Стивар табл. п/о 40 мг фл. №84

Состав

действующее вещество : регорафениб;

1 таблетка содержит регорафенибу моногидрата 41,49 мг (что соответствует 40 мг регорафенибу)

вспомогательные вещества : целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, повидон, кремния диоксид коллоидный, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), лецитин, полиэтиленгликоль 3350, спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171 ).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: светло-розовые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, овальной формы с надписью «BAYER» с одной стороны и «40» - с другой стороны.

Фармакологическая группа

Инсектициды и иммуномодулирующие средства. Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Регорафениб.

Код АТХ L01Х Е21.

Фармакологические свойства

Фармакологические.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Регорафениб - пероральный мощный ингибитор большого количества протеинкиназы, в том числе киназ, участвующих в ангиогенезе (VEGFR1, 2, 3, TIE2), онкогенеза опухоли (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAF V600E ), метастазировании опухоли (VEGRF3, PDGFR, FGFR) и иммунитете к опухолям (CSF1R). В частности, регорафениб подавляет мутированную киназу KIT, основной онкогенный фактор развития гастроинтестинальных стромальных опухолей, и таким образом блокирует пролиферацию клеток опухоли. В ходе доклинических исследований регорафениб продемонстрировал мощную противоопухолевую активность в отношении широкого спектра опухолевых моделей, включая модели колоректальных опухолей и гастроинтестинальных стромальных опухолей, что обусловлено его антиангиогенная и антипролиферативным свойствами. Кроме этого, регорафениб обнаружил антиметастатическое действие в условияхin vivo . Основные метаболиты, которые проявляются в организме человека (М-2 и М-5), на моделях in vitro и in vivo показали эффективность, подобную эффективности регорафенибу.

Клиническая эффективность и безопасность

Метастатическим колоректальным раком (КРР)

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (CORRECT) у пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после стандартной терапии.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общем были рандомизированы 760 пациентов в соотношении 2: 1, получавших 160 мг регорафенибу (4 таблетки лекарственного средства Стивар®, каждая из которых содержит 40 мг регорафенибу) перорально один раз в день (N = 505) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 255) и пО в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафенибу составляла 147 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Заранее спланированный промежуточный анализ эффективности осуществлялся после регистрации 432 летальных случаев. Исследование стало открытым после того, как результаты этого запланированного промежуточного анализа ЗВ вышли за предварительно определены границы эффективности.

В 760 рандомизированных пациентов средний возраст составлял 61 год, 61% пациентов были мужского пола, 78% принадлежали к европеоидной расе, общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG (шкала оценки общего состояния пациентов Eastern Cooperative Oncology Group). Во время терапии лекарственным средством Стивар® в 11,4% пациентов ВС составлял ≥ 2. Средняя продолжительность лечения и доза, а также частота коррекции дозы и снижение дозы были такими же, как и у пациентов с ВС ≥ 2, получавших плацебо ( 8,3%). Большинство больных с ВС ≥ 2 прекратили лечение из-за прогрессирования заболевания. Первичным местом появления опухоли была толстая кишка (65%), прямая кишка (29%) или толстая и прямая кишка (6%). На момент включения в исследование мутации KRAS отмечались у 57% пациентов.

Большинство пациентов (52%) получили 3 или меньше предыдущих курсов противоопухолевой терапии по поводу метастатического заболевания. Лечение включало химиотерапию на базе фторпиримидина, терапию анти-VEGF (сосудистый эндотелиальный фактор роста), а у больных с KRAS дикого типа - терапию анти-EGFR (рецептор эпидермального фактора роста).

Добавление лекарственного средства Стивар® к ПО существенно повысило выживаемость пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,774 (р = 0,005178 за стратифицированными лог-ранговым критерием), а медиана ЗВ составляла 6,4 месяца и 5,0 месяца ( 95% доверительный интервал (ДИ) 0,636; 0,942) (см. таблицу 1). Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших препарат Стивар® и ПО (отношение рисков: 0,4949, р <0,000001 см. Таблицу 1). Частота ответа (полной или частичной) составила у больных, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, 1% и 0,4% - у пациентов с плацебо-группы (р = 0,188432). Частота контроля заболевания (полная или частичная ответ или стабилизация заболевания) была существенно выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® (41% против 14,9%, р <0,000001).

Таблица 1. Результаты по эффективности, полученные в исследовании CORRECT

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем.

Проведенные анализы общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования в подгруппах по возрасту (<65; ≥ 65), статью, ВС согласно ECOG, первичным местом поражения, время от первого диагностирования метастатического процесса, полученной ранее противоопухолевой терапией, предварительным курсами противоопухолевой терапии метастатического процесса и мутационным статусом KRAS показали, что данные эффективности свидетельствуют в пользу применения регорафенибу сравнению с плацебо.

Результаты анализа в подгруппах по анамнестического статусом мутаций KRAS свидетельствуют, что у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS дикого типа, регорафениб обнаружил положительное влияние на показатели ЗВ в отличие от плацебо, в то же время у пациентов, имеющих опухоли с мутациями KRAS, наблюдался низкий эффект в числовом эквиваленте; положительное влияние на ВБП в группе регорафенибу отмечался независимо от статуса мутаций KRAS. Отношение рисков (95% ДИ) к показателям общей выживаемости составило 0,653 (от 0,476 до 0,895) у пациентов с опухолями KRAS дикого типа и 0,867 (от 0,670 до 1,123) у пациентов, которые имеют опухоли с мутациями KRAS, без каких-либо признаков неоднородности терапевтического эффекта (тест на незначительные взаимодействия). Отношение рисков (95% ДИ) к показателям выживаемости без прогрессирования составило 0,475 (0,362-0,

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования (CONCUR) фазы III, в 204 пациентов монголоидной расы (> 90% Восточная Азия) с метастатическим колоректальным раком, предварительно получавших лечение и в которых наблюдалось прогрессирование заболевания после химиотерапии на основе фторпиримидина. Лишь 59,5% пациентов, включенных в исследование CONCUR, предварительно получали VEGF и EGFR терапию. Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Добавление лекарственного средства Стивар® к ПО привело к достоверному повышению выживаемости пациентов по сравнению с комбинацией плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,550 (р = 0,000159 за стратифицированными лог-ранговым критерием),

Показатель ВБП был значительно выше у пациентов, получавших препарат Стивар® и ПО (отношение рисков: 0,311, р <0,000001), медиана ВБП 3,2 месяца с лекарственным средством Стивар® и 1,9 месяца с плацебо. Профиль безопасности лекарственного средства Стивар® плюс ПО в исследовании CONCUR был сопоставим с профилем безопасности полученным в исследовании CORRECT.

ЖКТ стромальные опухоли

Клиническую эффективность и безопасность применения лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (GRID) у пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями (ГИСП), которые ранее получали лечение двумя ингибиторами тирозинкиназы (иматиниб и сунитиниб).

Анализ основной конечной точки эффективности - выживаемости без прогрессирования (ВБП) - проводился после регистрации 144 случаев ВБП (основная замаскированная оценка). Также оценивались вторичные конечные точки, в том числе время до прогрессирования (ВДП) и общая выживаемость (ОВ) (промежуточный анализ).

В общем были рандомизированы 199 пациентов с ГИСП в соотношении 2: 1, получавших регорафениб в дозе 160 мг перорально один раз в сутки и ПО (N = 133) или плацебо и ПО (N = 66) в течение 3 недель с последующим недельным перерывом в лечении . Средняя суточная доза регорафенибу составляла 140 мг.

Лечение продолжалось до прогрессирования заболевания или появления клинически неприемлемых признаков токсичности. Пациентам, получавших плацебо и у которых наблюдали прогрессирование заболевания, было предложено открытое применение регорафенибу (перекрестный вариант). Пациенты, принимавшие регорафениб, в которых отмечали прогрессирования заболевания и для которых (по рекомендации врачей, проводивших исследования) лечение регорафенибом мало клиническую пользу, имели возможность продолжить открытое применение регорафенибу.

Со 199 рандомизированных пациентов, средний возраст которых составлял 58 лет, 64% составили мужчины, 68% принадлежали к европеоидной расе. Общее состояние (ВС) всех пациентов в начале исследования оценивали как 0 или 1 по шкале ECOG. Медиана времени, прошедшего от последнего прогрессирования или рецидива до рандомизации, составила 6 недель.

В результате применения регорафенибу вместе с ПО существенно повысился показатель ВБП; по сравнению с данными группы плацебо и ПО отношение рисков составило 0,268 (95% ДИ 0,185; 0,388), а медиана ВБП составила 4,8 месяца и 0,9 месяца соответственно (р <0,000001). Относительный риск прогрессирования заболевания или смерти снизился примерно на 73,2% у пациентов, получавших лечение регорафенибом, в отличие от больных с плацебо-группы (см. Таблицу 2). Увеличение показателя ВБП было устойчивым, независимо от возраста, пола, географического региона, предыдущих курсов лечения, ВС за ECOG.

ВДП оказался значительно длиннее у пациентов, получавших регорафениб и ПО, чем у больных, получавших плацебо и ПО, отношение рисков составило 0,248 (95% ДИ 0,170; 0,364), а медиана ВДП составила 5,4 месяца и 0,9 месяца соответственно (р <0,000001) (см. таблицу 2).

Отношение рисков по ЗВ составило 0,772 (95% ДИ, 0,423; 1,408; р = 0,199; медиана ЗВ не была достигнута в одной группе) 85% пациентов, которые сначала были рандомизированы в плацебо-группы, получили после прогрессирования заболевания лечение регорафенибом (см. Таблицу 2).

Таблица 2. Результаты по эффективности, полученные в исследовании GRID

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

Кроме этого, 56 пациентов из группы, получавшей плацебо и ПО, применяли препарат Стивар® после перекрестного этапа в рамках открытой части исследования в связи с прогрессированием заболевания, а 41 пациент из группы, получавшей лечение лекарственным средством Стивар® и ПО продолжили терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования заболевания. Медиана вторичной ВБП (по оценке врачей, которые проводили исследования) составляла 5,0 и 4,5 месяца соответственно.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Клиническую эффективность и безопасность лекарственного средства Стивар® оценивали в ходе международного многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ (RESORCE) с участием пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые ранее получали терапию сорафениба.

Основной конечной точкой эффективности была общая выживаемость (ОВ). Как вторичные конечные точки использовались выживаемость без прогрессирования (ВБП), время до прогрессирования (ВДП), частота объективного ответа опухоли на лечение и частота контроля заболевания.

В общем были рандомизированы 573 пациентов с ГЦК в соотношении 2: 1, получавших 160 мг регорафенибу перорально один раз в сутки (N = 379) и поддерживающую терапию (ПТ) или плацебо (N = 194) и ПО течение 3 недель с последующим перерывом в лечении в течение 1 недели. Средняя суточная доза регорафенибу составляла 144 мг.

Пациенты имели право участвовать в исследовании, если у них отмечали радиологическое прогрессирование заболевания во время терапии сорафениба и если у них состояние функции печени отвечал класса А по классификации Чайлд - Пью. Пациенты, временно прекратили терапию сорафениба из-за появления токсичности вследствие применения сорафениба или получавших дозу менее 400 мг сорафениба один раз в день до прекращения лечения, были исключены из исследования. Рандомизацию было проведено в течение 10 недель после терапии сорафениба. Пациенты продолжали терапию лекарственным средством Стивар® к клиническому или радиационного прогрессирования заболевания или развития недопустимой токсичности. Однако пациенты могли продолжать терапию лекарственным средством Стивар® после прогрессирования по решению исследователя.

Демографические и исходные характеристики заболевания были сопоставимы в группах применения лекарственного средства Стивар® и плацебо:

• средний возраст - 63 года;
• мужчины - 88%;
• европеоидная раса - 36%, монголоидная раса - 41%;
• общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 0 - 66% или общее состояние онкологического больного по шкале ECOG 1 - 34%;
• класс А по классификации Чайлд - Пью - 98%, класс В по классификации Чайлд - Пью - 2%;
• этиология, включая гепатит В (38%), гепатит C (21%), стеатогепатит неалкогольного генеза (НАСГ, 7%);
• отсутствие макроскопических васкулярных инвазий и екстрагепатичного распространение опухолей - 19%;
• стадия B (по барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) - 13%; Стадо C при барселонской клинической классификации гепатоцеллюлярного рака) - 87%;
• местно-региональная трансартериальна эмболизация или гемоинфузийни процедуры - 61%;
• радиотерапия до начала терапии регорафенибом - 15%;
• средняя продолжительность терапии сорафениба - 7,8 месяца.

В результате применения лекарственного средства Стивар® дополнительно к ПО существенно улучшились показатели выживаемости, если сравнивать с данными группы применения плацебо и ПО; отношение рисков составило 0,624 (95% ДИ 0,498, 0,782), р = 0,000017 за стратифицированными лог-ранговым критерием, а медиана ЗВ составила 10,6 месяца против 7,8 месяца (см. таблицу 3).

Таблица 3. Результаты по эффективности, полученные в исследовании RESORCE

§ Поддерживающая терапия.

* Отношение рисков <1 в пользу лекарственного средства Стивар®.

** Исходя из оценки ответа опухоли, составленной исследователем RECIST.

# Частота ответа (полная или частичная ответ), частота контроля заболевания (полный ответ, частичный ответ и стабильное заболевания в течение 6 недель).

применение детям

Европейская медицинская агентство отказалась от права требовать представления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® для лечения аденокарциномы ободочной и прямой кишки во всех подгруппах педиатрических пациентов (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Европейская медицинская агентство отсрочила представления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения солидных злокачественных опухолей (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Европейская медицинская агентство отсрочила представления результатов исследований применения лекарственного средства Стивар® в одной или более подгруппах педиатрических пациентов для лечения гепатоцеллюлярной карциномы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция. Максимальная концентрация регорафенибу в плазме крови на уровне около 2,5 мг / л достигается через 3-4 часа после приема разовой пероральной дозы 160 мг в виде 4 таблеток по 40 мг каждая. После разовых доз 60 мг или 100 мг средняя относительная биодоступность таблеток и перорального раствора составляла соответственно 69% и 83%.

Концентрации регорафенибу и его основных фармакологически активных метаболитов (М-2 и М-5) были выше при применении лекарственного средства после нежирного (легкого) завтрака, чем после завтрака с высоким содержанием жиров или в случае приема натощак. Если сравнивать с применением натощак, экспозиция регорафенибу повышалась на 48% при применении лекарственного средства вместе с жирным завтраком и на 36% при приеме с легким завтраком. Экспозиция метаболитов М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил) возрастает при применении регорафенибу с нежирным завтраком, в отличие от приема натощак, и снижается при применении с жирной пищей, в отличие от приема натощак .

Распределение. Профили отношение «концентрация - время» регорафенибу и основных циркулирующих метаболитов показали множественные пики в течение 24-часовых интервалов дозирования, обусловленные энтеропеченочной циркуляцией. Связывание регорафенибу с белками плазмы крови человека in vitro является высоким (99,5%). М-2 и М-5 имеют более высокие показатели связывания с белками плазмы in vitro (99,8% и 99,95% соответственно), чем регорафениб. Метаболиты М-2 и М-5 являются слабыми субстратами Р-гликопротеина.

Метаболит М-5 выступает слабым субстратом белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ).

Метаболизм. Регорафениб главным образом метаболизируется в печени в ходе окислительного метаболизма, опосредованного CYP3A4, и глюкуронизации, опосредованной UGT1A9. В плазме крови человека выделены 2 основных и 6 второстепенных циркулирующих метаболитов регорафенибу.

Основными циркулирующими метаболитами регорафенибу в плазме крови человека является М-2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), что фармакологически активные и в равновесном состоянии находятся в таких же концентрациях в организме, как и регорафениб. М-2 проходит дальнейшую биотрансформацию в ходе процесса окислительного метаболизма с помощью CYP3A4 и глюкуронизации с помощью UGT1A9.

Количество метаболитов может снижаться или они могут испытывать гидролиза в желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры, благодаря чему обеспечивается реабсорбция неконъюгированного активного вещества и метаболитов (энтерогепатическая циркуляция).

Вывод. При пероральном применении среднее время полувыведения крови регорафенибу и его метаболита М-2 по данным различных исследований составляет от 20 до 30 часов. Период полувыведения метаболита М-5 составляет примерно 60 часов (от 40 до 100 часов).

Около 90% меченой изотопами дозы обнаруживали в течение 12 дней после применения, при этом почти 71% дозы выводилось с калом (47% как исходное соединение и 24% как метаболиты), а около 19% дозы выводилось с мочой в виде глюкуронидов. В равновесных условиях вывода глюкуронидов с мочой снижалось до менее 10%. Исходное соединение, проявляющееся в кале может быть продуктом распада глюкуронидов в кишечнике или результатом трансформации метаболита М-2 (N-оксид) или неабсорбированными регорафенибом.

В желудочно-кишечном тракте под действием микрофлоры метаболит М-5 может превращаться в М-4, обеспечивая реабсорбцию М-4 (энтерогепатическая циркуляция). М-5 окончательно выводится из организма с калом через М-4 в виде М-6 (карбоновая кислота).

Линейность / нелинейность. Системная экспозиция регорафенибу в равновесном состоянии увеличивается пропорционально дозе при применении доз до 60 мг и менее пропорционально при дозах более 60 мг.

Кумуляции регорафенибу в равновесном состоянии приводит к повышению концентрации лекарственного средства в плазме крови почти в два раза, что соответствует периоду полувыведения и частоте применения лекарственного средства. В равновесном состоянии средняя максимальная концентрация регорафенибу достигает около 3,9 мг / л (8,1 мкмоль) после перорального применения 160 мг регорафенибу, а отношение пиковой средней концентрации в плазме крови до минимальной составляет менее 2.

Оба метаболита, М-2 и М-5, проявляют нелинейный характер кумуляции, что может быть обусловлено энтеропеченочной рециркуляцией или насыщением пути UGT1A9. Несмотря на то, что концентрации в плазме крови М-2 и М-5 после однократной дозы регорафенибу значительно ниже, чем концентрации исходного соединения, в равновесном состоянии плазменные концентрации М-2 и М-5 аналогичны концентрациям регорафенибу.

Печеночная недостаточность. Экспозиция регорафенибу и его метаболитов M-2 и M-5 походит у пациентов с незначительным нарушением функции печени (класс A по классификации Чайлд - Пью) и у пациентов с сохраненной печеночной функцией. Отдельные данные по пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд - Пью) показали схожую экспозицию по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, которые принимали дозу регорафенибу 100 мг. Применение регорафенибу у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд - Пью) не изучались. Регорафениб выводится преимущественно печенью, экспозиция может повышаться у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Доступные клинические данные и данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, показали схожую экспозицию в равновесном состоянии регорафенибу и его метаболитов M-2 и M-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией экспозиция регорафенибу была подобной, в то время экспозиция М-2 и М-5 была повышена на 30% в состоянии равновесия, не считается клинически существенным.

Фармакокинетику регорафенибу не исследовалась у пациентов с терминальной стадией заболевания почек. Однако данные фармакокинетического моделирования, основанные на физиологических показателях, не предусматривают релевантных изменений экспозиции в таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста. В рамках исследуемого возрастного диапазона (29-85 лет) не выявлено никакого влияния возраста на фармакокинетику регорафенибу.

Пол. Пол не влияет на фармакокинетику регорафенибу.

Межэтнические различия. Экспозиция регорафенибу у представителей монголоидной расы (китайцы, японцы, корейцы) и представителей европеоидной расы не отличается.

Кардиоелектрофизиология / удлинение интервала QT. В специальном исследовании интервала QT с участием мужчин и женщин, больных раком, не обнаружено никаких признаков удлинение QTc после применения 160 мг регорафенибу в равновесном состоянии.

показания

Стивар® показан для лечения взрослых пациентов с:

• метастатическим колоректальным раком (КРР), которые предварительно получали лечение или которые не подходят для такого лечения, включая фторпиримидин, анти-VEGF и анти-EGFR терапию;
• неоперабельными или метастатическими Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП), прогрессирующие на терапии иматинибом и сунитиниб или в случае непереносимости такой терапии
• гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), которые предварительно получали лечение сорафениба.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Особые меры безопасности

Данный препарат может представлять опасность для окружающей среды. Неиспользованный препарат или остатки следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Ингибиторы CYРЗА4 и UGT1A9 / индукторы CYРЗА4

По данным in vitro, регорафениб метаболизируется цитохромом CYРЗА4 и уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы UGT 1A9.

При применении кетоконазола (400 мг в течение 18 дней) - мощного ингибитора CYP3A4 - вместе с однократной дозой регорафенибу (160 мг на 5-е сутки) отмечалось повышение средней экспозиции (AUC) регорафенибу примерно на 33% и снижение средней экспозиции активных метаболитов, М 2 (N-оксид) и М-5 (N-оксид и N-десметил), почти на 90%. Рекомендуется избегать одновременного применения мощных ингибиторов активности CYP3A4 (кларитромицин, грейпфрутовый сок, итраконазол, кетоконазол, позаконазол, телитромицин и вориконазол), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не изучено.

Во время лечения регорафенибом следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов UGT1A9 (мефенаминовая кислота, дифлюнизал и нифлумова кислота), поскольку их влияние на равновесную концентрацию регорафенибу и его метаболитов не исследованы.

Применение рифампицина (600 мг в течение 9 дней), мощного индуктора CYP3A4, с однократной дозой регорафенибу (160 мг на 7-е сутки) приводило к уменьшению AUC регорафенибу примерно на 50%, повышение средней экспозиции активного метаболита М-5 в 3-4 раза без изменений экспозиции активного метаболита М-2. Другие мощные индукторы CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и препараты зверобоя) также могут усиливать метаболизм регорафенибу. Необходимо избегать одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 или рассмотреть возможность назначения альтернативных сопутствующих лекарственных средств с минимальным потенциалом к ​​индукции CYP3A4 или без такого потенциала.

Субстраты UGT1A1 и UGT1A9

Данные in vitro свидетельствуют, что регорафениб и его активный метаболит М-2 подавляют глюкуронирования, что осуществляется с помощью UGT1A1 и UGT1A9, тогда как М-9 подавляет только UGT1A1 в концентрациях, получают в условиях in vivo в равновесном состоянии. При применении регорафенибу с 5-дневным интервалом до назначения иринотекана отмечалось повышение показателя AUC почти на 44% для SN-38 - субстрата UGT1A1 и активного метаболита иринотекана. Также наблюдалось повышение AUC иринотекана примерно на 28%. Это означает, что одновременное применение регорафенибу может увеличивать системную экспозицию субстратов UGT1A1 и UGT1A9.

Субстраты БРРМЗ и Р-гликопротеина

Применение регорафенибу (160 мг в течение 14 дней) перед применением разовой дозы розувастатина (5 мг), субстрата BCRР, приводило к повышению экспозиции (AUC) розувастатина в 3,8 раза, максимальной концентрации (C max ) в 4,6 раза. Это указывает на то, что одновременное применение регорафенибу может повысить концентрации в плазме крови сопутствующих субстратов BCRР (например метотрексата, флувастатина, аторвастатина). Поэтому рекомендуется тщательно наблюдать за пациентами о симптомах повышения экспозиции субстратов BCRР.

Клинические данные указывают на отсутствие влияния регорафенибу на фармакокинетику дигоксина, поэтому его можно применять одновременно с субстратами Р-гликопротеина, такими как дигоксин, не дожидаясь клинически значимого взаимодействия.

Ингибиторы Р-гликопротеина и БРРМЗ / индукторы Р-гликопротеина и БРРМЗ

Исследования in vitro свидетельствуют, что активные метаболиты М-2 и М-5 являются субстратами Р-гликопротеина и БРРМЗ. Ингибиторы и индукторы БРРМЗ и Р-гликопротеина могут нарушать экспозицию М-2 и М-5. Клиническая значимость этих данных неизвестна (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Изоформ-селективные субстраты цитохрома

Данные in vitro указывают на то, что регорафениб является конкурентным ингибитором цитохрома CYP2C8 (значение константы замедление скорости выделения энзимов (К и ) 0,6 мкмоль), CYP2C9 (значение К и 4,7 мкмоль), CYP2B6 (значение К и 5,2 мкмоль) в концентрациях, достигаемых в условиях in vivo в равновесном состоянии (максимальная концентрация в плазме крови - 8,1 мкмоль). Ингибиторная активность in vitro относительно CYP3A4 (значение К и - 11,1 мкмоль) и CYP2C19 (значение К и - 16,4 мкмоль) была менее выраженной.

Было проведено клиническое исследование маркерного субстрата для оценки влияния применения регорафенибу в дозе 160 мг в течение 14 дней на фармакокинетику маркерных субстратов CYP2C8 (розиглитазон), CYP2C9 (S-варфарин), CYP 2C19 (омепразол) и CYP3A4 (мидазолам).

Фармакокинетические данные указывают на то, что регорафениб можно применять одновременно с субстратами CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 и CYP2C19, не дожидаясь клинически значимых медикаментозных взаимодействий (см. Также раздел «Особенности применения»).

антибиотики

Профиль «концентрация - время» показывает, что регорафениб и его метаболиты могут участвовать в энтерогепатической циркуляции (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Одновременное применение неомицина, антимикробного лекарственного средства, слабо абсорбируется и применяется для эрадикации желудочно-кишечной микрофлоры (может нарушать энтерогепатическую циркуляцию регорафенибу), не влияло на экспозицию регорафенибу, но наблюдалось снижение примерно на 80% экспозиции активных метаболитов М-2 и М-5 , что показали сравнимую фармакологической активностью in vitro и in vivo.

Клиническая значимость этого взаимодействия с неомицином неизвестна, но ее результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу. Фармакокинетические взаимодействия с другими антибиотиками исследовались.

Секвестранты желчных кислот

Регорафениб, М-2 и М-5, вероятно, участвуют в энтерогепатической циркуляции (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Секвестранты желчных кислот, такие как холестирамин и холестагель, могут взаимодействовать с регорафенибом с образованием нерастворимых комплексов, способных влиять на абсорбцию (или реабсорбцию), что в итоге может привести к снижению экспозиции. Клиническая значимость таких потенциальных взаимодействий неизвестна, но их результатом может стать ослабление эффективности регорафенибу.

Особенности по применению

Влияние на гепатобилиарную систему

У пациентов, получавших лечение лекарственным средством Стивар®, часто отмечались отклонения от нормы показателей печеночных проб (АлАТ (АЛТ), аспартатамино-трансферазы (АСТ) и билирубина). У некоторых больных наблюдались серьезные изменения показателей функциональных проб печени (3-4-й степени) и нарушение функции печени с клиническими проявлениями (в том числе с летальным исходом) (см. Раздел «Побочные реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдалась высокая частота тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения и дозы »).

До начала лечения лекарственным средством Стивар® необходим контроль показателей работы печени (АЛТ, АСТ и билирубин) и мониторинг их как минимум раз в две недели в течение двух первых месяцев лечения. В дальнейшем необходимо контролировать указанные показатели как минимум 1 раз в месяц и при наличии для этого клинических показаний.

Регорафениб - ингибитор уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (UGT) 1A1 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). У пациентов с синдромом Жильбера может развиваться слабая, косвенная (неконъюгированного) гипербилирубинемия.

Если у пациентов отмечено ухудшение показателей функциональных проб печени (например, постгепатитный холестаз или прогрессирования заболевания), что считается связанным с терапией лекарственным средством Стивар® (т.е. когда другие причины такого ухудшения не очевидны), необходимо соблюдать рекомендации по модификации доз и контроля, изложенных в таблице 4 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

У пациентов с печеночной недостаточностью слабой или умеренной степени тяжести рекомендуется осуществлять тщательный мониторинг общих показателей безопасности (см. Также разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства»). Не рекомендуется применять препарат Стивар® пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд - Пью), поскольку в этой категории пациентов применение лекарственного средства Стивар® не изучали и возможное повышение экспозиции.

Инфекции

Лекарственное средство Стивар® приводил к повышению частоты инфекций, некоторые из которых оказались летальными (см. Раздел «Побочные реакции). При ухудшении течения инфекционной болезни целесообразно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Кровотечения

Лекарственное средство Стивар® приводил к повышению частоты кровотечений, некоторые из которых оказались летальными (см. Раздел «Побочные реакции»). У пациентов со склонностью к кровотечениям и у пациентов, получающих антикоагулянты (например, варфарин и фенпрокумон) или другие сопутствующие лекарственные средства, повышающие риск развития кровотечений, следует контролировать показатели формулы крови и коагуляции. Следует провести скрининг и соответствующее лечение варикозного расширения вен пищевода у пациентов с циррозом печени в соответствии со стандартом лечения до начала терапии лекарственным средством Стивар®. При возникновении тяжелого кровотечения, требующего немедленного медицинского вмешательства, целесообразно временно приостановить терапию лекарственным средством Стивар®.

Перфорации желудочно-кишечного тракта или фистулы

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдались перфорации желудочно-кишечного тракта (включая летальные исходы) и фистулы (см. Раздел «Побочные реакции»). Также известно, что эти явления являются частыми осложнениями интраабдоминальная злокачественных опухолей. Рекомендуется окончательно прекратить применение лекарственного средства Стивар® пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта или фистулы.

Ишемия и инфаркт миокарда

Лекарственное средство Стивар® приводил к повышению частоты развития ишемии и инфаркта миокарда (см. Раздел «Побочные реакции»). С клинических исследований были исключены пациенты с нестабильной стенокардией, стенокардией, возникшей впервые (в течение 3 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®), недавно перенесенным инфарктом миокарда (в течение 6 месяцев после начала терапии лекарственным средством Стивар®) и больные с сердечной недостаточностью ИИ функционального класса или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).

У пациентов с ишемической болезнью сердца в анамнезе необходимо отслеживать клинические признаки ишемии миокарда. При развитии ишемии и / или инфаркта миокарда рекомендуется приостановить терапию лекарственным средством Стивар® к нормализации состояния пациента. Решение о возобновлении приема препарата Стивар® необходимо принимать, тщательно взвесив потенциальную пользу и риски для каждого пациента. В случае отсутствия положительной динамики состояния пациента лекарственное средство Стивар® следует отменить до конца.

Синдром оборотной задней энцефалопатии (Созе)

Сообщалось о случаях Созе в связи с терапией лекарственным средством Стивар® (см. Раздел «Побочные реакции»). Симптомы Созе включают судороги, головная боль, изменения психического состояния, расстройства зрения или пробковую слепоту, сопровождающиеся / не сопровождаются артериальной гипертензией. Диагноз Созе должен быть подтвержден результатами томографии головного мозга. У пациентов с Созе рекомендуется прекратить терапию лекарственным средством Стивар® и контроль артериальной гипертензии и поддерживающую терапию по поводу других симптомов.

Артериальная гипертензия

Применение лекарственного Стивар® приводило к повышению частоты развития артериальной гипертензии (см. Раздел «Побочные реакции»). Перед началом терапии лекарственным средством Стивар® необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется осуществлять мониторинг артериального давления и проводить лечение гипертензии соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняется несмотря на принятые соответствующие медицинские мероприятия, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшения дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае гипертонического криза терапию лекарственным средством Стивар® прекращают.

Осложнения при заживлении ран

Поскольку лекарственные средства с антиангиогенная свойствами могут подавлять или нарушать процесс заживления ран у пациентов, которым запланировано проведение крупных хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить терапию лекарственным средством Стивар®. Решение о возобновлении терапии лекарственным средством Стивар® после проведения больших хирургических вмешательств необходимо принимать, исходя из клинической оценки процесса заживления раны.

Кожная токсичность

К наиболее частым побочных реакций со стороны кожи, отмеченных при применении лекарственного средства Стивар®, принадлежат ладонно-подошвенный синдром (ГНС), или синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ДПЭ) и высыпания (см. Раздел «Побочные реакции»). В ходе клинических исследований наблюдалась высокая частота ДПС / ДПЭ у пациентов монголоидной расы (особенно у японцев), получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами европеоидной расы (см. Раздел «Способ применения и дозы»). Меры по предупреждению ДПС включают контроль пузырьков и использования прокладок в обуви и перчаток для уменьшения давления на подошвы и ладони. Лечение ГНС может включать применение кератолитических кремов (например, нанесение небольшого количества крема на основе мочевины, салициловой кислоты или альфа-гидроксикислоты только на пораженные участки) и увлажняющих кремов (густое нанесения) с целью облегчения симптомов. Может быть целесообразным уменьшение дозы и / или временном прекращении терапии лекарственным средством Стивар®, а в случаях тяжелой или стойкой токсичности - полная отмена лекарственного средства Стивар® (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Отклонение от нормы лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма

Применение лекарственного средства Стивар® ассоциировалось с увеличением частоты случаев нарушений электролитного баланса крови (в том числе гипофосфатемией, гипокальциемией, гипонатриемией и гипокалиемией) и метаболическими расстройствами (в том числе с повышением уровня тиреотропного гормона (ТТГ), липазы и амилазы). Обычно отклонения от нормы незначительны или умеренными, не ассоциируются с клиническими проявлениями и не требуют прекращения терапии или снижение дозы. Во время лечения лекарственным средством Стивар® рекомендуется контролировать биохимические и метаболические параметры и при необходимости проводить надлежащую заместительную терапию в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае устойчивых или рецидивных отклонений от нормы следует рассмотреть необходимость временного прекращения терапии,

Важные данные по некоторым компонентам препарата

Лекарственное средство содержит 55,8 мг натрия в суточной дозе 160 мг, что эквивалентно 3% максимальной суточной дозы натрия 2 г в соответствии с рекомендациями ВОЗ для взрослого человека. Каждая суточная доза составляет 160 мг, содержит 1,68 мг лецитина (полученного из сои).

Предостережение относительно пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК)

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ пациенты получали предшествующую терапию сорафениба. На сегодня недостаточно данных по пациентов, прекративших терапию сорафениба через развитие токсичности, спровоцированной применением сорафениба, или которые применяли только маленькую дозу (<400 мг) сорафениба. Переносимость лекарственного средства Стивар® в таких пациентов не исследовалась.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы, что регорафениб может вредно воздействовать на плод. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения и 8 недель после завершения курса лечения.

Беременность. Нет данных по применению лекарственного средства Стивар® беременным женщинам. В случае применения беременной женщиной регорафениб может вредно воздействовать на плод. В ходе исследований на животных было выявлено репродуктивной токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Лекарственное средство Стивар® не следует применять во время беременности, кроме случаев крайней необходимости после тщательной оценки соотношения польза для матери / риск для плода.

Лактация. Неизвестно, попадает регорафениб или его метаболиты в грудное молоко. Установлено, что регорафениб и его метаболиты попадают в молоко животных. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Регорафениб может нарушать рост и развитие младенца (см. Раздел «Фармакологические свойства»). Во время лечения лекарственным средством Стивар® необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность. Данных о влиянии лекарственного средства Стивар® на фертильность человека нет. Результаты исследований на животных указывают на то, что регорафениб может негативно повлиять на фертильность у мужчин и женщин (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не было проведено исследований по способности лекарственного средства Стивар® влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Если во время терапии лекарственным средством Стивар® у пациентов отмечаются симптомы, нарушают их способность концентрировать внимание и негативно влияют на скорость реакции, до исчезновения симптомов рекомендуется избегать управления автотранспортом или механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение должны проводить врачи, имеющие опыт проведения противоопухолевой терапии.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 160 мг регорафенибу (4 таблетки по 40 мг), которые применяют 1 раз в сутки в течение 3 недель с последующим перерывом в лечении продолжительностью 1 неделя. Указанный 4-недельный период считается курсом лечения.

В случае пропуска приема дозы ее следует принять сразу, как только пациент вспомнит об этом. Пациенту не следует принимать двойную дозу в течение одного дня, чтобы компенсировать пропущенную дозу. В случае рвоты после применения регорафенибу пациент не должен принимать дополнительные таблетки. Рекомендовано продолжать лечение, пока сохраняется клиническая польза от применения лекарственного средства или пока не возникнут явления клинически неприемлемой токсичности (см. Раздел «Особенности применения»).

Коррекция дозы

В зависимости от индивидуальной переносимости, может потребоваться временное прерывание терапии и / или уменьшения дозы. Изменение дозы нужно осуществлять постепенно, на 40 мг (1 таблетка).

Минимальная рекомендованная суточная доза составляет 80 мг. Максимальная суточная доза - 160 мг.

Рекомендуемая коррекция доз и меры в случае развития ДПС / ДПЭ изложенные в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендуемые изменения дозы и меры при ГНС

Рекомендуемые мероприятия и порядок изменения дозы при ухудшении показателей функциональных проб печени, считается заключенным с терапией лекарственным средством Стивар®, приведенные в таблице 5 (см. Также раздел «Особенности применения»).

Таблица 5. Рекомендуемые мероприятия и изменения дозы в случае отклонения от нормы показателей функциональных проб печени, что связано с лечением

Пациенты с печеночной недостаточностью

Регорафениб выводится из организма преимущественно через печень.

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами с незначительными нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд - Пью) и больными с нормальной функцией печени. Пациенты с незначительными нарушениями функции печени не требуется коррекции доз. Из-за ограниченности данных по пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд - Пью) нельзя предоставить рекомендаций по коррекции доз. Рекомендуется обеспечить тщательный контроль показателей общей безопасности для таких пациентов (см. Разделы «Особенности применения», «Фармакологические свойства»).

Лекарственное средство Стивар® не рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по классификации Чайлд - Пью), поскольку он не исследовался в этой категории пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью

Имеющиеся клинические дни свидетельствуют об одинаковой экспозицию регорафенибу и его метаболитов М-2 и М-5 у пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Пациенты с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени не требуют коррекции дозы (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).

Пациенты пожилого возраста

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства у пациентов пожилого возраста (от 65 лет) и молодых пациентов (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).

Пол

В ходе клинических исследований не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами мужского и женского пола. Коррекция дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).

межэтнические различия

В клинических исследованиях не отмечено существенных различий по экспозиции, безопасности или эффективности применения лекарственного средства между пациентами, которые принадлежат к различным этническим группам.

У пациентов монголоидной расы, которые получали терапию лекарственным средством Стивар®, наблюдалась более высокая частота ДПС / ДПЭ, тяжелых отклонений от нормы лабораторных показателей функции печени и печеночной дисфункции (особенно у японцев) по сравнению с пациентами европеоидной расы. Пациенты монголоидной расы, которые получали терапию лекарственным средством Стивар® в ходе клинических исследований, были преимущественно из Восточной Азии (≈ 90%). Данные по применению регорафенибу пациентам негроидной расы ограничены.

Коррекция дозы в зависимости от этнической принадлежности не требуется (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

способ применения

Лекарственное средство Стивар® предназначен для перорального применения.

Лекарственное средство применяют в одно и то же время каждый день. Таблетки проглатывают целиком, запивая водой, после приема легкой пищи, содержащей менее 30% жиров. Примером легкой (нежирной) пищи есть одна порция хлопьев (около 30 г), 1 стакан обезжиренного молока, 1 тост с джемом, 1 стакан яблочного сока, 1 чашка кофе или чая.

Дети.

Лекарственное средство Стивар® не применялся в педиатрии по показаниям метастатическим колоректальным раком.

Безопасность и эффективность регорафенибу для пациентов в возрасте до 18 лет при применении по показаниям гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСП) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Лекарственное средство Стивар® не применялся в педиатрии по показаниям гепатоцеллюлярная карцинома.

Передозировка

Самая высокая доза лекарственного средства Стивар®, которую изучали в клинических условиях, составляла 220 мг в день. На фоне этой дозы чаще отмечали такие побочные реакции, как кожные реакции, дисфония, диарея, воспаление слизистых оболочек, сухость во рту, снижение аппетита, артериальная гипертензия и утомляемость.

Специфический антидот лекарственного средства Стивар® отсутствует. При подозрении на передозировку необходимо немедленно прекратить применение лекарственного средства Стивар® начать симптоматическое лечение и тщательно контролировать состояние пациента до его стабилизации.

Побочные эффекты

Общий профиль безопасности лекарственного средства Стивар® базируется на данных о более 4800 пациентов, получивших лечение в ходе клинических исследований, включая данные плацебо-контролируемых исследований фазы III по участию 636 пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР), 132 пациентов с гастроинтестинальной стромальных опухолями ( ГИСП) и 374 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой.

Профиль безопасности регорафенибу в ходе этих исследований был сопоставим с результатами безопасности ИИИ В фазы, проведенной с участием 2872 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых болезнь прогрессировала после применения стандартной терапии.

Наиболее тяжелыми побочными реакциями у пациентов, получавших препарат Стивар®, есть тяжелые поражения печени, кровотечения, перфорации желудочно-кишечного тракта и инфекции.

Побочными реакциями, чаще всего (≥ 30%) наблюдались у пациентов, принимавших лекарственный засел Стивар®, есть боль, ДПС, астения / усталость, диарея, снижение аппетита / количества пищи, принимает пациент, артериальная гипертензия и инфекции.

Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, приведены в таблице 6. Они распределены по системам органов. Для описания определенной реакции и связанных состояний использовано наиболее подходящий срок MedDRA.

Побочные реакции на лекарственное средство сгруппированы по частоте их возникновения. Выделяют следующие категории: очень часто (≥1 / 10); часто (≥1 / 100 до <1/10); редкие (≥1 / 1000 до <1/100) и редкие (≥1 / 10000 до <1/1000).

В рамках каждой группы побочные эффекты приведены в порядке убывания тяжести.

Таблица 6. Побочные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®

* Сообщалось о летальных случаях.

** По определению MedDRA - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

# Согласно критериям медикаментозного поражения печени международной экспертной рабочей группы.

Описание отдельных побочных реакций

Тяжелые медикаментозные поражения печени возникали в течение первых 2 месяцев лечения и характеризовались гепатоцеллюлярной поражениями и повышением уровня трансаминаз, который был более чем в 20 раз выше верхней границы нормы, с последующим ростом уровня билирубина. В ходе клинических исследований высокая частота тяжелых медикаментозных поражений печени с летальным исходом наблюдалась у пациентов монголоидной расы (~ 1,5%), получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами других рас (<0,1%).

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований фазы ИИИ общая частота кровоизлияний / эпизодов кровотечений составила 18,2% у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и 9,5% у пациентов, получавших плацебо. Большинство случаев кровотечений, отмеченных у пациентов, получавших препарат Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-я ступень: 15,2%), в наиболее выраженных кровотечений принадлежали носовые кровотечения (6,1%) . Летальные случаи среди пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, случались нечасто (0,7%) и были связаны с церебральными расстройствами, расстройствами дыхательной системы, желудочно-кишечного тракта и мочеполовой системы.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ инфекции чаще наблюдались у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, чем у пациентов, получавших плацебо (все степени: 31,6% против 17,2%). В подавляющем большинстве инфекции у пациентов, принимавших препарат Стивар®, были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-й степени: 23,0%) и включали инфекции мочевыводящих путей (5,7%), назофарингит (4 0%), а также грибковые инфекции с поражением слизистых оболочек и кожных покровов и грибковые инфекции системный характер (3,3%), а также пневмонию (2,6%). Летальные случаи, связанные с инфекциями, наблюдались чаще в группе терапии лекарственным средством Стивар® (1,0%) по сравнению с плацебо-группой (0,3%) и имели преимущественно респираторный характер.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами плацебо-группы (все степени: 51,4% против 6,5% при КРР, 66,7% против 15,2% при ГИСП и 51,6% против 7,3% при ГЦК). Большинство случаев ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались в течение первого курса лечения и были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-я ступень: 34,3% при КРР и 44,7% при ГИСП и 39,3% при ГЦК). Ладонно-подошвенный синдром 3-й степени тяжести встречался с частотой 17,1% (КРР), 22,0% (ГИСП) и 12,3% (ГЦК). Общая частота развития ладонно-подошвенного синдрома (78,4% при КРР, 88,2% при ГИСП и 61, 7% при ГЦК) на фоне применения лекарственного средства Стивар® была выше у пациентов монголоидной расы, чем у пациентов других рас. Частота возникновения ладонно-подошвенного синдрома 3-й степени тяжести среди пациентов монголоидной расы составляла 20,5% при КРР, 23,5% при ГИСП и 13,5% при ГЦК (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения »).

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ общая частота артериальной гипертензии была выше у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар® по сравнению с пациентами, которые получали плацебо (29,6% против 7,5% при КРР, 60,6% против 25 8% при ГИСП и 31,0% против 6,2% при ГЦК). Большинство случаев артериальной гипертензии у пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, отмечались в течение первого курса терапии и были слабой или умеренной степени тяжести (1-й и 2-я ступень: 20,9% при КРР, 31,8% при ГИСП и 15,8% при ГЦК). Артериальная гипертензия 3-й степени тяжести встречалась с частотой 8,7% при КРР, 28,0% при ГИСП и 15,2% при ГЦК. В ходе исследования с участием пациентов с ГИСП сообщалось об 1 случае развития артериальной гипертензии 4-й степени тяжести.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ общая частота протеинурии, вызванной лечением, составила 9,1% среди пациентов, получавших препарат Стивар®, и 1,9% у пациентов с плацебо-группы. Из всех отмеченных случаев протеинурии в 35,6% пациентов группы терапии лекарственным средством Стивар® и 54,5% пациентов в плацебо-группе показатели не восстановились до нормальных значений.

По данным всех клинических исследований, расстройства со стороны сердца (любой степени тяжести) на фоне применения лекарственного средства Стивар® встречались чаще (13,7% против 6,5%) у пациентов в возрасте от 75 лет (N = 410), чем у больных до 75 лет (N = 4108).

Отклонение от нормы лабораторных показателей

Отклонение от нормы лабораторных показателей, которые наблюдались на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемых исследований фазы III, представлены в таблицах 7 и 7а (см. Также раздел «Особенности применения»).

Таблица 7. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III, в пациентов с метастатическим КРР (CORRECT), ГИСП (GRID) и ГЦК (RESORCE)

а Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 3.0.

b Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), Версия 4.0.

* Международное нормализованное отношение.

ПТ - Поддерживающая терапия.

У пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, в исследовании ИИИ КРР (CORRECT) преимущественно с пациентами европеоидной расы (≈ 80%) наблюдалась высокая частота повышение уровня печеночных ферментов по сравнению с пациентами монголоидной расы (> 90%) в фазе ИИИ исследования КРР (CONCUR)

Таблица 7а. Отклонение от нормы лабораторных показателей, наблюдавшихся на фоне лечения в ходе плацебо-контролируемого исследования фазы III, в пациентов монголоидной расы с метастатическим КРР (CORRECT)

§ Поддерживающая терапия.

* Общие терминологические критерии побочных реакций (CTCAE), версия 4.0.

В ходе плацебо-контролируемого исследования фазы ИИИ определения уровня тиреотропного гормона (ТТГ) показало превышение верхней границы нормы указанного показателя в 34,6% пациентов, принимавших препарат Стивар®, и 17,2% пациентов, получавших плацебо. В 6,5% пациентов, принимавших препарат Стивар®, и в 1,3% пациентов плацебо-группы показатель ТТГ превышал верхнюю границу нормы более чем в 4 раза. Концентрации свободного трийодотиронина (T 3 свободный ) меньше нижней границы нормы отмечались в 29,2% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, и в 20,4% пациентов с плацебо-группы. В 8,1% пациентов из группы, принимавших препарат Стивар®, и у 5,6% пациентов с плацебо-группы концентрации свободного тироксина (T 4 свободный) Были меньше нижней границы нормы. В целом почти в 4,6% пациентов, получавших терапию лекарственным средством Стивар®, развился гипотиреоз, требовал применения гормонозаместительной терапии.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства важны. Они позволяют проводить мониторинг соотношения польза / риск применения лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемые побочные реакции.

Срок годности

3 года.

Применить таблетки в течение 7 недель после вскрытия флакона.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 30 ° С, в оригинальной упаковке.

После вскрытия хранить флакон плотно закрытым.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Категория отпуска

По рецепту.