Тафинлар капсулы 75 мг №120

Состав

действующее вещество: дабрафениб;

1 капсула содержит 50 мг или 75 мг дабрафенибу (в форме дабрафенибу мезилат)

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный оболочка твердой капсулы: железа оксид красный (Е172), титана диоксид (Е 171), гипромеллоза (E 464), чернила S-1-17822 или S-1-17823 (шеллак, железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль ( Е 1520), аммония гидроксид (Е 527), спирт бутиловый, спирт изопропиловый).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:  капсула 50 мг - непрозрачная капсула, состоящая из темно-красного корпуса и темно-красной крышечки; на крышечке капсулы нанесено код GS TEW, на корпусе капсулы нанесено дозирования 50 mg; капсула 75 мг - непрозрачная капсула, состоящая из темно-розового корпуса и темно-розовой крышечки; на крышечке капсулы нанесено код GS LHF, на корпусе капсулы нанесено дозирования 75 mg.

Фармакологическая группа

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Дабрафениб.

Код АТС L01X E23.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Дабрафениб является сильнодействующим селективным АТФ-конкурентным ингибитором киназы семьи RAF со значениями IC 50 (ингибирующая концентрация) 0,65, 0,5 и 1,84 нМ для ферментов BRAF V600E, BRAF V600K и BRAF V600D соответственно. Онкогенные мутации в гене BRAF приводят к конститутивной активации метаболического пути RAS / RAF / MEK / ERK и стимуляции роста опухолевых клеток. Мутации в гене BRAF были обнаружены с высокой частотой в определенных видах опухолей, включая примерно 50% меланом. Наиболее частой мутацией гена BRAF является мутация V600E, следующей по частоте - мутация V600K, которые вместе составляют примерно 90% всех BRAF-мутаций при меланоме. Ряд других мутаций, включая V600D, V600G и V600R, наблюдаются редко.

Дабрафениб также подавляет ферменты BRAF и CRAF дикого типа со значениями IC 50 3,2 и 5,0 нМ соответственно. Дабрафениб подавляет рост клеток меланомы с мутацией в гене BRAF V600  in vitro  и  in vivo.

Доклинические данные, полученные в биохимических анализах, показали, что дабрафениб ингибирует BRAF-киназы с мутациями активирующего кодона 600 (таблица 1).

Таблица 1. Ингибирующая активность дабрафенибу против киназ семьи RAF

Дабрафениб продемонстрировал супрессии сигнального пути фармакодинамического биомаркера (фосфорилированном ERK), а также угнетение роста BRAF V600-мутировавших клеточных линий меланомы  in vitro  и в экспериментальных моделях на животных.

В субъектов с меланомой, экспрессирующего V600-мутантный BRAF, применение дабрафенибу приводило к угнетению фосфорилированном ERK в опухоли по сравнению с исходным уровнем.

Комбинация с траметинибом

Траметиниб является обратимым высокоселективным аллостерическим ингибитором активации митоген-активированной киназы 1, регулируемой внеклеточными сигналами (MEK1), и MEK2, и активности киназ. МЭК-белки являются компонентами регуляции киназ внеклеточными сигналами (ERK).

Таким образом, траметиниб и дабрафениб ингибируют две киназы, МЭК и RAF, следовательно, их комбинация обеспечивает одновременное ингибирование. Комбинация дабрафенибу с траметинибом показала противоопухолевую активность в BRAF V600-мутировавших клеточных линиях меланомы  in vitro  и задержала появление резистентности в ксенотрансплантатах меланомы с мутацией BRAF V600  in vivo.

Определение мутации BRAF. Перед началом приема дабрафенибу необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования. В ходе клинических исследований II и III фазы скрининг на соответствие требованиям включения в исследование требовал проведения основного испытания на наличие мутации BRAF V600 с использованием анализа мутации BRAF, базирующегося на имеющихся последних образцах опухоли. Первичная или метастатическая опухоль исследовалась только для исследовательского использования (IUO). IUO является методом алелеспецифичнои полимеразной цепной реакции (ПЦР), проводимой на ДНК, экстрагированной с фиксированных в формалине и залитых парафином (FFPE) образцов опухолевой ткани. Анализ был специально разработан для дифференциации мутаций V600E и V600K. Только субъекты с опухолями, положительными к мутациям V600E или V600K BRAF,

В дальнейшем все образцы опухолей повторно исследовали с помощью валидированного анализа THxID BRAF производства bioMerieux (bMx), имеющий маркировку СЕ. Анализ THxID BRAF bMx является алелеспецифичною ПЦР, проводимой на ДНК, экстрагированной с FFPE образцов опухолевой ткани. Анализ был разработан для проявления мутаций V600E и V600K с высокой чувствительностью (до 5% мутаций в аллелях V600E и V600K дикого типа с использованием ДНК из FFPE-ткани). Доклинические и клинические исследования по ретроспективными двунаправленными анализами секвенирования Сэнгера показали, что тест также оказывает менее распространенную V600D BRAF мутацию и V600E / K601E мутацию с меньшей чувствительностью. Из образцов с доклинических и клинических исследований (n = 876), которые были положительные мутации при определении методом THxID BRAF и позже секвенирован с использованием эталонного метода, специфичность анализа составила 94%.

Удлинение интервала QT.  Тяжелые случаи удлинения интервала QT> 60 миллисекунд (мс) наблюдались у 3% пациентов, получавших дабрафениб (был отмечен один случай QT> 500 мс в группе пациентов при оценке безопасности). В фазе III исследования MEK115306 у одного из пациентов, получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом не были отмечены тяжелые случаи удлинения интервала QTcB к> 500 мс; QTcB повысился более чем на 60 мс по сравнению с исходным уровнем в 1% (3/209) пациентов. В фазе III исследования MEK116513 у четырех пациентов (1%), получавших траметиниб в комбинации с дабрафенибом, наблюдалось повышение QTcB 3 степени (> 500 мс). В двух из этих пациентов наблюдалось повышение QTcB 3 степени, которое также служило повышением> 60 мс по сравнению с исходным уровнем.

Потенциальное воздействие дабрафенибу на удлинение интервала QT оценивали в специальном исследовании с применением многократных доз. Субтерапевтической дозу дабрафенибу 300 мг два раза в сутки применяли 32 лицам с опухолями с мутацией BRAF V600. Клинический влияние дабрафенибу или его метаболитов на интервал QTc не блистал.

Фармакокинетика.

абсорбция. Дабрафениб абсорбируется при пероральном применении, максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается через 2:00 после приема дозы. Средняя биодоступность перорального дабрафенибу составляет 95% (90% ДИ: 81, 110%). Максимальная концентрация и экспозиция дабрафенибу (Cmax и AUC) увеличиваются пропорционально дозе в диапазоне 12-300 мг после однократного введения. После применения дважды в день увеличение этих параметров не полностью пропорциональное. Снижение экспозиции наблюдалось после повторных дозировок, вероятно, из-за индукцию собственного метаболизма. Среднее соотношение кумуляции AUC день 18 / сутки 1 составило 0,73. После приема 150 мг дважды в сутки среднее геометрическое Cmax, AUC (0- t) и концентрация к приему очередной дозы (C t) составили 1478 нг / мл, 4341 нг * ч / мл и 26 нг / мл соответственно.

Прием дабрафенибу с пищей снижал биодоступность (Cmax и AUC снижались на 51% и 31% соответственно) и задерживал абсорбцию дабрафенибу в капсулах по сравнению с приемом натощак.

Распределение . Дабрафениб связывается с белками плазмы крови на 99,7%. Объем распределения в равновесном состоянии после введения микродозы составляет 46 л.

метаболизм. Метаболизм дабрафенибу главным образом косвенное CYP2C8 и CYP3A4 с образованием гидроксидабрафенибу, который далее окисляется с помощью CYP3A4 с образованием карбоксидабрафенибу. Карбоксидабрафениб может быть декарбоксильований с помощью неферментативного процесса с образованием десметил-дабрафенибу. Карбоксидабрафениб выделяется с желчью и мочой. Десметилдабрафениб также может образовываться в кишечнике и повторно всасываться. Десметилдабрафениб метаболизируется с помощью CYP3A4 к окислительных метаболитов. Конечный период полувыведения гидроксидабрафенибу соответствует такому исходного соединения и составляет 10:00, тогда как в карбокси- и десметилметаболит наблюдается более длительный период полувыведения (21-22 часа). Среднее соотношение AUC метаболита к исходного соединения после введения повторных доз составил 0,9, 11 и 0,7 для гидрокси, карбокси- и десметил-дабрафенибу соответственно. Учитывая экспозицию, относительную активность и фармакокинетические особенности, как гидрокси, так и десметил-дабрафениб, вероятно, вносят вклад в клиническую активность дабрафенибу; тогда как активность карбоксидабрафенибу вряд ли значимой.

Оценка  in vitro  межлекарственного взаимодействия.

Дабрафениб является субстратом человеческого Р-гликопротеина (Pgp) и человеческого BCRP  in vitro . Однако эти транспортеры имеют минимальное влияние на пероральную биодоступность и выведение дабрафенибу, а риск развития клинически значимых лекарственных взаимодействий с ингибиторами Pgp или BCRP низкий. Ни дабрафениб, ни 3 основных метаболиты являются ингибиторами Pgp  in vitro .

Несмотря на то, что дабрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбокси-дабрафениб и десметил-дабрафениб, являются ингибиторами транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1 и OAT3  in vitro , дабрафениб и его метаболит десметил-дабрафениб ингибиторами транспортеров органических катионов 2 (ОСТ2 )  in vitro , риск межлекарственного взаимодействия является минимальным на основании клинической экспозиции дабрафенибу и его метаболитов.

Вывод . Конечный период полувыведения после в микродозы составляет 2,6 часа. Конечный период полувыведения дабрафенибу составляет 8:00 в связи с пролонгированным конечной фазой после перорального применения. Внутривенный клиренс составляет 12 л / ч. Вывод с калом является основным путем элиминации после перорального применения, составляет 71% радиоактивной дозы, тогда как выведение с мочой составляет 23%.

Особые группы пациентов.

Нарушение функции печени. Фармакокинетика дабрафенибу исследована в 65 пациентов со слабым нарушением функции печени (классификация Национального института рака США [NCI]), включенных в клинические исследования с использованием популяционного анализа. Общий клиренс дабрафенибу существенно не отличался в этих субъектов и субъектов с нормальной функцией печени (4% разница). Кроме того, слабое нарушение функции печени значимо не влияет на концентрации метаболитов дабрафенибу в плазме. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции почек. Влияние слабого или умеренного нарушения функции почек на общий клиренс дабрафенибу был незначительным и не имел клинической значимости. Отсутствуют данные у субъектов с тяжелым нарушением функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст . Анализ популяции свидетельствует, что возраст существенно не влияет на фармакокинетику дабрафенибу. Возраст 75 лет был значимым прогностическим фактором плазменных концентраций карбокси- и десметил-дабрафенибу с большей на 40% экспозицией у субъектов в возрасте ≥ 75 лет по сравнению с субъектами возрастом <75 лет.

Масса тела и возраст. Анализ популяции обнаружил, что пол и масса тела влияют на общий клиренс дабрафенибу; масса тела также влияла на общий объем распределения и распределительный клиренс. Эти фармакокинетические различия не считались клинически значимыми.

Раса. Фармакокинетический анализ группы пациентов не обнаружил ни одной клинически значимой разницы фармакокинетики дабрафенибу между представителями европеоидной и монголоидной рас. Для оценки потенциального влияния других рас на фармакокинетику дабрафенибу недостаточно данных.

Педиатрическая популяция.  Исследования фармакокинетики дабрафенибу в педиатрической популяции не проводили.

Показания

Дабрафениб назначается в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом для лечения взрослых пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, в клетках которой обнаружено мутации BRAF V600.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к дабрафенибу или к любым составляющим лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Влияние других лекарственных средств на дабрафениб. Дабрафениб является субстратом для ферментов CYP2C8 и CYP3A4, тогда как активные метаболиты - гидроксидабрафениб и десметил-дабрафениб - являются субстратами CYP3A4. Таким образом, лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP2C8 или CYP3A4, могут соответственно увеличивать или уменьшать концентрацию дабрафенибу. Когда это возможно, следует рассмотреть возможность применения альтернативных средств одновременно с дабрафенибом. Нужно быть осторожными при одновременном применении сильнодействующих ингибиторов (таких как кетоконазол, гемфиброзил, нефазодон, кларитромицин, ритонавир, саквинавир, телитромицин, итраконазол, вориконазол, позаконазол, атазанавир) с дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафенибу с сильнодействующими индукторами CYP2C8 или CYP3A4 (такими как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum )).

Комбинированное применение кетоконазола (ингибитора CYP3A4) в дозе 400 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению AUC дабрафенибу на 71% и повышение Cmax дабрафенибу на 33% по сравнению с применением дабрафенибу в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Комбинированная терапия приводила к повышению AUC гидрокси и десметилдабрафенибу (на 82% и 68% соответственно). Для карбоксидабрафенибу было отмечено снижение AUC на 16%.

Одновременное применение гемфиброзила (ингибитора CYP2C8) в дозе 600 мг два раза в сутки с дабрафенибом в дозе 75 мг два раза в сутки приводило к повышению AUC дабрафенибу на 47%, но не меняло Cmax дабрафенибу по сравнению с применением дабрафенибу в дозе 75 мг два раза в сутки в качестве монотерапии. Гемфиброзил не имел клинически значимого эффекта на системную экспозицию метаболитов дабрафенибу (≤13%).

Прием рифампицина (индуктор CYP3A4 / CYP2C8) в дозе 600 мг один раз в сутки с дабрафенибом в дозе 150 мг дважды в сутки приводил к снижению Cmax (27%) и AUC (34%) при применении повторной дозы дабрафенибу. Клинически значимых изменений AUC гидроксидабрафенибу не наблюдалось. Наблюдалось повышение AUC карбоксидабрафенибу на 73%, а также снижение AUC десметил-дабрафенибу на 30%.

Одновременное применение повторных доз дабрафенибу 150 мг дважды в сутки и лекарственного средства, повышающего уровень рН в желудке, рабепразола в дозе 40 мг один раз в сутки приводило к повышению AUC на 3% и снижение Cmax дабрафенибу на 12%. Клинически значимые изменения AUC и Cmax дабрафенибу НЕ отмечались. Лекарственные средства, изменяющие уровень рН верхних отделов ЖКТ (например ингибиторы протонного насоса, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не снижают биодоступность дабрафенибу.

Влияние дабрафенибу на другие лекарственные средства. Дабрафениб является индуктором ферментов и увеличивает синтез ферментов, которые метаболизируются лекарственные средства, включая CYP3A4, CYP2Cs и CYP2B6, и может увеличивать синтез транспортеров. Это приводит к снижению уровня лекарственных средств, метаболизирующихся этими ферментами, в плазме крови и может влиять на некоторые лекарственные средства, связанные с транспортерами. Снижение концентрации в плазме крови может привести к потере или снижению клинического эффекта этих лекарственных средств. Существует также риск увеличения образования неактивных метаболитов этих лекарственных средств. Ферменты, которые могут быть индуцированные, включают CYP3A в печени и кишечника, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и UGTs (ферменты, которые ингибируют глюкуронидов). Транспортный белок Pgp также может быть индуцированный, как и другие транспортеры, например MRP-2. маловероятно,

In vitro  дабрафениб вызывает дозозависимое индукцию CYP2B6 и CYP3A4. Во время клинического исследования взаимодействия лекарственных средств Cmax и AUC перорального мидазолама (субстрата CYP3A4) уменьшились на 47% и 65% соответственно при одновременном применении с повторными дозами дабрафенибу.

Применение дабрафенибу в дозе 150 мг 2 раза в сутки и варфарина приводило к уменьшению AUC S- и R-варфарина на 37% и 33% соответственно по сравнению с применением варфарина в качестве монотерапии. Cmax S- и R- варфарина повысилось на 18% и 19%.

Ожидается взаимодействие со многими лекарственными средствами, которые метаболизируются или активно транспортируются. Если лечение такими препаратами является важным для пациента, а корректировка дозы нелегко осуществить на основе мониторинга эффективности или плазменной концентрации, назначения этих лекарственных средств следует избегать или применять с осторожностью. Считается, что риск поражения печени после применения парацетамола выше у пациентов, которые одновременно получают индукторы ферментов.

Предполагается, что количество лекарственных средств, подвергающихся воздействию, будет большой, хотя степень взаимодействия будет разной. Группы лекарственных средств, которые могут подвергаться воздействию, включают, но не ограничиваются:

• Анальгетики (например фентанил, метадон)
• Антибиотики (например кларитромицин, доксициклин)
• Противораковые лекарственные средства (например кабазитаксел)
• Антикоагулянты (например аценокумарол, варфарин (см. Раздел «Особенности применения»))
• Противоэпилептические лекарственные средства (например карбамазепин, фенитоин, примидон, вальпроевая кислота)
• Нейролептики (например галоперидол)
• Блокаторы кальциевых каналов (например дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)
• Сердечные гликозиды (например дигоксин (см. Раздел «Особенности применения»))
• Кортикостероиды (например дексаметазон, метилпреднизолон)
• Противовирусные лекарственные средства для лечения ВИЧ-инфекции (например ампренавир, атазанавир, дарунавир, делавирдин, эфавиренз, фосампренавир, индинавир, лопинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир)
• Гормональные контрацептивы (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»)
• Снотворные (например диазепам, мидазолам, золпидем)
• Иммунодепрессанты (например циклоспорин, такролимус, сиролимус)
• Статины, которые метаболизируются CYP3A4 (например аторвастатин, симвастатин).

Возникновение индукции, вероятно, происходит через 3 дня после повторных доз дабрафенибу. После прекращения приема дабрафенибу прекращения индукции происходит постепенно, концентрации чувствительных CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19, UDP-глюкуронил трансферазы (UGT) и субстратов транспортеров (например Pgp или MRP-2) могут увеличиваться, поэтому необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов по токсичности и потребности в корректировке дозировки этих лекарственных средств.

In vitro  дабрафениб способен ингибировать CYP3A4, поэтому в течение первых нескольких дней лечения возможно преходящее угнетение CYP3A4.

Влияние дабрафенибу на транспортные системы других веществ . Дабрафениб является  in vitro  ингибитором транспортных полипептидов органических анионов человека (OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 и BCRP. После одновременного применения разовой дозы розувастатина (субстрата OATP1B1, OATP1B3 и BCRP) с повторными дозами дабрафенибу 150 мг дважды в сутки у 16 пациентов Cmax розувастатина повысилось в 2,6 раза, тогда как AUC изменилось минимально (повышение на 7%). Маловероятно, что повышенное Cmax розувастатина имеет клиническую значимость.

Клиническую значимость этих данных нельзя исключать. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дабрафенибу и субстратов OATB1B1 или OATP1B3, как статины.

Хотя дабрафениб и его метаболиты, гидроксидабрафениб, карбоксидабрафениб и десметилдабрафениб, были ингибиторами транспортеров органических анионов человека (ОАТ) 1 и OAT3  in vitro , риск лекарственного взаимодействия является минимальным, учитывая клиническую экспозицию. Было также показано, что дабрафениб и десметилдабрафениб являются умеренными ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (BCRP), однако, учитывая клиническую экспозицию, риск лекарственного взаимодействия является минимальным.

Комбинация с траметинибом. Одновременное применение повторных доз траметинибу 2 мг один раз в сутки и дабрафенибу 150 мг два раза в сутки не привело к клинически значимых изменений Cmax и AUC траметинибу или дабрафенибу, поскольку повышение составляли 16% и 23% соответственно для Cmax и AUC дабрафенибу. Фармакокинетические данные указывают на небольшое уменьшение биодоступности траметинибу, что соответствует снижению AUC на 12%, когда траметиниб применяли в комбинации с дабрафенибом, индуктором CYP3A4.

В случае применения дабрафенибу в комбинации с траметинибом необходимо ознакомиться с рекомендациями, приведенными в разделах «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» инструкций по применению соответствующих лекарственных средств, о возможных взаимодействий между ними.

Влияние пищи на дабрафениб . Пациентам следует принимать дабрафениб крайней мере за 1:00 до или через 2:00 после приема пищи из-за влияния пищи на всасывание дабрафенибу (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Педиатрическая популяция.  Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводили только у взрослых.

Особенности по применению

В случае применения дабрафенибу в комбинации с траметинибом следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметинибу до начала комбинированного лечения. Кроме того, следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметинибу для получения дополнительной информации по предупреждений и мер, касающихся лечения траметинибом.

Определение BRAF V600.  Эффективность и безопасность дабрафенибу не было установлено для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические»).

Дабрафениб в сочетании с траметинибом у пациентов, у которых было зарегистрировано прогрессирования заболевания после предшествующей терапии с применением ингибитора BRAF.

Данные о пациентов, принимающих комбинацию дабрафенибу с траметинибом и в которых было зарегистрировано прогрессирования заболевания после предшествующей терапии с применением ингибитора BRAF, ограничены. Эти данные показывают, что у таких пациентов эффективность комбинации будет снижаться (см. Раздел «Фармакологические»). Поэтому следует взвесить возможность применения других вариантов лечения к использованию этой комбинации в популяции пациентов, получивших предварительное лечение с применением ингибитора BRAF. Последовательность применения препаратов после прогрессирования заболевания после предшествующей терапии с применением ингибитора BRAF не было установлено.

Траметиниб в сочетании с дабрафенибом у пациентов с метастазами в головной мозг. Безопасность и эффективность применения комбинации дабрафенибу и траметинибу пациентом с меланомой с мутацией BRAF V600, которая метастазировала в мозг, ни оценивали.

Новые злокачественные новообразования.  Новые злокачественные новообразования, кожные и нешкирни, могут возникнуть в случае применения дабрафенибу в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом.

Плоскоклеточная карцинома кожи (ПККШ).  У пациентов, получавших дабрафениб в виде монотерапии и в комбинации с траметинибом, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточного карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантомы и смешанная кератоакантомы). Рекомендуется проведение обследования кожи перед началом терапии дабрафенибом и ежемесячно во время лечения и до 6 месяцев после лечения. Мониторинг продолжать в течение 6 месяцев после прекращения терапии дабрафенибом или до начала другой противоопухолевой терапии.

При возникновении ПККШ ее лечение осуществляется хирургическим путем, а лечение дабрафенибом следует продолжать без коррекции дозы. Пациентов следует проинформировать о том, что при возникновении каких-либо изменений на коже необходимо немедленно сообщить об этом врачу.

Новая первичная меланома.  В ходе клинических исследований сообщалось о новых первичные меланомы. Эти случаи были выявлены в течение первых 5 месяцев терапии, новообразования лечили хирургическим удалением и они не нуждались в коррекции дозы. Мониторинг патологических изменений кожи проводят, как описано выше для плоскоклеточного карциномы кожи.

Нешкирне вторичное / рецидивирующее злокачественное образование.  Во время исследований  in vitro  было обнаружено парадоксальную активацию митогенактивованои протеинкиназы (MAP киназы), что наблюдается в клетках с BRAF дикого типа с мутациями RAS под влиянием ингибиторов BRAF. Это может приводить к повышенному риску нешкирних злокачественных новообразований при приеме дабрафенибу при наличии мутаций RAS. Случаи появления злокачественных новообразований, связанных с RAS, было зарегистрировано как при применении другого ингибитора BRAF (хронический миеломоноцитарный лейкоз и нешкирна плоскоклеточная карцинома головы и шеи), так и при применении дабрафенибу в комбинации с MEK-ингибиторами, траметинибом (колоректальный рак, рак поджелудочной железы).

Перед началом приема препарата необходимо провести обследование головы и шеи пациентов с как минимум визуальным осмотром слизистой оболочки полости рта и пальпацией лимфатических узлов, а также компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки / брюшной полости. Во время лечения обследования пациентов следует осуществлять в соответствии с медицинскими показаниями, что может включать осмотр головы и шеи каждые 3 месяца и КТ органов грудной клетки / брюшной полости каждые 6 месяцев. Обзор анальной зоны и органов таза (у женщин) рекомендуется до и в конце лечения или в случае клинических показаний к проведению обследования. Клинический анализ крови следует проводить по клиническим показаниям.

Преимущества и риски применения дабрафенибу следует тщательно взвесить у пациентов с наличием в анамнезе или с продолжающимся раком, связанным с мутациями RAS. В случае применения в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметинибу НЕ потреибно.

После прекращения приема дабрафенибу обследование с целью выявления нешкирних вторичных / рецидивных злокачественных образований необходимо продолжать в течение 6 месяцев или до начала другой противоопухолевой терапии. Выявлены патологические изменения следует лечить в соответствии с одобренными клинических практик.

Кровоизлияние.  У пациентов, получавших комбинацию дабрафенибу с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния (см. Раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметинибу (см. Раздел «Особенности применения»).

Нарушение зрения.  В клинических испытаниях у пациентов, получавших дабрафениб качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом, были зарегистрированы офтальмологические реакции, ключаючы увеит, иридоциклит и ирит. Во время терапии пациенты должны находиться под регулярным мониторингом на наличие визуальных признаков и симптомов (например изменения зрения, светобоязни и боли в глазах).

Модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает местную очную терапию, следует отложить применение дабрафенибу к исчезновению глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень. В случае применения в комбинации с дабрафенибом после диагностирования увеита модификация дозы траметинибу не нужна.

При применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом могут возникнуть отслойка пигментного эпителия сетчатки и окклюзия вен сетчатки. Для получения дополнительной информации следует обратиться к инструкции по медицинскому применению траметинибу (см. Раздел «Особенности применения»). В случае применения дабрафенибу в комбинации с траметинибом после диагностирования окклюзии вен сетчатки или отслойка пигментного эпителия сетчатки модификация дозы дабрафенибу не нужна.

Гипертермия.  Случаи лихорадки были зарегистрированы при применении дабрафенибу качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом: у 1% пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и / или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с исходно нормальной исходной функции почек (см. раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдался, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и / или снижение дозы и на поддерживающую терапию.

При применении комбинированной терапии частота и тяжесть гипертермии увеличились. В группе комбинированной терапии исследования MEK115306 гипертермия наблюдалась у 57% (119/209) пациентов, при этом в 7% - 3 степени по сравнению с группой дабрафенибу качестве монотерапии, в которой гипертермия наблюдалась у 33% (69/211) пациентов, при этом в 2% - 3 степени. Во время исследования фазы II BRF113928 с участием пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких частота и тяжесть пирексия несколько повышались при применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом (48%, 3% степени 3) по сравнению с монотерапией дабрафенибом (39%, 2% степени 3).

Среди пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, которые принимали дабрафениб в сочетании с траметинибом и в которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались три или более явлений.

Терапию следует прервать, если у пациента температура ≥ 38,5 ºC. Пациента следует обследовать на наличие признаков и симптомов инфекции. Терапию дабрафенибом можно восстановить после исчезновения симптомов лихорадки и проведения соответствующей профилактики с использованием нестероидных противовоспалительных лекарственных средств, парацетамола. Следует учесть возможность применения пероральных кортикостероидов если действия антипиретиков недостаточно. Если лихорадка связана с другими тяжелыми симптомами, терапию дабрафенибом следует восстановить в сниженной дозе после исчезновения симптомов лихорадки в соответствии с клинической целесообразности (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае применения в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметинибу не нужна.

Сокращение фракции выброса левого желудочка / дисфункция левого желудочка.  Были получены сообщения о том, что дабрафениб в сочетании с траметинибом может сокращать фракцию выброса левого желудочка (см. Раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к инструкции по медицинскому применению траметинибу (см. Раздел «Особенности применения»). В случае применения в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафенибу не нужна.

Почечная недостаточность.  Почечная недостаточность была обнаружена в <1% пациентов, получавших дабрафениб качестве монотерапии, и в ≤ 1% пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом, и, как правило, была связана с гипертермией и обезвоживанием и хорошо отвечала на прекращение лечения и общую поддерживающую терапию. Были зарегистрированы случаи гранулематозного нефрита (см. Раздел «Побочные реакции»). Во время терапии необходимо проверять уровень креатинина в сыворотке крови. При повышении уровня креатинина терапию дабрафенибом можно прервать по клиническим показаниям. Применение дабрафенибу пациентов с почечной недостаточностью (креатинин> 1,5 от верхней границы нормы) не изучали, соответственно, в таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Явления со стороны печени.  В ходе клинических исследований дабрафенибу в комбинации с траметинибом были отмечены нежелательные явления со стороны печени (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов, получающих лечение дабрафенибом в сочетании с траметинибом, рекомендуется определять показатели функции печени каждые четыре недели в течение 6 месяцев после начала терапии траметинибом. По клиническим показаниям мониторинг функции печени может быть продлен в дальнейшем. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу.

Гипертензия

Были получены сообщения о повышении артериального давления при применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии (см. Раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации обратитесь к Инструкции по применению траметинибу.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмонит

В ходе клинических испытаний дабрафенибу в комбинации с траметинибом наблюдались случаи пневмонита или ИХЛ. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу. Если дабрафениб застосувують в сочетании с траметинибом, лечение дабрафенибом может быть продолжено в той же дозе.

Сыпь

Сыпь был зарегистрирован примерно в 24% пациентов в клинических исследованиях дабрафенибу в комбинации с траметинибом (см. Раздел «Побочные реакции»). В большинстве случаев сыпь имели степень 1 или 2 тяжести и не требовали прекращения лечения или уменьшения дозы. Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу.

Рабдомиолиз

Были получены сообщения о появлении острого некроза скелетных мышц у пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом (см. Раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу.

Панкреатит.  Панкреатит был обнаружен в <1% пациентов, получавших дабрафениб качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом во время клинических исследований с участием пациентов с нерезектабельных или метастатической меланомой, и в около 4% пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом во время клинического исследования с участием пациентов с немелкоклеточным раком легких. Один из случаев наблюдался в первый день применения дабрафенибу пациентом с метастатической меланомой и повторился при повторном введении лекарственного средства в сниженной дозе. Следует немедленно провести обследование в случае немотивированного боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в сыворотке крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита.

Тромбоз глубоких вен / легочная эмболия.  При применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом могут возникнуть легочная эмболия или тромбоз глубоких вен. Если у пациентов развиваются симптомы легочной эмболии или тромбоза глубоких вен, такие как одышка, боль в груди или отек руки или ноги, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. В случае легочной эмболии, что является угрозой для жизни, следует прекратить применение траметинибу и дабрафенибу.

Тяжелые побочные реакции со стороны кожи

Сообщалось при лечении комбинацией дабрафениб / траметиниб о случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), синдром Стивенса - Джонсона и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или летальными. Перед началом лечения пациентов следует проинформировать о таких симптомах и тщательно следить за кожными реакциями. Если появляются признаки, свидетельствующие о наличии SCARs, следует отменить дабрафениб и траметиниб.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

У пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, сообщалось о случаях колита и перфорации желудочно-кишечного тракта, в том числе с летальным наслидкамом (см. Раздел «Побочные реакции»). Для получения дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу (раздел «Особенности применения»).

Влияние других веществ на дабрафениб.  Дабрафениб является субстратом CYP2C8 и CYP3A4. Следует избегать применения сильных индукторов этих ферментов, если это возможно, поскольку эти препараты могут снижать эффективность дабрафенибу (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние дабрафенибу на другие лекарственные средства.  Дабрафениб является индуктором ферментов метаболизма, которые могут привести к потере эффективности многих часто используемых лекарственных средств (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Соответственно, анализ применения лекарственных средств (DUR) очень важен при инициировании лечения дабрафенибом. Следует избегать одновременного применения дабрафенибу с лекарственными средствами, которые являются чувствительными субстратами некоторых ферментов или транспортеров (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), если мониторинг эффективности и коррекции дозы не представляется возможным.

Одновременное применение дабрафенибу с варфарином может привести к снижению эффекта варфарина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг международного нормализованного соотношения (МЧС), если дабрафениб применяют одновременно с варфарином и в случае прекращения терапии дабрафенибом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение дабрафенибу с дигоксином может привести к снижению эффективности дигоксина. Следует соблюдать осторожность и предусмотреть дополнительный мониторинг дигоксина (субстрат транспортера) в случае одновременного применения дабрафенибу и при прекращении терапии дабрафенибом (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности и кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин.  Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции в течение всего курса лечения и в течение 4 недель после отмены дабрафенибу и 4 месяцев после приема последней дозы траметинибу в случае применения в комбинации с дабрафенибом. Дабрафениб может снижать эффективность гормональных контрацептивов, поэтому необходимо применять альтернативный метод контрацепции, такой как барьерный метод (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность.  Нет данных относительно применения дабрафенибу беременным женщинам. В исследованиях на животных было выявлено репродуктивной токсичности и ембриофетотоксичнисть, включая тератогенные эффекты. Дабрафениб следует назначать беременным, только если ожидаемая польза для матери превышает риск для плода. Если пациентка беременеет во время терапии дабрафенибом, ее следует предупредить о потенциальной опасности для плода. При применении в комбинации с траметинибом см. инструкцию по применению траметинибу (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

Кормления грудью.  Неизвестно, проникает дабрафениб в грудное молоко. Поскольку многие лекарственные средства проникают в грудное молоко, нельзя исключить риск неблагоприятного влияния на младенца в случае грудного вскармливания. Решение о прекращении кормления грудью или прекращении приема дабрафенибу должно основываться на результатах оценки пользы кормления грудью для ребенка и пользы приема препарата для матери.

Фертильность.  Отсутствуют данные относительно людей. Дабрафениб может негативно влиять на фертильность мужчин и женщин, поскольку наблюдались побочные реакции со стороны репродуктивных органов самцов и самок у животных. Мужчин следует проинформировать о потенциальном риске нарушения сперматогенеза, что может быть необратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Дабрафениб имеет незначительную способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакции дабрафенибу следует иметь в виду при рассмотрении способности пациента выполнять задачи, требующие мыслительной активности, моторных или когнитивных навыков. Пациентов нужно проинформировать о возможности влияния слабости и проблем со зрением на эти виды деятельности.

Способ применения и дозы

Лечение дабрафенибом следует начинать и проводить под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Перед началом приема дабрафенибу необходимо подтвердить наличие мутации BRAF V600 в клетках опухоли, используя валидированный метод исследования.

Эффективность и безопасность дабрафенибу не было установлено для пациентов с диким типом BRAF злокачественной меланомы, соответственно, дабрафениб не следует применять пациентам с диким типом BRAF злокачественной меланомы (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакологические свойства»).

Дозы. Рекомендуемая доза дабрафенибу как для применения в качестве монотерапии, так и в комбинации с траметинибом составляет 150 мг (две капсулы по 75 мг) дважды в сутки (что соответствует совокупной суточной дозе 300 мг).

При применении в комбинации с дабрафенибом рекомендуемая доза траметинибу составляет 2 мг один раз в сутки.

Продолжительность лечения.  Терапию рекомендуется продолжать, пока ожидаемая польза от лечения для пациента или к появлению недопустимых признаков токсичности (см. Таблицу 2).

Пропущенные дозы.  Если прием очередной дозы пропущен, ее можно принять, если интервал между пропущенной и последующей дозой составляет более 6:00.

В случае пропуска приема очередной дозы траметинибу, если дабрафениб применять в комбинации с траметинибом дозу траметинибу следует принять, если к моменту приема следующей дозы осталось больше 12:00.

Коррекция дозы. Имеющиеся два вида капсул дабрафенибу - по 50 мг и 75 мг - для эффективного удовлетворения потребностей в коррекции дозы.

Контроль побочных реакций может потребовать временного прекращения лечения, снижения дозы или окончательного прекращения лечения (см. Таблицы 1 и 2).

В случае возникновения плоскоклеточного карциномы кожи (ПККШ) или новой первичной меланомы изменять дозу препарата или прерывать его прием не рекомендуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Терапию следует прервать, если у пациента температура ≥ 38,5 ºC. Пациента следует обследовать на наличие симптомов инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

В случае увеита модификация дозы не требуется, пока применение эффективных локальных препаратов помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает местную очную терапию, следует отложить применение дабрафенибу к исчезновению глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. Раздел «Особенности применения»).

Рекомендуемые уровни снижения дозы и рекомендации по коррекции дозы предоставлено в таблице 1 и таблице 2 соответственно. Не рекомендуется изменять режим дозирования дозе, ниже 50 мг дважды в сутки.

Таблица 1. Рекомендуемые уровни снижения доз

Таблица 2. Схема коррекции дозы дабрафенибу в зависимости от степени тяжести побочных реакций

В случае эффективного лечения побочных реакций можно рассмотреть возможность повторного повышения дозы теми же шагами, что и при снижении дозы. Доза не должна превышать 150 мг дважды в сутки.

В случае возникновения токсических эффектов, связанных с лечением, когда дабрафениб застосувають в сочетании с траметинибом, следует одновременно уменьшить дозы обоих препаратов или прервать или прекратить терапию. Исключительные ситуации, в которых модификация дозы необходима только для одного из двух препаратов, подробно описаны ниже и касаются таких заболеваний, как гипертермия, увеит, злокачественные нешкирни новообразования с мутацией RAS, сокращение фракции выброса левого желудочка, окклюзия вен сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки и интерстициальной болезни легких / пневмонита (связанных главным образом с траметинибом).

Исключения, касающиеся модификации дозы (когда уменьшают дозу только одного из двух препаратов) в случае возникновения отдельных побочных реакций

Пирексия

Когда дабрафениб применяют в качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом, если температура пациента ≥ 38,5º C, терапию дабрафенибом следует прервать (обратитесь к рекомендациям по модификации дозы в таблице 2). Применение траметинибу необходимо продолжить в той же дозе. Кроме того, следует начать лечение жаропонижающими средствами, такими как ибупрофен или ацетаминофен / парацетамол. Если эффект жаропонижающих средств недостаточно, следует взвесить возможность применения пероральных кортикостероидов. Следует оценить состояние пациентов на наличие признаков и симптомов инфекции и при необходимости начать соответствующую терапию (см. Раздел «Особенности применения»).

После исчезновения пирексия можно восстановить терапию дабрафенибом с соответствующим жаропонижающим профилактикой как на том же уровне дозы, так и уменьшив дозу на один уровень, если пирексия рецидивирует и / или сопровождается другими серьезными симптомами, включая обезвоживание, гипотензии или почечной недостаточности.

Увеит

В случае увеита модификация дозы не требуется, пока применение эффективных препаратов местного действия помогает контролировать воспаление глаз. Если увеит не отвечает местную очную терапию, следует отложить применение дабрафенибу к исчезновению глазного воспаления, после чего возобновить лечение, уменьшив дозу на один уровень (см. Раздел «Особенности применения»).

Злокачественные нешкирни новообразования с мутацией RAS

Прежде чем продолжить лечение дабрафенибом у пациентов с нешкирнимы злокачественными новообразованиями, имеющих мутацию RAS, следует взвесить пользу и риски. В случае применения в комбинации с дабрафенибом модификация дозы траметинибу не нужна.

Сокращение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) / дисфункция левого желудочка

Для получения рекомендаций по коррекции дозы траметинибу в случае, когда дабрафениб применяют в сочетании с траметинибом, абсолютное сокращение показателя фракции выброса левого желудочка составляет> 10% по сравнению с исходным уровнем, а значение фракции выброса - ниже институциональной нижней границы нормы (НМН), см. инструкцию по применению траметинибу (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае применения в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафенибу не нужна.

Окклюзия вен сетчатки (ОВД) и отслойки пигментного эпителия сетчатки (ВПЕС)

Для получения рекомендаций по коррекции дозы траметинибу у пациентов, сообщают о возникновении новых нарушений зрения, таких как ухудшение центрального зрения, затуманенное зрение или потеря зрения в любое время применения комбинированной терапии дабрафенибом и траметинибом см. инструкцию по применению траметинибу (см. раздел «Способ применения и дозы»). В случае применения в комбинации с траметинибом модификация дозы дабрафенибу не нужна при подтвержденных случаях ОВД или ВПЕС.

Интерстициальная болезнь легких (ИХЛ) / пневмонит

Для получения рекомендаций по коррекции дозы траметинибу пациентам, которые получают дабрафениб в сочетании с траметинибом и у которых есть подозрение на ИХЛ или пневмонит, включая пациентов, у которых развились новые или прогрессируют существующие симптомы со стороны легких, а признаки включают кашель, одышку, гипоксию, плевральный выпот или инфильтраты, до получения результатов клинических анализов см. инструкцию по применению траметинибу (см. раздел «Способ применения и дозы»). Для случаев ИХЛ или пневмонита модификация дозы дабрафенибу не нужна в случае его применения в комбинации с траметинибом.

Пациенты неевропеоиднои расы Данные по эффективности и безопасности применения дабрафенибу пациентам неевропеоиднои расы ограничены. Фармакокинетический анализ группы пациентов не обнаружил ни одной клинически значимой разницы в фармакокинетике дабрафенибу между представителями европеоидной и монголоидной рас. Корректировка дозы дабрафенибу для пациентов монголоидной расы не требуется.

Пациенты пожилого возраста.  Пациентам в возрасте> 65 лет специальная коррекция начальной дозы не требуется.

Нарушение функции почек Пациентам со слабым или умеренным нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Отсутствуют клинические данные относительно пациентов с тяжелым поражением почек, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. Раздел «Фармакокинетика»). При применении в качестве монотерапии или в комбинации с траметинибом дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с тяжелым поражением почек.

Нарушение функции печени.  Отсутствуют клинические данные относительно пациентов с умеренным или тяжелым поражением печени, поэтому потенциальную потребность в коррекции дозы определить нельзя (см. Раздел «Фармакокинетика»). Метаболизм в печени и секреция с желчью являются первичными путями вывода дабрафенибу и его метаболитов у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью возможна повышенная экспозиция. Дабрафениб следует с осторожностью применять пациентам с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения. Тафинлар® предназначен для перорального применения. Капсулы следует глотать целиком, запивая стаканом воды. Их не следует разжевывать или разламывать, или смешивать с пищей или напитками через химическую нестабильность дабрафенибу.

Рекомендуется принимать дозы дабрафенибу каждый день в то же время, оставляя между дозами интервал, составляет примерно 12:00. Когда дабрафениб и траметиниб застосувують в комбинации, суточную дозу траметинибу следует принимать каждый день в то же время, как утром, так и вечером.

Дабрафениб следует принимать не менее чем за 1:00 до или минимум через 2:00 после еды.

Если после применения дабрафенибу у пациента наблюдается рвота, не следует принимать повторно дозу, а нужно продолжить терапию приемом следующей запланированной дозы.

Для получения информации относительно способа применения траметинибу в комбинации с дабрафенибом см. инструкцию по применению траметинибу.

Дети.

Безопасность и эффективность применения дабрафенибу детям (в возрасте до 18 лет) не было установлено. Клинические данные отсутствуют.

Передозировка

Отсутствует специфическое лечение при передозировке дабрафенибом. В случае передозировки пациент должен получать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом в случае необходимости.

Побочные эффекты

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

очень часто

папилломы

часто

Плоскоклеточная карцинома кожи, себорейный кератоз, акрохордон (мягкие бородавки), базально-клеточная карцинома

нечасто

Новая первичная меланома

Со стороны иммунной системы

нечасто

гиперчувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

очень часто

снижение аппетита

часто

Гипофосфатемия, гипергликемия

Со стороны нервной системы

очень часто

Головная боль

Со стороны органов зрения

нечасто

увеит

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

очень часто

кашель

Со стороны желудочно-кишечного тракта

очень часто

Тошнота, рвота, диарея

часто

запор

нечасто

панкреатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

Гиперкератоз, алопеция, сыпь, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии

часто

Сухость кожи, зуд, актинический кератоз, язвы кожи, эритема, фотосенсибилизация

нечасто

панникулит

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей

очень часто

Артралгия, миалгия, боль в конечностях

Со стороны почек и мочевыводящих путей

нечасто

Почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, нефрит

Системные нарушения и реакции в месте введения

очень часто

Гипертермия, слабость, озноб, астения

часто

гриппоподобный синдром

Лечение с применением комбинации дабрафенибу и траметинибу

Таблица 4. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе комплексной оценки безопасности при применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом в рамках исследований MEK115306, MEK116513a, BRF113928 и BRF115532.

Отчет о подозреваемых нежелательные реакции

Отчет о подозреваемых нежелательные реакции после регистрации лекарственных средств имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Специалистов сферы здравоохранения просят отчитываться о любых подозреваемые нежелательные реакции через Национальную систему отчетности (Автоматизированная информационная система с фармаконадзора).

Описание отдельных побочных реакций

Плоскоклеточная карцинома кожи.  У 10% пациентов, получавших дабрафениб, зарегистрированы случаи развития плоскоклеточного карциномы кожи (в том числе случаи, классифицированные как кератоакантомы и смешанная кератоакантомы). Примерно 70% случаев наблюдались в течение первых 12 недель лечения с медианой времени до появления явления 8 недель. В 2% пациентов, получавших дабрафениб в сочетании с траметинибом, диагностировали кожную плоскоклеточное карциному. Явления возникли позже, чем при применении дабрафенибу качестве монотерапии, при этом медиана времени до появления явления составляла 18-31 неделю. Все пациенты, у которых развилась плоскоклеточная карцинома кожи, которые получали дабрафениб качестве монотерапии, и все пациенты, которые получали комбинированное лечение, продолжали лечение без коррекции дозы.

Новая первичная меланома.  Во время клинических исследований дабрафенибу сообщалось о случаях новых первичных меланом, которые лечились хирургическим удалением и не нуждались в коррекции дозы (см. Раздел «Особенности применения»).

Нешкирне злокачественное образование . Активация митогенактивованои протеинкиназы (MAP киназы), что наблюдается в клетках с BRAF дикого типа под влиянием ингибиторов BRAF, может приводить к повышенному риску нешкирних злокачественных новообразований, включая новообразования с мутациями RAS. Нешкирни злокачественные новообразования в ходе комплексной оценки безопасности наблюдались у 1% (6/586) пациентов, получавших дабрафениб качестве монотерапии, и в ≤1% (8/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом. Необходимо осуществлять мониторинг состояния пациентов по клиническим показаниям.

Кровоизлияние.  У пациентов, получавших комбинацию дабрафенибу с траметинибом, наблюдались кровотечения, включая значительные кровоизлияния и летальные кровоизлияния. Для дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу.

Снижение фракции выброса левого желудочка В ходе комплексной оценки безопасности в 6% (65/1076) пациентов, получавших дабрафениб в комбинации с траметинибом, было зарегистрировано сокращение фракции выброса левого желудочка. При этом большинство случаев были бессимптомными и обратимыми. Пациенты с фракции выброса левого желудочка ниже институциональную низшую границу нормы, не были включены в клинические испытания дабрафенибу. Дабрафениб в комбинации с траметинибом следует с осторожностью применять у пациентов с заболеваниями, которые могли бы нарушить функцию левого желудочка. Для дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу.

Гипертермия.

В ходе клинических испытаний дабрафенибу качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом были зарегистрированы случаи лихорадки, при этом при применении комбинированной терапии частота и тяжесть пирексия увеличились (см. Раздел «Особенности применения»). Среди пациентов, принимавших дабрафениб в комбинации с траметинибом и в которых развилась гипертермия, почти у половины этот симптом впервые возник в течение первого месяца терапии, при этом примерно у трети пациентов наблюдались 3 или более явлений.

В 1% пациентов возникали серьезные явления гипертермии неинфекционного происхождения, определялись как лихорадка с тяжелым ознобом, обезвоживанием, гипотензией и / или острой преренальной почечной недостаточностью у пациентов с нормальной начальной функцией почек (см. Раздел «Побочные реакции»). Начало серьезной неинфекционной лихорадки наблюдался, как правило, в течение первого месяца терапии. Пациенты с явлениями серьезной неинфекционной лихорадки хорошо реагировали на прерывание терапии и / или снижение дозы и поддерживающая терапия (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Явления со стороны печени

В клинических испытаниях дабрафенибу в комбинации с траметинибом были зарегистрированы нежелательные явления со стороны печени. Для дополнительной информации см. инструкцию по применению траметинибу.

Гипертензия

При применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом у пациентов с или без существующей гипертензии было отмечено повышение артериального давления. Артериальное давление следует измерять в начале исследования и контролировать в ходе лечения, в соответствующих случаях используя стандартное лечение гипертензии.

Артралгия. Случаи артралгии наблюдались очень часто в ходе клинических исследований дабрафенибу как в монотерапии (25%), так и в комбинации с траметинибом (примерно в 25%), хотя в основном они были 1 и 2 степени тяжести, а о 3 степень тяжести сообщалось нечасто ( 1%), случаев 4 степени тяжести не наблюдалось.

Гипофосфатемия.  Случаи гипофосфатемии были зарегистрированы в ходе клинических исследований с применением дабрафенибу качестве монотерапии (7%) и дабрафенибу в комбинации с траметинибом (4%). Следует отметить, что примерно половина из этих случаев при применении дабрафенибу качестве монотерапии (4%) и ≤1% при применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом имели 3 степень тяжести.

Панкреатит. Случаи панкреатита были зарегистрированы у пациентов, получавших дабрафениб качестве монотерапии и в комбинации с траметинибом. Следует немедленно провести обследование в случае немотивированного боли в животе, включая определение уровней амилазы и липазы в крови. Необходимо осуществлять тщательное наблюдение за пациентами при повторном начале терапии дабрафенибом после эпизода панкреатита (см. Раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. Почечная недостаточность, вызванная азотемией, связанной с гипертермией, или гранулематозным нефритом, возникала нечасто; однако отсутствуют исследования применения дабрафенибу пациентам с почечной недостаточностью (креатинин> 1,5 от верхней границы нормы). В таких случаях препарат следует применять с осторожностью (см. Раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста.  Из общего количества пациентов, участвовавших в клинических исследованиях дабрафенибу (N = 578), 22% были в возрасте от 65 лет, 6% в возрасте от 75 лет. По сравнению с молодыми пациентами (<65), больше пациентов ³ 65 лет имели побочные реакции, которые привели к снижению дозы исследуемого лекарственного средства (22% по сравнению с 12%) или прерывания терапии (39% по сравнению с 27%). Кроме того, у пациентов пожилого возраста наблюдалось более серьезных побочных реакций по сравнению с молодыми пациентами (41% по сравнению с 22%). Никаких общих различий эффективности не было обнаружено.

В ходе комплексной оценки безопасности при применении дабрафенибу в комбинации с траметинибом (n = 1076) возраст 265 пациентов (25%) составлял ≥65 лет возраст 62 пациентов (6%) составлял ≥75 лет.

Во всех клинических исследованиях количество пациентов в возрасте <65 лет и пациентов в возрасте ≥ 65 лет, у которых развились побочные реакции, была похожей. По сравнению с пациентами в возрасте <65 лет пациенты в возрасте ≥ 65 лет были более склонны к развитию побочных реакций, которые приводили к прекращению применения лекарственного средства, уменьшение дозы и прерывания лечения.

Дабрафениб в комбинации с траметинибом у пациентов с метастазами в мозг

Безопасность и эффективность комбинации дабрафенибу и траметинибу оценивали во время открытого исследования фазы II с несколькими группами у пациентов с меланомой с мутацией BRAF V600 BRAF V600 с метастазами в мозг. Профиль безопасности, наблюдавшийся у этих пациентов, отвечал интегрированной профиля безопасности комбинации.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С. Хранить в темном и сухом месте в оригинальной упаковке и не удалять поглотитель влаги. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Белые непрозрачные флаконы из полиэтилена высокой плотности с пропиленовой крышками имеют защиту от открытия детьми, по 120 капсул во флаконе. Каждый флакон содержит поглотитель влаги из силикагеля.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Производитель для упаковки и выпуска серии:

«Глаксо Веллком С. А.», Испания /

«Glaxo Wellcome SA», Spain.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

«Глаксо Веллком С. А.»,

Авда. Экстремадура, 3, Пол. И все. Аллендедуеро, Аранда де Дуэро, Бургос, 09400, Испания /

«Glaxo Wellcome SA»,

Avda. Extremadura, 3, Pol. Ind. Allendeduero, Aranda de Duero, Burgos, 09400, Spain.