Состав
действующее вещество: metformin hydrochloride;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит метформина гидрохлорида 500 мг
вспомогательные вещества: гипромеллоза, повидон (К 25), магния стеарат, полиэтиленгликоль 6000, титана диоксид (Е 171).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: белые круглые выпуклые с обеих сторон таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Фармакологическая группа
Средства, влияющие на пищеварительную систему и метаболизм. Противодиабетические препараты. Гипогликемизирующие препараты за исключением инсулинов. Бигуаниды. Метформин. Код АТХ А10В А02.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Действие метформина обусловлена тремя механизмами:
1) уменьшение выработки глюкозы в печени за счет угнетения глюконеогенеза и гликогенолиза;
2) повышение чувствительности мышц к инсулину, улучшения захвата глюкозы периферическими тканями и ее утилизации;
3) замедление всасывания глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена за счет влияния на гликогенсинтетазы. Метформин улучшает функциональную активность всех известных в настоящее время видов транспортеров глюкозы (GLUT).
Метформин относится к группе бигуанидов, обладающих антигипергликемический активностью и способствуют снижению уровня глюкозы в крови как натощак, так и после еды. Препарат стимулирует выработку инсулина, поэтому не вызывает гипергликемию.
Метформин оказывает благоприятное действие на обмен жиров, а именно - его применения в терапевтических дозах снижает уровень общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.
В более новых клинических исследованиях, использование метформина у пациентов с предиабетом и диабетом приводило к устойчивому и существенного снижения массы тела - около 2-3,5 кг. Влияние на массу тела у пациентов с диабетом, оставался не менее 5 лет, а у пациентов с нарушением толерантности к глюкозе - до 10 лет.
Клиническая эффективность и безопасность
В ходе проспективного рандомизированного исследования (UKPDS) была установлена длительная пользу регулярного контроля уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа.
Анализ данных, полученных у пациентов с избыточной массой тела, которым метформина гидрохлорид был назначен после того, как диетотерапия для них оказалась неэффективной, показал:
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития диабетических осложнений у пациентов, получавших метформин гидрохлорид (29,8 случая / 1000 пациенто-лет) по сравнению с отдельно взятой диетой (43,3 случая / 1000 пациенто-лет), р = 0,0023, и по сравнению с суммарными показателями пациентов, монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином (40,1 случая / 1000 пациенто-лет), р = 0,0034;
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности, связанной с сахарным диабетом: метформина гидрохлорид ̶ 7,5 случая / 1000 пациенто-лет; только диетотерапия ̶ 12,7 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,017);
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска летальности по всем причинам: у пациентов, принимавших метформина гидрохлорид ̶ 13,5 случая / 1000 пациенто-лет по сравнению с отдельно взятой диетой ̶ 20,6 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,011), и сравнительно с суммарными показателями пациентов, монотерапию производными сульфонилмочевины и инсулином ̶ 18,9 случая / 1000 пациенто-лет (р = 0,021);
- статистически значимое уменьшение абсолютного риска развития инфаркта миокарда метформина гидрохлорид ̶ 11 случае / 1000 пациенто-лет; только диетотерапия ̶ 18 случаев / 1000 пациенто-лет (р = 0,01).
Преимущество метформина гидрохлорида, применяемого в качестве препарата второго выбора в комбинации с производным сульфонилмочевины, с точки зрения клинического результата не подтверждено.
У некоторых пациентов с сахарным диабетом I типа, метформина гидрохлорид применяли в комбинации с инсулином, однако клиническая преимущество такой комбинированной терапии официально не установлена.
Дети и подростки
По данным контролируемых клинических испытаний, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли небольшом количестве детей и подростков в возрасте от 10 до 16 лет, эффективность препарата по контролю уровня сахара крови была примерно такой же, как и у взрослых.
Фармакокинетика.
Всасывания
После перорального применения метформина гидрохлорида Т мах (максимальная концентрация) в плазме крови достигается через 2,5 часа. Биодоступность метформина гидрохлорида в лекарственной форме таблетки по 500 мг и 850 мг составляет 50-60%. После приема внутрь неабсорбированная фракция, выделяется с фекалиями, составляет 20-30%.
После приема внутрь всасывание метформина гидрохлорида имеет насыщаемая и неполный характер. Предполагается, что фармакокинетика его всасывания нелинейная.
При рекомендованных дозах и схемах применения метформина гидрохлорида равновесная концентрация в плазме крови достигается в течение 24 - 48 часов и, как правило, не превышает 1 мкг / мл. В проведенных исследования С мах (среднее значение максимальной концентрации) в плазме крови не превышало 4 мкг / мл даже при применении максимальных доз. Еда сокращает степень и несколько - скорость всасывания метформина. После приема таблетки метформина гидрохлорида 850 мг максимальная концентрация в плазме крови уменьшалось на 40%, площадь под фармакокинетической крови (AUC) уменьшалась на 25%, а время достижения максимальной концентрации в плазме крови увеличивался на 35 минут. Клиническое значение подобных эффектов не установлено.
Распределение
Связывания метформина с белками плазмы крови незначительное.
Метформин гидрохлорид проникает в эритроциты. Максимальная концентрация препарата в крови ниже его максимальной концентрации в плазме крови, однако достигается в то же время.
Вероятно, эритроциты представляют собой второстепенную фазу распределения.
Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л.
Биотрасформации
Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Его метаболиты в организме человека не обнаружены.
Вывод
Почечный клиренс метформина не превышает 400 мл / мин, что свидетельствует о его выводе за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема внутрь период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа.
При нарушении функции почек почечный клиренс сокращается пропорционально клиренса креатинина, что увеличивает период его полувыведения и соответственно приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
Дети и подростки
Испытания с разовыми дозами: у детей и подростков, которым однократно применяли метформина гидрохлорид в дозе 500 мг, фармакокинетические параметры были сходны с таковыми у здоровых взрослых.
Испытания с многократным применением: данные ограничены только одним испытанием. После применения метформина гидрохлорида детям и подросткам повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней наблюдалось сокращение максимальной концентрации в плазме крови (Cmax) и общего воздействия (AUC 0-T) примерно на 33% и 40% соответственно по сравнению со взрослыми пациентами больными диабетом, получавших препарат повторно в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней. Поскольку доза подбирается индивидуально на основании содержания глюкозы в крови, клиническая значимость приведенных данных ограничена.
Показания
Лечение сахарного диабета II типа у взрослых и детей старше 10 лет, особенно при наличии избыточной массы тела, при неэффективности диетотерапии и физической нагрузки.
Для детей старше 10 лет Сиофор ® 500 можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.
Диабетический кетоацидоз, диабетическая кома.
Почечная недостаточность умеренного (стадия ИИИb) и тяжелой степени или нарушения функции почек (клиренс креатинина 2 ).
Острые состояния, способные негативно повлиять на функцию почек, например, дегидратация, тяжелое инфекционное заболевание, шок.
Острые или хронические заболевания, которые могут повлечь гипоксию тканей, например, декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок.
Печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Одновременное применение не рекомендуется.
Этанол.
В случае острой алкогольной интоксикации повышается риск лактацидоза, особенно в случае:
- приема натощак или недостаточного питания;
- печеночной недостаточности.
Употребление алкоголя и применения этанолсодержащих лекарственных средств следует избегать.
Йодсодержащие контрастные вещества.
Внутривенное применение йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ может вызвать почечную недостаточность, и, как следствие, аккумуляцию метформина и повышение риска развития лактацидоза. Пациентам с СКФ> 60 мл / мин / 1,73 м 2 применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см . раздел «Особенности применения»). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45 - 60 мл / мин / 1,73 м 2 ) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 часов после проведения исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек.
Одновременное применение, что требует особой предосторожности.
Лекарственные средства, которые могут повлечь гипергликемию (например, глюкокортикоиды (системное и местное применение) и симпатомиметики. Может возникнуть необходимость в частом контроля уровня глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости дозу противодиабетического средства следует откорректировать на период применения и после отмены этих препаратов.
Диуретики, особенно петлевые диуретики, могут повышать риск развития лактацидоза в связи со своей потенциальной способностью снижать функцию почек.
Лекарственные средства, которые переносятся транспортером органических катионив2 (ОСТ2), например ранолазин или циметидин:
При совместном назначении ранолазин в дозе 500 мг и 1000 мг 2 раза в сутки у пациентов с сахарным диабетом II типа концентрация метформина (1000 мг 2 раза в сутки) в плазме крови повышалась соответственно в 1,4 и в 1,8 раза.
На семи здоровых добровольцах провели исследование, которое показало, что при приеме 400 мг циметидина 2 раза в сутки, системная экспозиция метформина (AUC) увеличилась на 50% и С max на 81%.
Поэтому необходим тщательный контроль гликемии, коррекции дозы в пределах рекомендуемых доз, а также следует учесть возможные изменения лечения сахарного диабета при одновременном применении катионных лекарственных средств, которые выводятся путем канальцевой секреции.
Особенности применения
Лактоацидоз
Лактоацидоз - редкое, но серьезное (с высокой летальностью при отсутствии своевременного лечения) нарушение обмена веществ, причиной которого может стать накопление метформина. Сообщения о случаях лактатацидоза отмечались у пациентов, получавших метформин, касались в первую очередь пациентов, больных сахарным диабетом, с почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек. Необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например, в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота), или в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии НПВП (НПВС). В случае возникновения указанных обострений необходимо временно прекратить применение метформина.
Диагноз
Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушение пищеварения, боли в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно, если раньше пациенты хорошо переносили применения метформина. В таких случаях необходимо временно прекратить применение метформина до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза / риск в индивидуальных случаях и оценки функции почек.
Лактоацидоз характеризуется ацидозною одышкой, болями в желудке и гипотермией, которые переходят в кому. Диагноз подтверждается такими изменениями лабораторных показателей как уменьшение рН крови, повышение содержания лактата в плазме крови до уровня 5 ммоль / л, увеличение содержания анионного интервала и соотношении лактата и пирувата. При подозрении на метаболический ацидоз прием метформина следует остановить, а пациента немедленно госпитализировать.
Врачи должны предупредить пациентов о риске развития и о симптомах лактатацидоза.
Следует учитывать другие факторы риска во избежание развития лактатацидоза: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, чрезмерное употребление алкоголя, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (некомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда) (см. «Противопоказания»).
Функция почек
Поскольку метформин выводится почками, следует определить уровень сывороточного креатинина (его можно рассчитать, исходя из уровня креатинина в сыворотке крови по формуле Кокрофта-Голта) или СКФ перед началом лечения и в дальнейшем регулярно его контролировать, а именно:
- не реже 1 раза в год пациентам с нормальной функцией почек,
- не реже, 2-4 раз в год пациентам с клиренсом креатинина на нижней границе нормы, а также пациентам пожилого возраста.
В случае, когда клиренс креатинина 2 ), применять метформин противопоказано (см. Раздел «Противопоказания»).
Нарушение функции почек у пациентов пожилого возраста развивается часто и протекает бессимптомно. Следует быть особенно осторожным в случаях, когда возникает риск нарушения функции почек, например, при применении антигипертензивных или мочегонных средств и в начале применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС). В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.
Сердечная функция
Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. Раздел «Противопоказания»).
Введение йодсодержащих контрастных веществ.
Внутривенное применение ренгеноконтрастних средств для радиологических исследований может привести к почечной недостаточности, и, как следствие, привести к кумуляции метформина и повышение риска развития лактацидоза. Пациентам с СКФ> 60 мл / мин / 1,73 м 2 применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см . раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45-60 мл / мин / 1,73 м 2 ) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодсодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 часов после проведения исследования, только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Хирургические вмешательства
Применение метформина гидрохлорида следует прекратить за 48 часов до плановой операции под наркозом или со спинальной или эпидуральной анестезией. Продолжить терапию следует не ранее чем через 48 часов после хирургического вмешательства или после восстановления перорального питания и при условии подтверждения нормальной функции почек.
Другие меры
Всем пациентам следует придерживаться диетического питания с равномерным распределением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела необходимо придерживаться низкокалорийной диеты. Стандартные для пациентов с сахарным диабетом лабораторные исследования следует проводить регулярно. Монотерапия метформином гидрохлорид не вызывает гипогликемию, однако рекомендуется соблюдать осторожность при комбинированном применении с инсулином и другими гипогликемическими препаратами для приема внутрь (например, препаратами сульфонилмочевины или меглитидину) рекомендуется соблюдать осторожность.
Педиатрическая популяция
Перед применением метформина гидрохлорида следует подтвердить диагноз сахарного диабета II типу.Пид время однолетних контролируемых клинических исследований влияния метформина на рост и развитие, а также на половое созревание не наблюдалось, но данные по этим показателям при длительном применении отсутствуют, из-за чего рекомендуется их тщательный контроль в детей, получающих метформина гидрохлорид, особенно в пубертатный период.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей было всего 15 детей 10-12 лет. Несмотря на то, что применение метформина гидрохлорида этим детям не отличалось по эффективности и безопасности от применения лицам старшего возраста, назначать метформина гидрохлорид детям от 10 до 12 лет следует с особой осторожностью.
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Неконтролируемый сахарный диабет во время беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Есть ограниченные данные применения метформина беременным женщинам, не указывают на повышенный риск врожденных аномалий. Исследования на животных не выявили негативного влияния на беременность, эмбриональное развитие, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также в случае наступления беременности, следует отменить терапию метформином, сообщить врачу и назначить инсулинотерапию для поддержания уровня глюкозы в крови как можно ближе к нормальной, насколько это возможно, чтобы уменьшить риск пороков развития плода.
Период кормления грудью
Метформин проникает в грудное молоко. У новорожденных / детей, находящихся на грудном вскармливании, матери которых применяют препарат, никаких эффектов метформина обнаружено не было.
Однако поскольку данных по применению препарата в подобных случаях недостаточно, женщинам, применяют метформин, не рекомендуется кормить грудью. Решение по целесообразность отказа от грудного скармливание следует принимать, учитывая как полезность грудного скармливание, так и потенциальный риск нежелательного действия препарата на ребенка.
Фертильного
Метформин не влиял на фертильность животных при применении в дозах 600 мг / кг / сут, что почти в 3 раза превышали максимальную рекомендованную суточную дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Монотерапия метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии, поэтому не влияет на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Но пациент должен быть проинформирован о том, что состояния гипогликемии могут возникать при комбинированном применении метформина гидрохлорида с другими гипогликемическими средствами (инсулин, препараты сульфонилмочевины, меглитидин).
Способ применения и дозы
Взрослые.
Монотерапия и комбинация с другими пероральными гипогликемическими средствами.
Начальная доза составляет 1 таблетку, покрытую оболочкой, 2-3 раза в сутки, которую следует принимать во время или после еды. Через 10-15 суток дозу следует откорректировать в зависимости от показателей уровня сахара крови. Постепенное повышение дозы положительно влияет на переносимость препарата пищеварительным трактом. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 3 г, разделенная на 3 приема. При переводе с другой пероральных противодиабетических средств на метформина гидрохлорид следует отменить предыдущее средство, а затем начать терапию в вышеуказанных дозах.
Комбинация с инсулином.
Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет одна таблетка, покрытая оболочкой 2-3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
Дети в возрасте от 10 лет
Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с инсулином.
Препарат Сиофор® можно применять детям в возрасте от 10 лет.
Начальная суточная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10-15 суток дозу следует откорректировать на основе данных о содержании глюкозы в крови. Постепенное повышение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта. Максимальная суточная доза метформина гидрохлорида составляет 2 г в сутки, разделенная на 2-3 приема.
Пациенты пожилого возраста.
Из-за возможного нарушения функции почек у пациентов пожилого возраста дозу препарата определяют на основе почечных проб. Необходим регулярный контроль функции почек (см. Раздел «Особенности применения»).
Пациенты с почечной недостаточностью
Метформин можно применять пациентам с умеренной почечной недостаточностью, стадия Ша (клиренс креатинина 45 - 59 мл / мин / или СКФ 45 - 59 мл / мин / 1,73 м 2 ) только в случае отсутствия других условий, которые могут повысить риск развития лактацидоза, с последующей корректировкой дозы: начальная доза составляет 500 мг или 850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки. Максимальная доза составляет 1000 мг в сутки и должна быть разделена на 2 приема. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3 - 6 месяцев).
Если клиренс креатинина или СКФ снижается до 2 соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.
Дети
Лекарственное средство можно применять детям в возрасте от 10 лет.
Передозировка
При применении метформина гидрохлорида в дозах до 85 г гипогликемии не наблюдалось, но развивался лактоацидоз, который также может быть вызван передозировкой метформина гидрохлорида или сопутствующими факторами риска. Пациенты с признаками лактацидоз требуют немедленной медицинской помощи в стационарных условиях. Самым действенным средством для выведения лактата и метформина является гемодиализ.
Побочные реакции
При анализе побочных эффектов за основу приняты следующие значения частоты возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до <1/10), иногда (≥ 1/1000 до <1/100), редко (≥ 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (доступна информация не позволяет оценить данный эффект).
Со стороны обмена веществ.
Очень редко Лактоацидоз.
Уменьшение всасывания витамина В 12 и снижение его уровня в сыворотке крови при длительном применении метформина гидрохлорида. У пациентов с мегалобластическая анемия это следует рассматривать как возможную причину.
Со стороны нервной системы.
Часто нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительного тракта.
Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе, потеря аппетита. Эти явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев проходят самовольно. С целью их профилактики дозу метформина следует распределять на 2-3 приема и применять во время или после еды. Медленное увеличение дозы улучшает переносимость препарата со стороны пищеварительного тракта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей.
Очень редко: нарушение показателей функции печени или гепатиты, носят обратимый характер после отмены метформина гидрохлорида.
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани.
Очень редко кожные реакции, например, покраснение, зуд, крапивница.
Дети и подростки
Согласно опубликованным данным, опытом послерегистрационного применения и результатами контролируемых клинических исследований, в ходе которых препарат в течение 1 года применяли обмежеий количества детей и подростков в возрасте 10-16 лет, побочные действия у этой группы по характеру и степени тяжести были подобны тем, что наблюдались у взрослых.
Сообщение о возможных побочных реакциях
Сообщение о возможных побочных действиях после регистрации лекарственного средства играет важную роль. Это позволяет наблюдение за соотношением «польза / риск» по применению данного лекарственного средства.
Срок годности
5 лет.
Условия хранения
Специальных условий хранения не требуется. Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
10 таблеток, покрытых оболочкой в блистере. По 6 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
Производитель
Берлин-Хеми АГ.
Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
Заявитель
Берлин-Хеми АГ.
Местонахождение заявителя и / или представителя заявителя
Глиникер Вег 125, 12489 Берлин, Германия.
