравнению с монотерапией доцетакселом, такая комбинация увеличивала частоту серьезных побочных эффектов (40 против 31%) и частоту побочных эффектов IV степени (34 против 23%).

Наиболее часто (≥5%) побочные эффекты комбинации доцетаксела с капецитабином, наблюдавшиеся в клиническом исследовании III фазы у пациенток с раком молочной железы, для которых предыдущая терапия антрациклинами оказалась неэффективной, представленные в «Общей характеристике лекарственного средства» капецитабина.

При применении доцетаксела чаще наблюдались нижеприведенные побочные реакции.

Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности, как правило, развивались в течение нескольких минут после начала инфузии доцетаксела и по степени тяжести колебались от легких до умеренных. Чаще всего сообщалось о таких симптомах, как покраснение кожи, сыпь (с зудом или без него), чувство сжатия в груди, боль в спине, одышка, лихорадка или озноб. Тяжелые побочные реакции проявлялись в виде артериальной гипотензии и / или бронхоспазма или генерализованного высыпания / эритемы (см. Раздел «Особенности применения»).

Со стороны нервной системы. Развитие тяжелых периферийных нейротоксических реакций требует отмены препарата (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»). Проявления нейросенсорных реакций легкой и средней степеней включали парестезии, дизестезии или болевые ощущения, в том числе чувство жжения. Нейромоторного реакции проявлялись общей слабостью.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Наблюдались обратные реакции со стороны кожи, которые по тяжести, как правило, были легкими или умеренными. Эти реакции проявлялись кожной, в том числе локализованным на стопах и кистях рук (включая тяжелый ладонно-подошовний синдром), а также на руках, лице или грудной клетке, часто сопровождалось зудом. Чаще всего высыпания появлялось в течение недели после инфузии доцетаксела. Реже встречались тяжелые проявления, например высыпания с последующей десквамацией эпителия, иногда обусловливало необходимость прерывания лечения или полной отмены доцетаксела (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Серьезные поражения ногтей проявлялись гипо- или гиперпигментацией, а в некоторых случаях - болью и онихолизис.

Общие нарушения и местные реакции. Реакции в месте введения препарата были преимущественно легкими и проявлялись гиперпигментацией, воспалением, покраснением или сухостью кожи, флебитом или кровоизлияниями и отеком вены, по которой проводилась инфузия препарата.

Случаи задержки жидкости в организме включали такие явления, как периферические отеки, реже - плевральный или перикардиальный выпот, асцит и увеличение массы тела. Периферические отеки чаще всего начинались с нижних конечностей и могли становиться генерализованными, обуславливая рост общей массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости имеет кумулятивный характер и по частоте развития этого побочного явления, и по степени его выраженности (см. Раздел «Особенности применения»).

Таблица 2. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ®  в качестве монотерапии в дозе 100 мг / м

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер ® 100 мг / м 2 в качестве монотерапии.

Со стороны крови и лимфатической системы. Редко кровотечения или кровоизлияния на фоне тромбоцитопении ИИИ / IV степени.

Со стороны нервной системы. Известны данные по обратимости процесса поражения нервной системы в 35,3% пациентов, у которых оно развилось после монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2 . Эти расстройства спонтанно исчезли в течение 3 месяцев.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Очень редко известен один случай развития необратимой алопеции в конце исследования. 73% реакций со стороны кожи были обратимыми и исчезали в течение 21-ти суток.

Общие нарушения и местные реакции. Средняя кумулятивная доза до отмены препарата составляла более 1000 мг / м 2 , а среднее время до обратного развития задержки жидкости в организме - 16,4 недели (от 0 до 42 недель). Развитие задержки жидкости средней и тяжелой степени наблюдался позднее у пациентов, получивших премедикацию (средняя кумулятивная доза - 818,9 мг / 2 ) по сравнению с пациентами, которым премедикация не проводилась (средняя кумулятивная доза - 489,7 мг / 2 ) ; однако сообщалось о нескольких случаях появления этого побочного явления во время ранних курсов терапии.

Таблица 3. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Таксотер® в качестве монотерапии в дозе 75 мг / м

Таблица 4. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином

Таблица 5. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с немелкоклеточным раком легких при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином

Таблица 6. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 100 мг / м в комбинации с трастузумабом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто гематологическая токсичность комбинированной терапии трастузумабом и доцетакселом росла по сравнению с монотерапией доцетакселом (32% случаев развития нейтропении ИИИ / IV степени на 22%, если использовать критерии NCI-CTC [National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria; Общепринятые критерии токсичности Национального института рака США]). Следует обратить внимание, что частота развития этого побочного явления в данной категории пациентов может быть недооцененной, поскольку даже при монотерапии доцетакселом в дозе 100 мг / м 2нейтропения, согласно имеющимся данным, возникает в 97% пациентов, при этом у 76% - IV степени (в соответствии с пикового снижения уровня нейтрофилов в крови). Частота развития фебрильной нейтропении или нейтропенического сепсиса также возрастает у пациентов, принимающих комбинации Герцептина и доцетаксела (23% против 17% по сравнению с пациентами, находящимися на монотерапии доцетакселом).

Со стороны сердца. Симптоматическая сердечная недостаточность была обнаружена у 2,2% пациентов, принимавших комбинацию трастузумаба и доцетаксела, по сравнению с 0% случаев этого побочного явления у пациентов, находившихся на монотерапии. В группе исследования, в которой назначали комбинацию доцетаксела и трастузумаба, 64% пациентов в предыдущих курсах лечения получали антрациклины как адъювантной терапии, тогда как в группе, которой назначали монотерапию доцетакселом, антрациклины получали 55% пациентов.

Таблица 7. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком молочной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с капецитабином

Таблица 8. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком предстательной железы при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с преднизоном или преднизолоном

Таблица 9. Побочные реакции, зарегистрированные при применении препарата Таксотер® в дозе  

75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование

TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805) - сводные данные

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом качестве адъювантной терапии у пациентов с раком молочной железы с метастазами в лимфатические узлы (исследование TAX 316) и без них (исследование GEICAM 9805).

Со стороны нервной системы. В исследовании TAX316 периферическая сенсорная нейропатия началась во время периода лечения и содержалась в течение последующего наблюдения у 84 пациенток (11,3%) в группе применения схемы TAC и в 15 пациенток (2%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферическая сенсорная нейропатия содержалась в 10 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,3%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферическая сенсорная нейропатия, которая началась во время периода лечения, содержалась в течение последующего наблюдения у 10 пациенток (1,9%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) периферическая сенсорная нейропатия содержалась в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,2%) в группе применения схемы FAC .

Со стороны сердца. В исследовании TAX 316 у 26 пациентов (3,5%) в группе применения схемы TAC и у 17 пациентов (2,3%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность (ЗСН). У всех пациентов, за исключением одного пациента в каждой из групп, ЗСН была диагностирована через более чем 30 дней после начала лечения. 2 пациента в группе применения схемы TAC и 4 пациента в группе применения схемы FAC умерли за сердечной недостаточности.

В исследовании GEICAM 9805 во время периода последующего наблюдения в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы TAC и в 3 пациенток (0,6%) в группе применения схемы FAC развилась застойная сердечная недостаточность.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток в группе применения схемы TAC не наблюдалось застойной сердечной недостаточности и 1 пациентка в группе применения схемы TAC умерла через дилатационная кардиомиопатия, а в группе применения схемы FAC застойная сердечная недостаточность содержалась в 1 пациентки (0,2%).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки . В исследовании TAX316 алопеция, которая содержалась в период последующего наблюдения, отмечалась в 687 из 744 пациенток (92,3%) в группе применения схемы TAC и в 645 из 736 пациенток (87,6%) в группе применения схемы FAC.

На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) алопеция содержалась в 29 пациенток в группе применения схемы TAC (3,9%) и у 16 ​​пациенток в группе применения схемы FAC (2,2%).

В исследовании GEICAM 9805 алопеция, которая началась во время периода лечения и содержалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 49 пациенток (9,2%) в группе применения схемы TAC и в 35 пациенток (6,7%) в группе применения схемы FAC. Алопеция, связанная с применением исследуемого препарата, началась или усилилась во время периода последующего наблюдения у 42 пациенток (7,9%) в группе применения схемы TAC и в 30 пациенток (5,8%) в группе применения схемы FAC.

На кінець періоду подальшого спостереження (медіана тривалості подальшого спостереження становила 10 років і 5 місяців) алопеція утримувалася у 3 пацієнток (0,6%) в групі застосування схеми TAC і у 1 пацієнтки (0,2%) в групі застосування схеми FAC.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. В исследовании TAX316 аменорея, которая началась во время периода лечения и содержалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась в 202 из 744 пациенток (27,2%) в группе применения схемы TAC и в 125 из 736 пациенток (17,0%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) аменорея содержалась в 121 из 744 пациенток (16,3%) в группе применения схемы TAC и в 86 пациенток (11,7%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 аменорея, которая началась во время периода лечения и содержалась в течение последующего наблюдения, отмечалась в 18 пациенток (3,4%) в группе применения схемы TAC и у 5 пациенток (1,0%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) аменорея содержалась в 7 пациенток (1,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC.

Общие нарушения и реакции в месте введения. В исследовании TAX316 периферические отеки, которые начались во время периода лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались в 119 из 744 пациенток (16,0%) в группе применения схемы TAC и в 23 из 736 пациенток (3,1%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) периферические отеки содержались в 19 пациенток (2,6%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,5%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 лимфатические отеки, которые начались во время периода лечения и удерживались в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечались у 11 из 744 пациенток (1,5%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) лимфатические отеки содержались в 6 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 1 пациентки (0,1%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании TAX316 астения, которая началась во время периода лечения и содержалась в течение последующего наблюдения после окончания химиотерапии, отмечалась в 236 из 744 пациенток (31,7%) в группе применения схемы TAC и в 180 из 736 пациенток (24,5%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (фактическая медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) астения содержалась в 29 пациенток (3,9%) в группе применения схемы TAC и в 16 пациенток (2,2%) в группе применения схемы FAC.

В исследовании GEICAM 9805 периферические отеки, которые начались во время периода лечения, содержались в течение последующего наблюдения у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составляла 10 лет и 5 месяцев) у одной из пациенток (0%) в группе применения схемы TAC не наблюдалось периферических отеков, а в группе применения схемы FAC периферические отеки содержались в 1 пациентки (0, 2%). Лимфатические отеки, которые начались во время периода лечения, содержались в течение последующего наблюдения у 5 пациенток (0,9%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения лимфатические отеки содержались в 4 пациенток (0,

Астения, которая началась во время периода лечения и содержалась в течение последующего наблюдения, отмечалась у 12 пациенток (2,3%) в группе применения схемы TAC и у 4 пациенток (0,8%) в группе применения схемы FAC. На конец периода последующего наблюдения астения содержалась в 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 2 пациенток (0,4%) в группе применения схемы FAC.

Острый лейкоз / миелодиспластический синдром. В течение 10 лет последующего наблюдения в рамках исследования TAX 316 острый лейкоз был обнаружен у 3 из 744 пациенток (0,4%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC. В течение периода последующего наблюдения (медиана продолжительности последующего наблюдения составила 8 лет) от острого миелолейкоза умерли 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы TAC и 1 пациентка (0,1%) в группе применения схемы FAC. Миелодиспластический синдром был диагностирован у 2 из 744 пациенток (0,3%) в группе применения схемы TAC и у 1 из 736 пациенток (0,1%) в группе применения схемы FAC.

После 10 лет последующего наблюдения в исследовании GEICAM 9805 острый лейкоз возник у 1 из 532 (0,2%) пациенток в группе применения схемы TAC. В группе применения схемы FAC никаких случаев не наблюдалось.

Ни у одного пациента из всех групп лечение не диагностировано МДС.

Нейтропенической осложнения . В таблице 10 показано, что частота возникновения нейтропении IV степени, фебрильной нейтропении и нейтропенической инфекции у пациентов, проходивших первичную профилактику Г-КСФ, снизилась после того, как такая профилактика стала обязательной в группе TAC исследования GEICAM.

Таблица 10. нейтропенической осложнения у пациентов, принимавших TAC с первичной профилактикой с помощью Г-КСФ или без таковой профилактики (исследование GEICAM 9805)

Таблица 11. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Описание отдельных побочных реакций, зарегистрированных у пациентов с аденокарциномой желудка при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м 2 в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом.

Со стороны крови и лимфатической системы. Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развивались в 17,2% и 13,5% пациентов соответственно, если не учитывать, применяли Г-КСФ. Г-КСФ назначали с целью вторичной профилактики в 19,3% пациентов (10,7% всех проведенных циклов химиотерапии). Фебрильная нейтропения и нейтропенической инфекции развились соответственно в 12,1% и 3,4% пациентов, получавших Г-КСФ, и в 15,6% и 12,9% пациентов, которым профилактика с помощью Г-КСФ не проводилась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Таблица 12. Побочные реакции, зарегистрированные у пациентов с раком головы и шеи при применении препарата Таксотер® в дозе 75 мг / м в комбинации с цисплатином и

5-фторурацилом

Индукционная химиотерапия с последующим применением лучевой терапии

(Исследование TAX 323)

Индукционная химиотерапия с последующим применением химиорадиотерапии  

(Исследование TAX 324)

Данные постмаркетингового наблюдения.

Опухоли доброкачественные, злокачественные и неопределенные (в том числе кисты и полипы). Прием доцетаксела в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами и / или лучевой терапией ассоциировался с очень редкими случаями развития острого миелолейкоза и манифестации МДС.

Со стороны крови и лимфатической системы. Сообщалось об угнетении функции костного мозга и другие гематологические побочные эффекты. Были также сообщения о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, часто в ассоциации с сепсисом или полиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы. Сообщалось о нескольких случаях развития анафилактического шока, иногда летального.

Сообщалось о реакции гиперчувствительности (частота неизвестна) на фоне приема доцетаксела у пациентов, у которых раньше возникали реакции гиперчувствительности на паклитаксел.

Со стороны нервной системы. Назначение доцетаксела обусловило редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания. Эти реакции иногда наблюдались во время инфузии препарата.

Со стороны органов зрения. Сообщалось об очень редких случаях преходящих нарушений зрения (вспышки, мелькания света перед глазами, скотомы), что, как правило, развивались во время инфузии препарата и сопровождались реакциями гиперчувствительности. Эти расстройства самостоятельно проходили после прекращения инфузии. Были сообщения о редких случаях повышенная слезоточивость с сопутствующим конъюнктивитом или без него, развивающихся как следствие обструкции слезного протока и оговаривали усиленную слезотечение.

У пациентов, получавших доцетаксел, наблюдались случаи кистоподибного отека макулы (КНМ).

Со стороны органов слуха и равновесия. Сообщалось о редких случаях развития ототоксичности, ухудшение и / или потере слуха.

Со стороны сердца. Сообщалось о редких случаях развития инфаркта миокарда.

У пациентов, получавших доцетаксел в комбинированных схемах вместе с доксорубицином, 5-фторурацилом и / или циклофосфамидом, сообщалось о случаях развития желудочковых аритмий, в том числе желудочковой тахикардии (частота неизвестна), иногда летальной.

Со стороны сосудов. Сообщалось о редких случаях развития венозных тромбоэмболических нарушений.

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения. Сообщалось о редких случаях острого респираторного дистресс-синдрома, интерстициальной пневмонии / пневмонита, интерстициального заболевания легких, фиброза легких и дыхательной недостаточности, иногда были летальными. У пациентов, получавших сопутствующую лучевую терапию, наблюдались редкие случаи лучевого пневмонита.

Со стороны пищеварительной системы. Сообщалось о редких случаях энтероколита, в том числе колита, ишемического колита и нейтропенического энтероколита, с потенциальным летальным исходом (частота неизвестна).

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания как следствие желудочно-кишечных расстройств, в том числе энтероколита и перфораций пищеварительного тракта, ишемического колита, колита другой этиологии и нейтропенического энтероколита. Были сообщения о редких случаях развития кишечной непроходимости и обструкции кишечника.

Гепатобилиарной системы. Сообщалось об очень редких случаях развития гепатита, иногда летального (преимущественно у пациентов, имевших печеночную дисфункцию еще до начала химиотерапии).

Со стороны почек и мочевыводящих путей. Сообщалось о случаях нарушения функции почек и почечной недостаточности. Примерно в 20% этих случаев не было выявлено никаких факторов риска развития острой почечной недостаточности, таких как одновременное применение нефротоксических лекарственных средств или желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сообщалось об очень редких случаях развития на фоне приема доцетаксела системной красной волчанки и буллезный высыпаний, таких как мультиформная эритема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз. В некоторых случаях развитие этих побочных явлений могли обусловливать сопутствующие факторы. Были сообщения также о развитии на фоне приема доцетаксела склеродермоподибних поражений, которым предшествовала периферическая лимфоедема. Сообщалось о случаях устойчивой алопеции (частота неизвестна).

Общие нарушения и местные реакции. Сообщалось о редких случаях появления феномена возвращения лучевой реакции (острые лучевые реакции на фоне химиотерапии, проводимой через несколько недель, месяцев или лет после лучевой терапии).

Сообщалось о случаях развития рецидивной реакции в месте инъекции (рецидив реакции кожи в месте, в котором ранее отмечалось экстравазация, после введения доцетаксела в другой участок), проведенной в участок, на котором ранее отмечалось экстравазация (частота неизвестна).

Задержка жидкости в организме не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или артериальной гипотензии.

Сообщалось о редких случаях развития обезвоживания и отека легких.

Метаболические и алиментарные расстройства. Сообщалось о случаях нарушения электролитного равновесия. Сообщалось о случаях гипонатриемии, главным образом ассоциированы с обезвоживанием, рвотой и пневмонией. Наблюдались гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия - как правило при желудочно-кишечных расстройствах, особенно при диарее.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции. Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений информации о побочных реакциях.

Срок годности

Для упаковки по 1 мл (20 мг) - 2 года.

Для упаковки по 4 мл (80 мг) - 3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ° С.

Раствор для инфузий должен быть использован в течение следующих 6:00 при температуре ниже 25 ° С, включая 1:00 инфузии.

Упаковка.

№ 1 по 1 мл (20 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

№ 1: по 4 мл (80 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.