сильденафил (1-[[3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-α1]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазина цитрат) восстанавливает нарушенную способность к эрекции и обеспечивает естественный ответ на сексуальное возбуждение. Физиологический механизм эрекции полового члена обусловлен высвобождением оксида азота (NO) в кавернозном теле при сексуальной стимуляции. NO активирует фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению уровня цГМФ, расслаблению гладких мышц кавернозного тела и усилению кровотока в половом члене.
Препарат селективно ингибирует цГМФ-зависимую фосфодиэстеразу типа 5 (ФДЭ 5), содержащуюся преимущественно в гладких мышцах кавернозного тела и препятствует разрушению цГМФ. Повышение уровня последнего приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция и расслаблению гладкомышечных клеток кавернозного тела с последующим повышенным заполнением синусов кровью на фоне повышения артериального кровотока в кавернозном теле. Активность сильденафила in vitro в отношении ФДЭ 5 в 10–10 000 раз превышает его активность в отношении других изоформ фосфодиэстеразы (ФДЭ типов 1, 2, 3, 4 и 6). Активность сильденафила в отношении ФДЭ 5 в 4000 раз превышает его активность в отношении ФДЭ 3 — цАМФ-специфической фосфодиэстеразы, регулирующей сократительную активность миокарда. Усиливает и увеличивает продолжительность эрекции, возникшей в результате сексуальной стимуляции. Не влияет на морфологию, подвижность и жизнеспособность сперматозоидов, объем и вязкость эякулята. Ингибирует ФДЭ 6 сетчатки (хотя и слабее чем ФДЭ 5, селективность действия 10:1). Влияние сильденафила на ФДЭ 6 в 10 раз уступает его активности в отношении ФДЭ 5 и не влияет на остроту зрения и контрастность восприятия. Повышает антиагрегантный эффект оксида азота (II) и его донаторов, препятствует образованию тромбов в сосудах. Однократный прием внутрь в дозе выше 30 мг сопровождается повышением уровня цГМФ в плазме крови. Расширяет как артериальные, так и венозные сосуды, вызывает снижение систолического и диастолического АД, повышение ЧСС. Оказывает антидиуретическое действие. Не влияет на репродуктивную функцию, не имеет тератогенных, мутагенных, кластогенных (изучение хромосомных аберраций) и канцерогенных свойств.
При приеме внутрь натощак быстро и практически полностью всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 0,5–2 ч, абсолютная биодоступность — 41% (подвергается пресистемному метаболизму), прием жирной пищи снижает степень всасывания на 11%, максимальную концентрацию на 29%, увеличивает время ее достижения на 1 ч. Фармакокинетика при приеме внутрь в рекомендуемых дозах (50–100 мг) имеет линейный характер. В значительной степени (96%) связывается с белками плазмы крови. Период полувыведения составляет 4 ч (2–8 ч). Объем распределения сильденафила в равновесном состоянии — 105 л, средний клиренс выведения из плазмы крови — 41 л/ч. В эякуляте через 1,5 ч после приема концентрация сильденафила и основного метаболита UK-103,320 составляет соответственно 18 и 5% содержания в плазме крови. Накапливается в организме: при применении 3 раза в сутки в течение 9 дней кумуляция составляет 36%. У пациентов пожилого возраста снижается клиренс, повышается концентрация в плазме крови примерно на 40%. При почечной недостаточности максимальная концентрация в плазме крови в 2 раза выше по сравнению с таковой у пациентов без нарушений функции почек. У больных циррозом печени клиренс сильденафила снижен на 46%, максимальная концентрация в плазме крови выше на 47%. Подвергается интенсивной биотрансформации по пяти первичным (деметилирование в области N-метилпиперазина и/или N-метилпиразола, окисление пиперазинового кольца, потеря двух углеродных фрагментов пиперазинового кольца и алифатическое гидроксилирование) и вторичным путям, включающим комбинации первичных путей и дополнительное окисление и деалкилирование пиперазинового кольца. До 80% метаболитов сильденафила выводится с калом и 14% — с мочой.
Сильденафил метаболизируется главным образом CYP 3A4 (основной путь) и CYP 2C9 (неосновной путь) микросомальными изоферментами печени.
эректильная дисфункция (органическая, психогенная, смешанная), в том числе у больных сахарным диабетом, ожирением, после радикальной простатэктомии или травмы спинного мозга.
взрослым назначают внутрь в дозе 50 мг. Принимают примерно за 1 ч до полового акта. С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 100 мг или снижена до 25 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 100 мг/сут. Максимальная рекомендуемая кратность применения — 1 раз в сутки. У лиц пожилого возраста и больных с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или с нарушенной функцией печени начальная доза должна составлять 25 мг. С учетом эффективности и переносимости дозу при необходимости повышают до 50–100 мг.
повышенная чувствительность к препарату. Применение препарата противопоказано больным, получающим донаторы оксида азота или нитраты в любых формах (усиливает гипотензивное действие). Препарат не назначают женщинам и детям.
обычно легко или умеренно выражены и преходящи; частота их возникновения возрастает при повышении дозы. Наиболее вероятны головная боль, приливы крови, головокружение, диспепсические реакции, заложенность носа, преходящее нарушение зрения (в основном изменение цвета объектов (синий/зеленый), усиленное восприятие цвета и затуманивание зрения), редко — миалгия и приапизм.
для диагностики эректильной дисфункции, определения возможных ее причин и выбора адекватного лечения необходимо собрать полный анамнез и провести тщательное физикальное обследование. Сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца. Поэтому перед началом любой терапии по поводу нарушений эрекции необходимо обследование сердечно-сосудистой системы. При наличии факторов риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы применение сильденафила может привести к серьезным нарушениям со стороны сердечно-сосудистой системы (стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная коронарная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, преходящая ишемия, артериальная гипер- и гипотензия). С осторожностью следует применять у больных с анатомической деформацией полового члена, например при ангуляции, кавернозном фиброзе (болезнь Пейрони) и у лиц с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).
С осторожностью назначают при пептической язве, геморрагическом диатезе, наследственном пигментном ретините.
Не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. При приеме сильденафила не следует управлять транспортными средствами и работать с потенциально опасными механизмами до выяснения индивидуальной реакции на препарат.
Супервигу не следует применять с другими средствами, предназначенными для лечения при нарушении эрекции. Ингибиторы изоформ ЗА4 и 2С9 цитохрома Р450 могут снижать клиренс сильденафила.
Одновременное применение сильденафила и ритонавира, высокоспецифического ингибитора Р450, не рекомендуется. Прием ингибитора протеаз ВИЧ ритонавира в стадии равновесной концентрации (500 мг 2 раза в сутки) с сильденафилом (100 мг однократно) приводит к повышению в 4 раза максимальной концентрации сильденафила в плазме крови и в 11 раз — к увеличению AUC сильденафила. Циметидин (в дозе 800 мг), являющийся неспецифическим ингибитором CYP 3A4, при одновременном приеме с Супервигой вызывает повышение концентрации сильденафила в плазме крови на 56%. Клиренс сильденафила снижается при одновременном применении ингибиторов CYP 3A4 (таких как кетоконазол, эритромицин, циметидин). Однократный прием антацида (магния гидроксида/алюминия гидроксида) не влияет на биодоступность Супервиги.
Ингибиторы CYP 2C9 (толбутамид, варфарин), CYP 2D6 (селективные ингибиторы обратного нейронального захвата серотонина, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, блокаторы β-адренорецепторов и индукторы метаболизма P450 (рифампицин, барбитураты) не влияют на фармакокинетику сильденафила.
Сильденафил является слабым ингибитором изоферментов цитохрома Р450 — 1А2, 2С9, 2С19, 206, 2Е1 и ЗА4 (ИК50>150 мкмоль). При применении сильденафила в рекомендуемых дозах максимальная концентрация его в плазме крови составляет около 1 мкмоль, поэтому маловероятно, что Супервига способна повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Признаков существенного взаимодействия с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются CYP 2C9, не выявлено. Супервига (50 мг) не вызывает дополнительного увеличения времени кровотечения при приеме ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Супервига (50 мг) не усиливает гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при максимальном уровне алкоголя в крови в среднем 80 мг/дл. У больных с АГ признаков взаимодействия Супервиги (100 мг) с амлодипином не выявлено.
Супервига усиливает гипотензивное действие нитратов по результатам острой фармакологической пробы и при длительном применении последних. В связи с этим применение в сочетании с нитратами или донаторами оксида азота противопоказано.
в исследованиях у здоровых добровольцев при однократном приеме препарата в дозах до 800 мг нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме Супервиги в более низких дозах, но возникали чаще. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен, поскольку сильденафил активно связывается с белками плазмы крови.
в сухом, защищенном от света месте при температуре до 25 °С.
