Состав действующее вещество
лапатиниба;
таблетка содержит лапатиниба 250 мг в форме лапатиниба дитосилату моногидрата;
вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, повидон КЗ0, натрия крахмала (тип А), магния стеарат, Opadry Yellow YS-1-12524-A (гипромеллоза, титана диоксид (E 171), макрогол 400, полисорбат 80, железа оксид желтый (E 172), железа оксид красный (E 172)). Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства:
покрытые оболочкой овальные двояковыпуклые желтые таблетки, плоские с одной стороны и с маркировкой GS XJG с другой стороны.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Селективный ингибитор тирозинкиназы.
Код АТХ L01X Е07.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Лапатиниба - новый препарат из группы ингибиторов тирозинкиназы со специфическим механизмом действия. Это сильный, селективный обратный ингибитор внеклеточного домена рецепторов эпидермального фактора роста человека обоих типов: типа 1 (EGFR или ErbB1) и типа 2 (HER2 или ErbB2) с медленным отделением от этих рецепторов (период напиврозьеднання больше или составляет 300 мин). Такая диссоциация оказалась медленнее, чем в других ингибиторов 4-анилинквинозолинових рецепторов, которые изучались. Лапатиниба тормозит рост опухолевых клеток, управляемых ErbB in vitro, и в разных моделях на животных. Дополнительно к этому действию был продемонстрирован аддитивный эффект в in vitroисследованиях, когда лапатиниба применялся в комбинации с 5-фторурацилом (активный метаболит капецитабина) на 4 линиях опухолевых клеток. Способность лапатиниба тормозить рост была изучена на линиях клеток, подвергались воздействию трастузумаба. In vitro лапатиниба сохранял значительную активность на линиях опухолевых клеток молочной железы в средах, содержащих трастузумаб. Эти данные позволяют предположить отсутствие перекрестной резистентности между двумя лигандами ErbB2. Гормонорецепторчутливи клетки рака молочной железы (естрогено- или прогестероно- рецепторчутливи) с коекспресиею ErbB2 имеют тенденцию становиться резистентными к стандартной эндокринной терапии. В гормоночувствительной клетках рака молочной железы с первично низкой экспрессией ErbB2 или ErbB1 усиливается влияние этих рецепторов, тогда как опухоль становится резистентной к эндокринной терапии. ErbB2 или ErbB1 ингибиторы тирозинкиназы могут улучшать клиническую эффективность при одновременном применении с эндокринной терапией.
Фармакокинетика.
Абсорбция.
После перорального применения лапатиниба всасывается полностью и вариабельно. Коэффициент вариабельности площади пика под кривой «концентрация-время» (AUC) составляет примерно от 50 до 100%. В сыворотке появляется в среднем через 15 мин (диапазон от 0 до 1,5 часа). Пик концентрации в плазме (С max ) достигается через 4:00 после приема. С max в равновесном состоянии при ежедневном приеме 1250 мг составляет в среднем 2,43 (1,57- 3,77) мкг / мл, а AUC - 36,2 (23,4- 56) мкг ч / мл. Системная экспозиция лапатиниба возрастает при приеме вместе с пищей. AUC возрастает в 3 и 4 раза, С max примерно в 2,5 и 3 раза выше при приеме препарата с низким (ниже 5%) или высоким (более 50%) содержанием жиров соответственно.
Распределение.
Лапатиниба имеет высокую степень связывания (более 99%) с альбумином и альфа-1 кислым гликопротеином. Исследования in vitro показали, что лапатиниба является субстратом для переносчиков BCRP (breast cancer resistance protein - белок резистентности рака молочной железы) и Pgp (ABCB2). Также лапатиниба сдерживал эффект этих переносчиков. Клиническое значение этих эффектов на фармакокинетику других препаратов, а также на фармакологическую активность других противоопухолевых препаратов неизвестно.
Метаболизм.
Лапатиниба подвергается интенсивному метаболизму, главным образом с помощью CYP3A4 и CYP3A5, меньшей степени - с помощью 2С19 и CYP2С8, с образованием различных окисленных метаболитов, количество одного из которых не превышает 14% дозы выводится с фекалиями, или 10% концентрации лапатиниба в плазме крови. Лапатиниба в клинически значимых концентрациях ингибирует CYP3A и CYP2С8, in vitro. Лапатиниба незначительно ингибирует такие микросомальные ферменты печени: CYP1A2, CYP2С9, 2С19 и CYP2D6. У здоровых добровольцев, получавших кетоконазол (ингибитор CYP3A4) в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней, системное распределение лапатиниба рос примерно в 3,6 раза, период полувыведения - в 1,7 раза. У здоровых добровольцев, получавших карбамазепин (индуктор CYP3A4) в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней, системное распределение лапатиниба уменьшался примерно на 72%.
Вывод.
Период полувыведения увеличивается дозозависимо при приеме одноразовых доз. Равновесное состояние достигается через 6-7 дней применения. Период полувыведения в равновесном состоянии составляет 24 часа. Выводится через кишечник (в среднем 27% в неизмененном виде), менее 2% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде или в виде метаболитов. Специальные группы пациентов.
Печеночная недостаточность.
Фармакокинетика лапатиниба изучалась при умеренных (n = 8) и тяжелых (n = 4) нарушениях функции печени по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Системная экспозиция (AUC) лапатиниба после однократного приема дозы 100 мг увеличивалась на 56% и 85% у больных с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно. Применять лапатиниба для лечения больных с нарушением функции печени следует с осторожностью в связи с повышенной экспозицией препарата. Для лечения больных с уже существующей печеночной недостаточностью следует уменьшать дозу препарата. Больным, у которых печеночная недостаточность развилась во время лечения Тайвербом, применение препарата следует прекратить и не возобновлять затем (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). Почечная недостаточность . Фармакокинетика лапатиниба у больных с почечной недостаточностью или при проведении гемодиализа не изучалась. Однако маловероятно, что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику лапатиниба, исходя из того, что менее 2% принятой дозы (в неизмененном виде лапатиниба и его метаболитов) выводится почками.
Показания
Лечение взрослых пациенток с раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 (ErbB2): в составе комбинированной терапии с капецитабином для пациенток с распространенным или метастатическим раком, который прогрессирует на предыдущей терапии трастузумабом в комбинации с антрациклинами и таксанов в связи с метастатической болезнью; в составе комбинированной терапии с трастузумабом у пациенток с метастатическим, гормон-негативным раком, прогрессирует после трастузумаб-содержащей химиотерапии; в составе комбинированной терапии с ингибитором ароматазы для женщин в постменопаузальном периоде с метастатическим, гормон-положительным раком, которым не назначена химиотерапия. Пациентки в регистрационном исследовании не были предварительно леченные трастузумабом или ингибиторами ароматазы. Нет данных об эффективности этой комбинации по сравнению с трастузумабом в комбинации с ингибитором ароматазы в указанной группы пациенток.
Противопоказания
Гиперчувствительность к компонентам препарата. В случае применения капецитабина в комбинации с препаратом следует учитывать противопоказания капецитабина.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Лапатиниба метаболизируется с помощью CYP3A (см. Раздел «Фармакокинетика»), поэтому ингибиторы или индукторы этих ферментов могут влиять на фармакокинетику лапатиниба. При совместном применении с сильным CYP3A4 ингибитором кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба (100 мг в сутки) увеличивалась примерно в 3,6 раза, а период полувыведения увеличивался в 1,7 раза. Следует избегать совместного применения Тайверба с сильными ингибиторами CYP3A4 (такими как ритонавир, саквинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, нефазодон). При совместном применении Тайверба с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует соблюдать осторожность и тщательно наблюдать за клиническим состоянием больного и возможными побочными реакциями. При совместном применении с индуктором CYP3A4 карбамазепином (100 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней и 200 мг 2 раза в сутки в течение 17 дней) у здоровых добровольцев системная экспозиция лапатиниба уменьшалась примерно на 72%. Следует избегать совместного применения Тайверба с известными индукторами CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепином, фенитоином или травой зверобоя). Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы). Ингибиторы (кетоконазол, итраконазол, хинидин, верапамил, циклоспорин, эритромицин) и индукторы (рифампицин, трава зверобоя) этих белков могут изменять экспозицию и / или распределение лапатиниба (см. Раздел «Фармакокинетика»). Растворимость лапатиниба является рН-зависимой. Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться. Предшествующее лечение ингибитором протонного насоса (эзомепразол) уменьшает экспозицию лапатиниба в среднем на 27% (в пределах от 6% до 49%). Этот эффект уменьшается с увеличением возраста от 40 до 60 лет. Лапатиниба ингибирует in vitro CYP3A4 в клинически значимых концентрациях. Совместное применение Тайверба с препаратом для перорального применения мидазоламом примерно на 45% увеличивает AUC мидазолама. При применении мидазолама путем введения существенного клинического увеличение AUC мидазолама не наблюдается. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами для перорального применения с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4, например с цизапридом, пимозидом или хинидин (см. Раздел «Фармакокинетика»). Лапатиниба ингибирует in vitro CYP2С8 в клинически значимых концентрациях. Следует избегать совместного применения лапатиниба с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP2С8, в частности с репаглинидом (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Совместное применение Тайверба с внутривенным паклитакселом увеличивает экспозицию паклитаксела на 23% благодаря ингибирования лапатиниба CYP2С8 и / или Р-гликопротеинов (Pgp). По данным клинических исследований, такая комбинация увеличивает частоту и тяжесть диареи и нейтропении. Тайверб в комбинации с паклитакселом следует применять с осторожностью.
Совместное применение Тайверба с внутривенным доцетакселом существенно не влияет на AUC или Cmax любой из этих активных субстанций. Однако увеличивается частота доцетаксел-индуцированной нейтропении.
Совместное применение Тайверба иринотекана (при применении в качестве составной части режимаFOLFIRI ) примерно на 40% увеличивает AUC SN-38 активного метаболита иринотекана. Точный механизм такого взаимодействия неизвестен. Тайверб в комбинации с иринотеканом следует применять с осторожностью, тщательно мониторить побочные реакции и взвесить необходимость уменьшения дозы иринотекана. Лапатиниба является субстратом для транспортных белков Pgp и BCRP. Ингибиторы и индукторы этих белков могут изменять экспозицию и / или распределение лапатиниба. Лапатиниба ингибирует транспортные белки Pgp in vitro в клинически значимых концентрациях.
Совместное применение Тайверба с пероральным дигоксином примерно на 80% увеличивает АUC дигоксина. Следует с осторожностью применять Тайверб с препаратами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для транспортных белков Pgp. Лапатиниба ингибирует транспортные белки BCRP и OATP1B1 in vitro. Клиническое значение этих эффектов не изучалось, однако нельзя исключить, что лапатиниба может влиять на фармакокинетику субстратов BCRP (например топотекана) и OATP1B1 (например розувастину) (см. Раздел «Фармакокинетика»).
Совместное применение лапатиниба с капецитабином, летрозолом или трастозумабом существенно не влияет на фармакокинетические параметры этих препаратов или метаболитов капецитабина.
Биодоступность лапатиниба увеличивается до 4 раз при совместном применении с пищей в зависимости от содержания в ней жиров. Более того, в зависимости от типа пищи биодоступность лапатиниба примерно в 2-3 раза выше, если препарат принимается через 1:00 после приема пищи, по сравнению с таковой при приеме препарата с 1:00 до первого приема пищи в день (см. Разделы «Способ применения и дозы »и« Фармакокинетика »).
Грейпфрутовый сок может ингибировать CYP3A4 в стенке кишечника и увеличивать биодоступность лапатиниба, поэтому следует избегать его применения при лечении Тайвербом.
Особенности применения
Кардиотоксичность.
При применении Тайверба сообщалось об уменьшении фракции выброса левого желудочка (см. Раздел «Побочные реакции»). Применять Тайверб для лечения больных, у которых существуют нарушения функции левого желудочка, следует с осторожностью. Перед началом лечения Тайвербом следует определить уровень фракции выброса левого желудочка у всех больных для того, чтобы его начальный уровень у каждого больного был в пределах установленных норм. Контроль за уровнем фракции выброса следует продолжать во время лечения Тайвербом для того, чтобы избежать его уменьшения ниже допустимых норм (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В некоторых случаях уменьшение фракции выброса левого желудочка может быть тяжелым и вызвать сердечную недостаточность. Были сообщения о летальных случаях, хотя их причина остается невыясненной. В программе клинических исследований лапатиниба побочные реакции со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, наблюдались в примерно 1% пациентов, получавших лапатиниба. Симптоматические уменьшение фракции выброса левого желудочка наблюдались в примерно 0,3% пациентов, получавших лапатиниба. Однако, в ходе пилотного клинического исследования при применении лапатиниба в комбинации с трастузумабом больным с метастазами частота побочных реакций со стороны сердца, включая уменьшение фракции выброса левого желудочка, была выше (7%), чем при монотерапии лапатиниба (2%). Характер и тяжесть побочных реакций со стороны сердца в этом исследовании были аналогичными тем, которые наблюдались ранее при применении лапатиниба. Специальных исследований по оценке потенциальной возможности лапатиниба удлинять интервал QT не проводилось. Небольшое удлинение интервала QT, зависящее от концентрации препарата, наблюдалось в открытом неконтролируемом исследовании дозозависимости лапатиниба у пациентов с распространенным раком, поэтому влияние препарата на QT-интервал исключить нельзя. Таким образом, применять Тайверб пациентам, у которых возможно удлинение интервала QT (при таких состояниях, как гипокалиемия, гипомагниемия, врожденное удлинение интервала QT или совместное применение других лекарственных средств, которые могут удлинять интервал QT), следует с осторожностью. Гипокалиемии, гипокальциемии или гипомагниемии следует скорректировать перед лечением Тайвербом. Перед началом лечения и во время лечения Тайвербом нужно выполнить ЭКГ-обследование с измерением интервала QT.
Интерстициальные заболевания легких и пневмониты.
Применение Тайверба ассоциируется с развитием легочной токсичности, включая интерстициальные заболевания легких и пневмониты (см. Раздел «Побочные реакции»). Состояние больных следует контролировать для выявления симптомов легочной токсичности (одышка, кашель, лихорадка) (см. Раздел «Способ применения и дозы») и прекращать лечение пациентов, у которых развились симптомы III степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Легочная токсичность может достигать тяжкого уровня и вызывать дыхательную недостаточность. Сообщалось о летальных случаях, хотя причины этих случаев остались невыясненными.
Гепатотоксичность.
По данным клинических исследований (<1% пациентов) и послерегистрационного применения наблюдались явления гепатотоксичности (АЛТ или АСТ в три раза выше верхней границы нормальных показателей или общий билирубин - в полтора раза выше верхней границы нормы). Явления гепатотоксичности могут быть тяжелыми, сообщалось о летальных случаях, но связь их с приемом Тайверба точно не установлен. Возникать гепатотоксичность может от нескольких дней после начала лечения до нескольких месяцев. Функцию печени (уровень трансаминаз, билирубина и щелочной фосфатазы) следует проверять перед началом лечения, каждые 4-6 недель во время лечения и видиповидно с клиническим состоянием. Если изменения функции печени являются тяжкими, лечение Тайвербом следует прекратить и не возобновлять (см. Раздел «Побочные реакции»). Пациенты, которые являются носителями HLA аллели DQA1 * 02: 01 и DRB1 * 07: 01, имеют повышенный риск лапатинибасоцийованои гепатотоксичности. В большом рандомизированном клиническом исследовании монотерапии Тайвербом (1194 пациента) общий риск тяжелого печеночного поражения (АЛТ в 5 раз выше нормы, III степень тяжести по классификации побочных реакций Национального института рака) был 2% (1:50), риск у носителей DQA1 * 02 : 01 и DRB1 * 07: 01 аллеля составил 8% (1:12), у пациентов, не имевших этой аллели, риск был 0,5% (1: 200). Носительство HLA аллелей риска является общим явлением (15-25%) в среде европейцев, азиатов, африканцев и латиноамериканцев, но ниже (1%) у японцев. С осторожностью следует применять препарат для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. В случае применения Тайверба для лечения больных с уже существующей тяжелой печеночной недостаточностью следует уменьшать дозу препарата. При развитии явлений гепатотоксичности при лечении Тайвербом применение препарата следует прекратить и не возобновлять (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»). Тайверб с осторожностью применять пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Диарея. При применении Тайверба сообщалось о развитии диареи, включая тяжелые случаи (см. Раздел «Побочные реакции»).
Диарея может быть потенциально жизненно опасной, если сопровождается обезвоживанием, почечной недостаточностью, нейтропенией и / или дисбалансом электролитов. Сообщалось о летальных случаях. Диарея обычно возникает рано во время лечения Тайвербом, почти у половины больных с диареей она возникает впервые за 6 дней. Это обычно длится 4-5 дней. Тайвербасоцийована диарея обычно невысокой степени тяжести. Тяжелая диарея III и IV степени по классификации побочных реакций Национального института рака возникала в <10% и <1% пациентов соответственно. Раннее выявление и вмешательство является критически важным для оптимального лечения диареи. В начале лечения характер стула пациента и любые другие симптомы (лихорадка, спазмуючий боль, тошнота, рвота, головокружение и жажда) нужно выявить, чтобы иметь возможность наблюдать за их изменениями во время лечения и идентифицировать пациентов с повышенным риском развития диареи. Пациентов следует предупредить, что необходимо немедленно докладывать о любых изменениях в характере стула кишечнике. В потенциально тяжелых случаях диареи следует определять количество нейтрофилов и измерять температуру тела. Рекомендуется начинать быстрое лечение диареи с применением противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, после первого неоформленного стула. При тяжелом течении заболевания может потребоваться пероральное или внутривенное введение электролитов и жидкости, применение антибиотиков, таких как фторхинолоны (особенно если диарея продолжается более 24 часов, есть лихорадка или нейтропения III и IV степени), прекращение или отмена применения препарата (см. Раздел « способ применения и дозы »).
Кожные реакции.
Имеются сообщения о кожные реакции при применении лапатиниба. В случае подозрения на мультиформную эритема или реакции, которые являются угрожающими для жизни, такие как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (например, прогрессирующее кожная сыпь часто с пузырьками или нарушениями слизистой оболочки) лечение лапатиниба следует прекратить (см. Раздел «Способ применения и дозы »). Одновременное применение с ингибиторами и индукторами CYP3A4. Одновременное применение Тайверба с ингибиторами и индукторами CYP3A4 следует проводить с осторожностью из-за увеличения или уменьшения концентрации лапатиниба соответственно (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Во время лечения Тайвербом следует избегать употребление грейпфрутового сока (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать совместного применения Тайверба с другими лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, являются субстратами для CYP3A4 и / или CYP2С8 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Следует избегать совместного применения с веществами, повышающими рН желудка, поскольку растворимость и абсорбция лапатиниба могут уменьшаться (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщин репродуктивного возраста следует предупреждать об использовании соответствующих мер контрацепции и необходимости избегать беременности во время лечения Тайвербом. Достаточных и соответственно контролируемых исследований по применению Тайверба беременным нет. Тайверб не было тератогенных свойств в исследованиях на беременных животных, но вызывал незначительные отклонения в развитии при применении в дозах, токсичных для самки. Потенциальный риск для людей неизвестен.
Следует избегать применения Тайверба в период беременности за исключением состояний, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Безопасного применения Тайверба в период кормления грудью не установлена. Неизвестно, выводится Тайверб в грудное молоко. Поскольку многие препараты экскретируются в грудное молоко и учитывая потенциальный риск развития побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, рекомендуется при лечении Тайвербом прекратить кормление грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Клинических исследований по изучению такого влияния не проводилось. Фармакологические свойства препарата позволяют предположить отсутствие вредного влияния на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. Однако при решении вопроса о возможности пациента выполнять работу, требующую повышенного внимания и скорости психомоторных реакций, следует обратить внимание на клиническое состояние пациента и характер побочных реакций.
Способ применения и дозы
Курс лечения назначает только врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Перед началом лечения необходимо определить уровень фракции выброса левого желудочка для того, чтобы убедиться, что его начальный уровень находится в пределах установленных норм (см. Раздел «Особенности применения»). Контроль за уровнем фракции выброса левого желудочка должен продолжаться во время лечения Тайвербом для того, чтобы его уменьшение не достигло ниже допустимых норм (см. « Прекращение приема или уменьшения дозы», «Со стороны сердечно-сосудистой системы»). Тайверб следует принимать за 1:00 до или через 1:00 после еды (см. Раздел «Фармакокинетика»). Рекомендованную суточную дозу Тайверба не следует делить. Для уменьшения вариабельности каждого отдельного пациента применения Тайверба следует стандартизировать относительно потребления еды, например следует всегда принимать препарат за час до еды. Пропущенные дозы препарата не следует принимать дополнительно, следующий прием препарата следует продолжить согласно графику применения (см. Раздел «Передозировка»). При совместном применении с другими препаратами необходимо ознакомиться с инструкциями по применению этих препаратов. Тайверб в комбинации с капецитабином. Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1250 мг (5 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза капецитабина - 2000 мг / м 2 / сут в 2 приема (каждые 12:00) каждый день с 1-го по 14-й день 21-дневного цикла лечения.
Рекомендуется принимать капецитабин с едой или в течение 30 мин после еды. Тайверб в комбинации с трастузумабом Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1000 мг (4 таблетки) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза трастузумаба - 4 мг / кг массы тела как нагрузочная доза, затем 2 мг / кг массы тела внутривенно 1 раз в неделю. Тайверб в комбинации с ингибитором ароматазы. Рекомендуемая доза Тайверба составляет 1500 мг (6 таблеток) 1 раз в сутки ежедневно. Рекомендуемая доза ингибитора ароматазы летрозола составляет 2,5 мг 1 раз в сутки. При применении Тайверба с альтернативным ингибитором ароматазы необходимо ознакомиться с инструкцией по применению этого препарата. Прекращение приема или уменьшения дозы. Со стороны сердечно-сосудистой системы (см. Раздел «Особенности применения») Лечение Тайвербом следует прекратить в случае появления симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка до III степени и более (по классификации Национального института рака) или если фракция выброса упала ниже уровня допустимой нормы. Возобновить лечение Тайвербом можно не ранее чем через 2 недели в уменьшенной дозе (1000 мг / сут при применении с капецитабином, 750 мг / сут при применении с трастузумабом или 1250 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы) и только тогда, когда уровень фракции выброса левого желудочка находится в пределах нормы и больной не имеет симптомов, ассоциированных со снижением фракции выброса левого желудочка. Основываясь на имеющихся данных, большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка происходит в пределах первых 12 недель лечения, данные о долговременных последствиях ограничены. Интерстициальные заболевания легких / пневмониты (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»)
Лечение Тайвербом следует прекратить в случае появления легочных симптомов, свидетельствующих о развитии интерстициального воспаления легких / пневмонита III степени и более (по классификации побочных реакций Национального института рака). Диарея (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») Лечение Тайвербом следует прервать в случае появления диареи III степени или диареи I или II степени (по классификации побочных реакций Национального института рака) с признаками осложнения (от умеренных до тяжелых спазмов кишечника, тошноты или рвоты больших или соответствующих II степени тяжести (по классификации побочных реакций национального института рака), снижение работоспособности, лихорадка, сепсис, нейтропения, открытая кровотечение или дегидратация).
Возобновить лечение Тайвербом можно в уменьшенной дозе (1000 мг / сут при применении с капецитабином, 750 мг / сут при применении с трастузумабом или 1250 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы), когда диарея уменьшится до степени I или меньше. Лечение Тайвербом следует прекратить навсегда, если у больного диарея IV степени (по классификации побочных реакций Национального института рака).
Кожные реакции (см. Раздел «Особенности применения»)
В случае возникновения у пациентов тяжелых прогрессирующих кожных реакций: сыпь с пузырьками или нарушениями слизистой оболочки лечения лапатиниба следует прекратить. Другие проявления токсичности препарата Решение о прекращении или перерыв в применении препарата может быть принято, если уровень токсических проявлений у больного будет больше или отвечать II степени по классификации побочных реакций Национального института рака. Лечение может быть восстановлен из стандартной дозы 1250 мг / сут при применении с капецитабином, 1000 мг при применении с трастузумабом или 1500 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы, если уровень токсических проявлений уменьшится до I степени и ниже. В случае повторного возникновения токсических проявлений доза Тайверба может быть уменьшена до 1000 мг / сут при применении с капецитабином, до 750 мг / сут при применении с трастузумабом или 1250 мг / сут при применении с ингибитором ароматазы.
Почечная недостаточность
Изменять дозу Тайверба пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. С осторожностью следует применять препарат пациентам с тяжелой почечной недостаточностью, поскольку отсутствует опыт применения препарата этой группе пациентов. печеночная недостаточность Лапатиниба метаболизируется в печени. Печеночная недостаточность умеренной и тяжелой степени ассоциируется с 56% и 85% увеличением системного влияния лапатиниба соответственно. Применять Тайверб больным с нарушением функции печени следует осторожно через возросшее влияние препарата (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика, специальные группы пациентов»). Больным с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по класиикациею Чайлда-Пью) дозу Тайверба следует уменьшать. Считается, что уменьшение дозы с 1250 мг до 750 мг / сутки или 1500 мг / сутки до 1000 мг / сут у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью может скорректировать системную экспозицию (AUC) до нормальных величин. Однако клинические данные относительно такой коррекции дозы для больных с тяжелой печеночной недостаточностью отсутствуют (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика, специальные группы пациентов»). Больные пожилого возраста Различий в эффективности, переносимости и безопасности применения препарата в комбинации с летрозолом зависимости от возраста не выявлено.
Данных о применении препарата в комбинации с капецитабином и трастузумабом для лечения больных старше 65 лет недостаточно.
Дети
Безопасность и эффективность применения Тайверба детям не установлены, поэтому не рекомендуется его применять в педиатрической практике.
Передозировка
Специфического антидота ингибирования EGFR (ErbB1) и / или HER2 (ErbB2) фосфорилирования тирозина нет. Максимальная суточная доза применялась в исследованиях, составляла 1800 мг. Частый прием Тайверба может приводить к повышению концентрации препарата в сыворотке крови, поэтому нельзя наверстывать пропущенные дозы, а следующую дозу следует принимать в соответствии с обычным графиком (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Симптомы
При лечении пациентов Тайвербом были сообщения о случаях передозировки бессимптомного или такого, что сопровождалось появлением симптомов. Симптомы включали известные побочные действия, ассоциированные с применением Тайверба (см. Раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях возникали поражения волосистой части кожи головы, синусовая тахикардия (однако с нормальной ЭКГ) и / или воспалением слизистых оболочек. Лечение Почечная экскреция не является существенным путем вывода Тайверба, а препарат имеет высокую степень связывания с белками плазмы, поэтому гемодиализ не может быть эффективным методом элиминации Тайверба. Применяется симптоматическая терапия согласно клиническим состоянием или в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.
Побочные реакции
Безопасность применения Тайверба изучалась как при монотерапии, так и при одновременном применении с другими химиотерапевтическими препаратами.
Применяется такая классификация частоты возникновения побочных эффектов: очень часто ³ 1/10; часто ³ 1/100 <1/10; нечасто ³ 1/1000 <1/100; редко ³ 1/10000 <1/1000; очень редко <1/10000.
Монотерапия Тайвербом
Метаболические нарушения
Очень часто: анорексия. Сердечно-сосудистая система Часто снижение фракции выброса левого желудочка (см. Разделы «Способ применения и дозы»,Прекращение приема или уменьшения дозы, и «Особенности применения»).
Снижение фракции выброса левого желудочка наблюдалось в примерно 1% больных и в более 70% было асимптомно. Состояние улучшалось или восстанавливался в более чем 70% случаев после прекращения лечения Тайвербом.
Симптоматическое уменьшение фракции выброса наблюдалось в 0,3% пациентов. Симптомы включали одышка, сердечную недостаточность, сердцебиение.
Небольшое удлинение интервала QT, зависящее от концентрации препарата, наблюдалось в открытом неконтролируемом исследовании I фазы, поэтому влияние препарата на QT интервал исключить нельзя.
Дыхательная система
Нечасто: интерстициальные заболевания легких / пневмонит. пищеварительная система
Очень часто: диарея, что может вызвать дегидратацию (см. Разделы «Способ применения и дозы»,Прекращение приема или уменьшения дозы, и «Особенности применения»), тошнота, рвота. Большинство случаев диареи были I или II степени тяжести. гепатобилиарной системы
Нечасто: гипербилирубинемия, гепатотоксичность. Повышение уровня билирубина может быть связано с торможением лапатиниба печеночного захвата через органический транспортный анионный протеин 1В1 (organic anion transporter protein 1B1 - OATP1B1) или торможения экскреции в желчь через Р-гликопротеин (p-glicoprotein) или белок резистентности рака молочной железы (breast cancer resistance protein - BCRP).
Кожа и подкожные ткани
Очень часто: сыпь (включая акне) (см. Разделы «Способ применения и дозы», Прекращение приема или уменьшения дозы » ). Диарея и сыпь вообще имели низкую степень тяжести и не имели следствием прекращения лечения Тайвербом. Хороший эффект для прекращения диареи мало ее активное лечение (см. Раздел «Особенности применения»). Высыпания мало преходящий характер в большинстве случаев. Часто поражения ногтей, включая паранихии. Иммунная система
Редко: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксии (см. Раздел «Противопоказания»). Общие нарушения Очень часто слабость.
Тайверб в комбинации с капецитабином. Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверба с капецитабином с частотой более 5% по сравнению с монотерапией капецитабином.
Пищеварительная система
Очень часто: диспепсия.
Кожа и подкожные ткани
Очень часто: сухость кожи.
Дополнительно наблюдались такие побочные реакции при комбинированном применении Тайверба с капецитабином, но с одинаковой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.
Пищеварительная система
Очень часто: стоматит, запор, боль в животе.
Кожа и подкожные ткани
Очень часто ладонно-подошвенная эритродизестезия, зуд. Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: воспаление слизистой оболочки (мукозит).
Костно-мышечная система и соединительная ткань
Очень часто: боль в спине и конечностях.
Нервная система
Часто: головная боль.
Психические нарушения очень часто бессонница.
Тайверб в комбинации с трастузумабом Дополнительных побочных реакций при применении Тайверба с трастузумабом не отмечалось.
Наблюдалась повышенная частота возникновения кардиотоксичности, но эти явления по характеру и тяжести были аналогичными тем, которые наблюдались в программе клинического исследования лапатиниба (см. Раздел «Особенности применения»).
Тайверб в сочетании с летрозолом Нижеприведенные дополнительные побочные реакции наблюдались при комбинированном применении Тайверба с летрозолом с частотой более 5% по сравнению с монотерапией летрозолом.
Нервная система:
Очень часто: головная боль.
Сосудистые нарушения
Очень: часто приливы.
Дыхательная система
Очень часто: носовые кровотечения, кашель, одышка.
Кожа и подкожные ткани
Очень часто алопеция, сухость кожи, зуд.
Костно-мышечная система и соединительная ткань
Очень часто: боль в спине и конечностях, артралгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения
Очень часто: астения.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в недоступном для детей месте.
