Состав
действующее вещество: 1 таблетка содержит 28,09 мг силденафила цитрата, что эквивалентно 20 мг силденафила;
Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, кальция гидрофосфат безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry ® белый (OY-LS-28914) [гипромеллоза; лактоза моногидрат, глицерина триацетат; титана диоксид (Е 171)], Opadry ® прозрачный (YS-2-19114-A) (гипромеллоза; глицерина триацетат).
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Основные физико-химические свойства: круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой таблетки от белого до почти белого цвета, с тиснением «RVT 20» с одной стороны и «Pfizer» - с другой.
Фармакологическая группа
Средства, применяемые при эректильной дисфункции.
Код АТХ G04В Е03.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5) циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) - фермента, отвечающего за распад цГМФ. Кроме наличия этого фермента в пещеристых телах полового члена, ФДЭ-5 также присутствует в легочной сосудистой системе. Таким образом, силденафил повышает содержание цГМФ в гладкомышечных клетках легочных сосудов, что приводит к их расслабление. У пациентов с легочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации легочного сосудистого русла и в меньшей степени к расширению сосудов системного кровотока.
Фармакодинамические эффекты.
Исследования in vitro показали, что силденафил является селективным к ФДЭ-5. Его влияние более мощным именно на ФДЭ-5, чем на другие известные фосфодиэстеразы. Его селективность в 10 раз выше, чем в ФДЭ6, участвующий в процессах фотопревращения в сетчатке, а также - в 80 раз выше, чем в ФДЕ1, и в 700 раз выше, чем в ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. в частности, силденафил имеет более чем в 4000 раз выше селективность к ФДЭ-5, чем в ФДЕЗ, цАМФ-специфической изоформы ФДЭ, которая задействована в регуляции сердечной сократимости.
Силденафил вызывает легкое и преходящее снижение системного артериального давления, в большинстве случаев не имеет клинических проявлений. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в сутки пациентами с системной гипертензией среднее снижение уровня систолического и диастолического артериального давления по сравнению с исходными показателями составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст. в соответствии. После длительного применения дозы 80 мг 3 раза в
сутки пациентами с легочной артериальной гипертензией наблюдалось менее выраженное снижение артериального давления (снижение как систолического, так и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При применении рекомендуемой дозы 20 мг 3 раза в сутки не наблюдалось снижения ни систолического, ни диастолического давления.
Разовое применение силденафила в дозе до 100 мг перорально у здоровых добровольцев не приводил к клинически значимого влияния на показатели ЭКГ. После длительного применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки у пациентов с легочной артериальной гипертензией не наблюдалось клинически значимого влияния на показатели ЭКГ.
В ходе исследования гемодинамических эффектов разовой дозы 100 мг силденафила внутрь у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (> 70% стеноза по крайней мере одной коронарной артерии) средние значения систолического и диастолического артериального давления в состоянии покоя снизились на 7% и 6% соответственно по сравнению с исходными значениями. Средний легочный систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не ухудшал кровоток по стенозированным коронарных артериях.
В нескольких пациентов, проходивших 100-оттеночный тест Фарнсворта - Манселла, через 1:00 после приема дозы в 100 мг были обнаружены легкие и преходящие различия в распознавании цветов (синий / зеленый). Через 2:00 такие эффекты не наблюдалось. Возможно, механизм этого изменения в распознавании цветов связан с угнетением ФДЭ6, которая участвует в фотоперетворювальному каскаде реакций в сетчатке. Силденафил не влиял на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования среди пациентов с документально подтвержденной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза 100 мг) не продемонстрировал никаких значительных изменений в результатах проведенных исследований зрения (острота зрения, сетка Амслера, моделирование распознавания цветов светофора, периметр Хамфри и фотостресс).
Клиническая эффективность и безопасность.
Эффективность у взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией. Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 278 пациентов с первичной легочной гипертензией, легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани и легочной артериальной гипертензией после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Пациенты были рандомизированы в одну из 4 групп применения плацебо, силденафила 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки. С 278 рандомизированных пациентов 277 получили хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемая популяция включала 68 (25%) мужчин и 209 (75%) женщин; средний возраст пациентов составил 49 лет (диапазон 18-81 год); исходная дистанция теста с 6-минутной ходьбой составляла от 100 до 450 м включительно (в среднем 344 м). В 175 (63%) включенных в исследование пациентов была диагностирована первичная легочная гипертензия, у 84 (30%) - легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани, и у 18 (7%) - легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца . Большинство пациентов относились к II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ по средней выходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали. и у 18 (7%) - легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились к II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ по средней выходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали. и у 18 (7%) - легочная артериальная гипертензия после хирургического устранения врожденных пороков сердца. Большинство пациентов относились к II (107/277, 39%) или III (160/277, 58%) функционального класса по классификации ВОЗ по средней выходной дистанцией теста с 6-минутной ходьбой 378 и 326 м соответственно; меньшая часть пациентов изначально относилась к I (1/277, 0,4%) или IV (9/277, 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали. 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали. 3%) класса. Пациенты с фракцией выброса левого желудочка <45% или с фракцией укорочения левого желудочка <0,2 не исследовали.
Силденафил (или плацебо) был добавлен к основной терапии пациентов, могла включать комбинацию из антикоагулянтов, дигоксина, блокаторов кальциевых каналов, диуретиков или кислорода. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина как дополнительной терапии так и аргининовых добавок в ходе исследования не разрешалось. Пациенты, у которых предшествующая терапия босентан была неэффективной, были исключены из исследования.
Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 12 неделе по сравнению с исходным результатом. Статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, наблюдалось при применении всех доз силденафила по сравнению с применением плацебо. Скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции 6-минутной ходьбы составило 45 м (p <0,0001), 46 м (p <0,0001) и 50 м (p <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Значимой разницы силы действия силденафила в зависимости от величины дозы не наблюдалось. У пациентов, у которых начальная дистанция, пройденная за 6 минут, составляла <325 м, улучшенная эффективность наблюдалась при более высоких доз (улучшение, скорректированное по плацебо, составило 58 м, 65 м и 87 м для доз 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки соответственно).
При анализе по функциональным классам ВОЗ статистически достоверное увеличение пройденной за 6 минут дистанции наблюдалось при применении дозы 20 мг. Для II и III классов пройденная дистанция, скорректированная на основе плацебо, увеличилась на 49 м (р = 0,0007) и 45 м (р = 0,0031) соответственно по сравнению с плацебо.
Увеличение пройденной дистанции было очевидным после 4 недель лечения, и этот эффект сохранялся на 8 и 12 неделях. В целом результаты были сопоставимы в подгруппах согласно этиологии (первичная или ассоциированная с заболеванием соединительной ткани легочная артериальная гипертензия), функциональным классом ВОЗ, полу, расе, месту жительства, средним давлением в легочной артерии и индексом легочного сосудистого сопротивления.
У пациентов из всех групп применения силденафила было достигнуто статистически значимое снижение среднего давления в легочной артерии и легочного сосудистого сопротивления по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, относительно среднего давления в легочной артерии составил -2,7 мм рт. ст. (р = 0,04), 3,0 мм рт. ст. (р = 0,01) и 5,1 мм рт. ст. (р <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Эффект от лечения, скорректированный относительно плацебо, по легочного сосудистого сопротивления составлял 178 дин. × с / см 5 (р = 0,0051), 195 дин. × с / см 5 (р = 0,0017) и 320 дин. × с / см 5(Р <0,0001) для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно. Процентное снижение легочного сосудистого сопротивления через 12 недель для силденафила в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки (11,2%, 12,9%, 23,3%) было пропорционально больше, чем снижение системного сосудистого сопротивления (7 , 2%, 5,9%, 14,4%). Влияние силденафила на летальность неизвестен.
Улучшение минимум на 1 функциональный класс ВОЗ через 12 недель наблюдалось у большего процента пациентов из всех групп применения силденафила (а именно в 28%, 36% и 42% пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг трижды в сутки соответственно) по сравнению с плацебо (7%). Соотношение шансов составило 2,92 (р = 0,0087), 4,32 (р = 0,0004) и 5,75 (р <0,0001) соответственно.
Данные по долгосрочному выживанию у пациентов, ранее не получавших лечения. Пациенты, которые принимали участие в базовом исследовании, соответствовали требованиям участия в долгосрочном открытом расширенном исследовании. В течение трех лет 87% пациентов получали дозу 80 мг трижды в сутки. Всего в базовом исследовании Ревацио получали 207 пациентов; статус их долгосрочного выживания оценивался минимум в течение 3 лет. В этой популяции показатели одно-, двух- и трехлетнего выживания оценивались по методу Каплана - Мейера и составляли соответственно 96%, 91% и 82%. Одно-, двух- и трехлетнее выживание у пациентов с ИИ функциональным классом по классификации ВОЗ в начале исследования составил соответственно 99%, 91% и 84%, а у пациентов с ИИИ функциональным классом по классификации ВОЗ эти показатели в начале исследования составили соответственно 94% , 90% и 81%.
Эффективность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с эпопростенола).Было проведено рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 267 пациентов с легочной артериальной гипертензией, состояние которых был стабилизирован с помощью введения эпопростенола. В исследовании принимали участие пациенты с такими формами легочной артериальной гипертензии, как первичная легочная артериальная гипертензия (212/267, 79%) и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани (55/267, 21%). На исходном уровне большинство пациентов имели ИИ функциональный класс по классификации ВОЗ (68/267, 26%) или III класса (175/267, 66%), меньшее количество пациентов имели I класс (3/267, 1%) или IV класса ( 16/267, 6%); для нескольких пациентов (5/267, 2%) функциональный класс был
неизвестен. Пациенты были рандомизированы в группы применения силденафила или плацебо (с фиксированным подбором дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг 3 раза в сутки в соответствии с переносимости) в комбинации с внутривенным применением эпопростенола. Первичной конечной точкой было изменение дистанции, пройденной за 6 минут, на 16 неделе по сравнению с исходным результатом. В группах пациентов, получавших силденафил, наблюдалось статистически достоверное увеличение дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с плацебо. Было отмечено среднее скорректированное на основе плацебо увеличение дистанции ходьбы на 26 м в пользу силденафила (95% ДИ: 10,8; 41,2) (р = 0,0009).
У пациентов с исходной дистанцией ≥ 325 м эффект от лечения составлял 38,4 м в пользу силденафила; у пациентов с исходным дистанцией ходьбы <325 м эффект от лечения составлял 2,3 м в пользу плацебо. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией эффект от лечения составлял 31,1 м по сравнению с 7,7 м у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани. Разница между результатами в этих подгруппах, выделенных при рандомизации, могла возникнуть случайно, учитывая ограниченный объем выборки.
Пациенты, применявшие силденафил, достигли статистически достоверному снижению среднего давления в легочной артерии по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо. Был отмечен средний скорректированный на основе плацебо эффект от лечения, равный -3,9 мм рт. ст., в пользу силденафила (95% ДИ: -5,7; -2,1) (р = 0,00003). Время до начала клинического ухудшения, что был вторичной конечной точкой, определялся как время от рандомизации пациентов до появления первого случая клинического ухудшения (летальный исход, трансплантация легких, начало терапии босентан или клиническое ухудшение, что требовало изменений терапии эпопростенола). Применение силденафила значительно задерживало время к клинического ухудшения легочной артериальной гипертензии по сравнению с плацебо (р = 0,0074). В группе плацебо случаи клинического ухудшения наблюдались в 23 пациентов (17
Данные по долгосрочному выживанию в исследовании применения эпопростенола. Пациенты, которые были вовлечены в участие в исследовании с применением дополнительной терапии эпопростенола, соответствовали критериям включения в долгосрочное открытое продолжено исследование. В течение 3 лет 68% пациентов получали дозу 80 мг трижды в сутки. В рамках начального исследования лечения Ревацио получали всего 134 пациента; их долгосрочную выживаемость оценивали по меньшей мере в течение 3 лет. В этой популяции результаты оценки выживаемости через 1, 2 и 3 года по методу Каплана - Мейера составляли 92%, 81% и 74% соответственно.
Эффективность и безопасность применения препарата взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией (в комбинации с босентан). Проведене рандомізоване подвійне сліпе плацебо контрольоване дослідження за участю 103 клінічно стабільних пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією (ІІ-ІІІ функціональні класи за класифікацією ВООЗ), які отримували терапію босентаном щонайменше протягом 3 місяців. Пацієнти мали первинну легеневу артеріальну гіпертензію та легеневу артеріальну гіпертензію, асоційовану із захворюванням сполучної тканини. Пацієнти були рандомізовані в групу застосування силденафілу (20 мг 3 рази на добу) у комбінації з босентаном (62,5‑125 мг 2 рази на добу) або в групу застосування плацебо. Первинна кінцева точка була визначена як зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом. Одержані результати свідчать про відсутність суттєвої різниці в середніх показниках зміни дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом у групах силденафілу (20 мг 3 рази на добу) та плацебо (13,62 м (95 % ДІ: від ‑3,89 до 31,12) і 14,08 м (95 % ДІ: від ‑1,78 до 29,95) відповідно.
У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией и у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани, была обнаружена разница в показателях дистанции, пройденной за 6 минут. У пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией (67 пациентов) средние показатели изменения дистанции, пройденной за 6 минут, по сравнению с начальным результатом составляли 26,39 м (95% ДИ: 10,7-42,08) и 11,84 м (95 % ДИ от -8,83 до 32,52) в группах силденафила и плацебо соответственно. Вместе с тем, у пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани (36 пациентов), средние показатели изменения по сравнению с первоначальным результатом составляли - 18,32 м (95% ДИ: от -65,66 до 29,02) и 17,50 м (95% ДИ: от -9,41 до 44,41) в группах силденафила и плацебо соответственно.
В целом, побочные реакции были вообще подобными в двух группах лечения (силденафил в сочетании с босентан и монотерапия босентан) и сопоставимыми с известным профилем безопасности при применении силденафила в качестве монотерапии (см. Разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие механизмами »).
Дети. Было проведено рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование в параллельных группах для установления оптимальных доз препарата с участием 234 пациентов в возрасте от 1 до 17 лет. Пациенты (38% мужской и 62% женского пола) имели массу тела ≥ 8 кг и имели первичную легочную гипертензию (33%) или вторичную легочную артериальную гипертензию, связанную с врожденным заболеванием сердца (системно-легочный шунт - 37%, хирургическое устранение дефекта - 30%). 63 из 234 (27%) пациентов были в возрасте до 7 лет (низкая доза силденафила = 2, средняя доза = 17; высокая доза = 28; плацебо = 16), а 171 из 234 (73%) - в возрасте от 7 лет (низкая доза силденафила = 40, средняя доза = 38; высокая доза = 49; плацебо = 44). Большинство пациентов изначально относились к I (75/234, 32%) или II (120/234, 51%) функционального класса по ВОЗ; меньшая часть пациентов относилась к III (35/234, 15%) или IV (1/234, 0,4%) функционального класса; у небольшого количества пациентов (3/234, 1,3%) функциональный класс по ВОЗ был неизвестен.
Пациенты ранее не получали специфического лечения легочной артериальной гипертензии. Применение простациклина, аналогов простациклина и антагонистов рецепторов эндотелина в ходе исследования не разрешалось. Также никто не получал аргинин добавки, нитраты, α-блокаторы и мощные ингибиторы CYP450 3A4.
Первичной целью исследования было оценить эффективность длительного перорального применения силденафила в течение 16 недель детям для повышения толерантности к физической нагрузке, что измерялось с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста у пациентов, развитие которых дает возможность выполнить этот тест (n = 115). Вторичная конечная точка включала мониторинг гемодинамики, оценку симптомов, функциональный класс ВОЗ, изменение базовой терапии и показатели качества жизни.
Пацієнти були розподілені в одну з трьох груп застосування низьких доз (10 мг), середніх (10‑40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Фактичні дози препарату, що застосовувалися у кожній групі, залежали від маси тіла. Кількісне співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень), було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %).
Первичной конечной точкой была плацебо-откорректирована изменение пика объема потребленного кислорода (VO 2 ) в процентах от базового значения до значения, полученного на 16 недели лечения. Пик VO 2 измерялся с помощью кардиопульмонарного нагрузочного теста в группе, где применялись комбинированные дозы препарата. В целом 106 с 234 пациентов (45%) прошли кардиопульмонарний нагрузочный тест; это были дети ≥ 7 лет с уровнем развития, позволяет проведение тестирования. Дети до 7 лет (комбинированная доза силденафила = 47; плацебо = 16) оценивались только по вторичным конечным точкам. Средний базовый уровень значений пика объема потребленного кислорода VO 2был сопоставим в группе силденафила (17,37-18,03 мл / кг / мин) и был немного выше, чем такой в группе плацебо (20,02 мл / кг / мин). Результат основного анализа (при применении комбинированных доз по сравнению с плацебо) ни был статистически значимым (р = 0,056). Предполагаемая разница между средними дозами силденафила и плацебо составила 11,33% (95% ДИ: 1,72-20,94).
Спостерігалося дозозалежне підвищення індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії. При застосуванні середніх та високих доз силденафілу було продемонстровано зниження індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії на 18 % (95% ДІ: 2-32%) та 27 % (95 % ДІ: 14-39 %) відповідно порівняно з таким при застосуванні плацебо; тоді як застосування низьких доз силденафілу не продемонструвало статистично значущої різниці порівняно із застосуванням плацебо (різниця 2 %). Групи середньої і високої доз силденафілу продемонстрували зміну середнього тиску в легеневій
артерии от исходного уровня по сравнению с плацебо на -3,5 мм рт. ст. (95% ДИ: -8,9; 1,9) и 7,3 мм рт. ст. (95% ДИ: -12,4; -2,1) соответственно. При этом группа низкой дозы продемонстрировала незначительную разницу по сравнению с плацебо (разница 1,6 мм рт. Ст.). Наблюдалось улучшение сердечного индекса во всех группах применения силденафила (10%, 4% и 15% при применении низких, средних и высоких доз силденафила соответственно) по сравнению с применением плацебо.
Значительное улучшение функционального класса по сравнению с плацебо наблюдалось лишь при применении высоких доз силденафила. Показатели отношение шансов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила по сравнению с плацебо составили 0,6 (95% ДИ: 0,18; 2,01), 2,25 (95% ДИ: 0,75; 6,69) и 4,52 (95% ДИ: 1,56; 13,10) соответственно.
Данные за длительный период исследования.
С 234 пациентов детского возраста, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, которые во время краткосрочного исследования входили в группу плацебо, были случайным образом перераспределены в группы применения силденафила. Пациенты с массой тела ≤ 20 кг были включены в группы средней или высокой дозы (1: 1), тогда как пациенты с массой тела> 20 кг были включены в группы низкой, средней и высокой дозы (1: 1: 1). С 229 пациентов, получавших силденафил, в группы низкой, средней и высокой дозы вошли 55, 74 и 100 пациентов соответственно. В течение краткосрочного и долгосрочного исследований общая продолжительность лечения от начала двойной слепой фазы для отдельных пациентов была в диапазоне от 3 до 3129 дней.
Показатели трехлетнего выживания для пациентов с массой тела> 20 кг на базовом уровне оценивались по методу Каплана - Мейера и составляли 94%, 93% и 85% при применении низких, средних и высоких дозах соответственно. Для пациентов с массой тела ≤ 20 кг на базовом уровне показатели выживаемости составили 94% и 93% при применении средних и высоких дозах соответственно (см. Раздел «Особенности применения» и «Побочные реакции»).
В ходе исследования было зарегистрировано 42 летальных случая, которые произошли во время лечения или во время периода последующего наблюдения за выживанием. 37 летальных случаев произошли до того, как Комитетом по мониторингу данных было принято решение о снижении доз было основано на дисбалансе уровня летальности, наблюдавшийся при повышении доз силденафила. Из этих 37 случаев количество (%) летальных исходов в группах низкой, средней и высокой доз силденафила составляла 5/55 (9,1%), 10/74 (13,5%) и 22/100 (22%) соответственно. Впоследствии было зарегистрировано еще 5 летальных случаев. Летальные случаи были связаны с легочной артериальной гипертензией. Пациентам детского возраста с легочной артериальной гипертензией не следует применять дозы силденафила, превышающих рекомендуемые (см.
После 1 года от начала плацебо-контролируемого исследования была проведена оценка пика VO 2 . В 52% (59/114) от общего количества пациентов, которые применяли Ревацио и развитие которых дает возможность выполнить кардиопульмонарний нагрузочный тест, не наблюдалось снижения пика VO 2 по сравнению с исходным уровнем, зарегистрированным на начальном этапе применения препарата Ревацио. Аналогично в 191 с 229 пациентов (83%), принимавших силденафил, функциональное состояние по классификации ВОЗ поддерживался на одном уровне или улучшилось по данным оценки через 1 год.
Фармакокинетика.
Всасывания. Силденафил быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 30 до 120 минут (в среднем 60 минут) с момента приема внутрь препарата натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 41% (диапазон - 25-63%). После перорального применения силденафила в диапазоне доз от 20 до 40 мг 3 раза в сутки на AUC и C max повышаются пропорционально дозе. После приема 80 мг 3 раза в сутки
перорально наблюдается повышение концентрации силденафила в плазме крови, что является больше пропорциональное. У пациентов с легочной артериальной гипертензией биодоступность силденафила после применения в дозе 80 мг 3 раза в сутки есть в среднем на 43% (90% ДИ: 27-60%) выше по сравнению с более низкими дозами.
При применении силденафила во время приема пищи скорость всасывания замедляется со средней задержкой T max 60 минут и средним снижением C max 29%, хотя степень абсорбции существенно не меняется (AUC снижается на 11%).
Распределение. Средний равновесный объем распределения силденафила составляет 105 л, что указывает на его распределение в тканях. После перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки средняя максимальная общая концентрация силденафила в плазме крови в равновесном состоянии составляет около 113 нг / мл. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметил метаболит примерно на 96% связываются с белками плазмы. Связывание с белками не зависит от общей концентрации препарата.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется печеночными микросомальными изоферментами CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирующий метаболит является результатом N-деметилирования силденафила. Этот метаболит, подобно силденафила, имеет селективность к фосфодиэстеразы, а его активность in vitro по ФДЭ5 составляет примерно 50% активности лекарственного средства. N-десметил метаболит дальше метаболизируется с периодом полувыведения около 4:00. У пациентов с легочной артериальной гипертензией концентрация N-десметил метаболита в плазме крови составляет примерно 72% от концентрации силденафила после применения дозы 20 мг 3 раза в сутки (фармакологическое действие метаболита составляла 36% таковой для силденафила). Дальнейшее влияние на эффективность неизвестен.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л / час с терминальным периодом полувыведения 3-5 часов. После приема или введения силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (около 80% введенной внутрь дозы) и в меньшем количестве - с мочой (13% введенной пероральной дозы).
Фармакокинетика в особых групп пациентов.
Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (65 лет и старше) имели сниженный клиренс силденафила, что приводило к повышению на 90% концентрации силденафила и активного N-десметил метаболита в плазме крови по сравнению с аналогичными показателями у младших здоровых добровольцев (в возрасте 18-45 лет). В связи с возрастными различиями в связывании с белками плазмы крови соответствующее повышение концентрации свободного силденафила в плазме крови составляет приблизительно 40%.
Почечная недостаточность. У добровольцев с легкой или умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-80 мл / мин) после приема разовой пероральной дозы 50 мг силденафила фармакокинетика последнего не менялась. У добровольцев с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин) клиренс силденафила был снижен, что привело к среднему увеличению AUC и C max на 100% и 88% соответственно по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без почечной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью значение AUC и C max N-десметил метаболита были значимо повышенным на 200% и 79% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией почек.
Печеночная недостаточность. У добровольцев с легкой и умеренной циррозом печени (класс А и В по классификации Чайлд - Пью) клиренс силденафила был уменьшен, что привело к увеличению AUC (85%) и C max (47%) по сравнению с аналогичными показателями у добровольцев той же возрастной категории без печеночной недостаточности. Кроме того, у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью значение AUC и C max N-десметил метаболита были значимо повышены до 154% и 87% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с нормальной функцией печени.
Фармакокинетика силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не исследовалась.
Фармакокинетика в популяциях.
У пациентов с легочной артериальной гипертензией при применении препарата в исследуемом диапазоне доз 20-80 мг 3 раза в сутки средние равновесные концентрации были на 20-50% выше, чем у здоровых добровольцев. Наблюдалось также рост уровней C min в 2 раза по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев. Эти данные свидетельствуют о более низком клиренс и / или высшее биодоступность силденафила при пероральном применении у пациентов с легочной артериальной гипертензией, чем у здоровых добровольцев.
Дети. Анализ фармакокинетического профиля силденафила у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, показал, что экспозиция лекарственного средства у детей зависит от массы тела. Период полураспада силденафила в плазме крови составлял 4,2-4,4 часа при массе тела 10-70 кг и не демонстрировало каких-либо различий, которые могли бы быть клинически значимыми. С max после однократного применения 20 мг силденафила внутрь составляла 49, 104 и 165 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. С max после однократного применения 10 мг силденафила внутрь составляла 24, 53 и 85 нг / мл для пациентов с массой тела 70, 20 и 10 кг соответственно. Т max составляет приблизительно 1:00 и практически не зависел от массы тела.
Показания
Взрослые. Лечение пациентов с легочной артериальной гипертензией II и III функционального класса по классификации ВОЗ с целью улучшения толерантности к физической нагрузке. Была продемонстрирована эффективность препарата при лечении первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.
Дети. Лечение легочной артериальной гипертензии у детей с массой тела более 20 кг. Эффективность препарата по усилению толерантности к физической нагрузке или улучшения гемодинамики была продемонстрирована при лечении первичной легочной артериальной гипертензии и легочной гипертензии, ассоциированной с врожденными пороками сердца.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.
- Одновременное применение с донорами оксида азота (например амилнитрит) или с нитратами в любой форме через гипотензивное действие нитратов (см. Раздел «Фармакологические»).
- Одновременное применение ингибиторов ФДЭ-5 (в том числе силденафила) со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, противопоказано, поскольку может привести к симптоматической гипотензии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Одновременное применение с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, ритонавиром) (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
- Потеря зрения на один глаз вследствие неартериальнои передней ишемической невропатии зрительного нерва независимо от того, связана эта патология с предыдущим применением ингибиторов ФДЭ-5, или нет (см. Раздел «Особенности применения»).
- Заболевания, приведенные ниже, поскольку безопасность силденафила не исследовались у пациентов с такими заболеваниями:
- тяжелая печеночная недостаточность
- недавно перенесенный инсульт или инфаркт миокарда;
- тяжелая артериальная гипотензия (артериальное давление <90/50 мм рт. ст.) в начале лечения.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия
Влияние других лекарственных средств на силденафил
Исследования in vitro. Метаболизм силденафила опосредуется главным образом такими изоформ цитохрома P450 (CYP), как 3A4 (основной путь) и 2С9 (второстепенный путь). Поэтому
ингибиторы этих изоферментов могут уменьшить клиренс силденафила, а индукторы - увеличить его (см. рекомендации по дозировке в разделах «Применение» и «Противопоказания»).
Исследования in vivo. Была проведена оценка одновременного применения силденафила внутрь и эпопростенола внутривенно (см. Раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фармакологические»).
Эффективность и безопасность одновременного применения силденафила и других средств для лечения легочной артериальной гипертензии (например амбрисентану, илопроста) не исследовали в ходе контролируемых клинических испытаний. Поэтому применять эти препараты одновременно следует с осторожностью.
Безопасность и эффективность одновременного применения Ревацио с другими ингибиторами ФДЭ-5 не исследовали у пациентов с легочной артериальной гипертензией (см. Раздел «Особенности применения»).
Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных в ходе клинических исследований легочной артериальной гипертензии, свидетельствуют о снижении клиренса силденафила и / или повышение его биодоступности при пероральном применении одновременно с субстратами CYP3A4 и в комбинации с субстратами CYP3A4 и блокаторами β-адренорецепторов. Применение этих средств было единственным фактором, статистически достоверно влиял на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией. Экспозиция силденафила у пациентов, применяющих субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс β-блокаторы, была соответственно на 43% и 66% выше по сравнению с пациентами, не применяли препараты этих классов. При применении дозы 80 мг 3 раза в сутки экспозиция силденафила была в 5 раз выше по сравнению с экспозицией, наблюдавшаяся при применении дозы 20 мг 3 раза в сутки. Этот диапазон концентраций охватывает увеличение экспозиции силденафила, наблюдавшееся в специально разработанных исследованиях взаимодействия препарата с ингибиторами CYP3A4 (за исключением самых мощных ингибиторов CYP3A4, например кетоконазол, итраконазол, ритонавир).
Индукторы CYP3A4 оказывают существенное влияние на фармакокинетику силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе клинического исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 босентан in vivo .
Одновременное применение 125 мг босентан (умеренного индуктора CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) 2 раза в сутки и 80 мг силденафила 3 раза в сутки (в равновесном состоянии) в течение 6 дней привело к снижению показателя AUC силденафила на 63%. Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований применения силденафила взрослым пациентам с легочной артериальной гипертензией, в том числе 12-недельного исследования оценки эффективности и безопасности перорального применения силденафила в дозе 20 мг 3 раза в сутки дополнительно к терапии стабильными дозами босентан (62,5-125 мг 2 раза в сутки), свидетельствует об уменьшении экспозиции силденафила при одновременном применении с босентан, вроде уменьшения, наблюдавших у здоровых добровольцев (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические»).
Необходимо тщательно контролировать эффективность применения силденафила пациентам, которые одновременно применяют такие мощные индукторы CYP3A4, как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой и рифампицин.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира, что является мощным ингибитором Р450, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C max силденафила на 300% (в 4 раза) и к увеличению AUC силденафила в плазме крови на 1000% (в 11 раз). Через 24 часа уровне силденафила в плазме крови все еще составляли примерно 200 нг / мл по сравнению с примерно 5 нг / мл, что наблюдалось при применении только силденафила. Это обусловлено выраженным действием ритонавира на широкий диапазон субстратов P450. На основании этих фармакокинетических данных одновременное применение силденафила и ритонавира пациентам с легочной артериальной гипертензией противопоказано.
Одновременное применение ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, ингибитора CYP3A4, в равновесном состоянии (1200 мг 3 раза в сутки) с силденафилом (100 мг однократно) привело к повышению C max силденафила на 140% и увеличение AUC силденафила на 210%. Силденафил не влияет на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозировке приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Применение разовой дозы 100 мг силденафила вместе с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в равновесном состоянии (500 мг 2 раза в сутки в течение 5 суток) привело к повышению системной экспозиции силденафила (AUC) на 182%. У здоровых добровольцев мужского пола не было получено ни одного подтверждения влияния азитромицина (500 мг в сутки в течение 3 дней)
на AUC, C max , T max , константу скорости элиминации или период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Коррекция дозы не требуется. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, при одновременном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал увеличение концентрации силденафила в плазме крови на 56%. Коррекция дозы не требуется.
Ожидается, что эффекты таких наиболее мощных ингибиторов CYP3A4, как кетоконазол и итраконазол, будут аналогичны эффектам ритонавира (см. Раздел «Противопоказания»). Ожидается, что эффекты таких ингибиторов CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, будут меньше, чем эффекты ритонавира, и больше, чем эффекты ингибиторов CYP3A4, таких как саквинавир или эритромицин. Предполагается, что экспозиция увеличится в 7 раз. Поэтому при применении ингибиторов CYP3A4 рекомендуется проводить коррекцию дозы (см. Раздел «Способ применения и дозы»).
Результаты популяционного фармакокинетического анализа среди пациентов с легочной артериальной гипертензией указывают на то, что одновременное применение силденафила и комбинации блокаторов β-адренорецепторов с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному повышению экспозиции силденафила по сравнению с его применением только с субстратами CYP3A4.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма CYP3A4 в стенке кишечника и может привести к умеренному повышению уровня силденафила в плазме крови. Коррекция дозы не требуется, но одновременное применение грейпфрутового сока и силденафила не рекомендуется.
Разовые дозы антацидов (гидроксид магния / гидроксид алюминия) не влияют на биодоступность силденафила.
Одновременное применение пероральных контрацептивов (30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела) не влияло на фармакокинетику силденафила.
Никорандил является гибридным активатором калиевых каналов и нитратом. В связи с наличием нитратного компонента он обладает способностью к серьезной взаимодействия с сильденафилом (см. Раздел «Противопоказания»).
Влияние силденафила на другие лекарственные средства.
Исследования in vitro. Силденафил является слабым ингибитором таких изоформ цитохрома Р450, как изоформы 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 и ЗА4 (ПК 50 > 150 мкмоль).
Нет данных о взаимодействии силденафила с неспецифическими ингибиторами фосфодиэстеразы, такими как теофиллин или дипиридамол.
Исследования in vivo. При применении силденафила (50 мг) одновременно с тольбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), что также метаболизируются системой CYP2C9, значимых взаимодействий не наблюдалось.
Силденафил не имел существенного влияния на экспозицию аторвастатина (AUC увеличилась на 11%), что указывает на отсутствие клинически значимого влияния силденафила на CYP3A4.
Взаимодействия между сильденафилом (100 мг однократно) и аценокумарол не наблюдалось.
Силденафил (50 мг) не увеличивает времени кровотечения, вызванного применением ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при средних максимальных уровнях алкоголя в крови 80 мг / дл.
В ходе исследования среди здоровых добровольцев силденафил в равновесном состоянии (80 мг 3 раза в сутки) привел к увеличению AUC босентан (125 мг 2 раза в сутки) на 50%.
Популяционный фармакокинетический анализ данных исследования с участием взрослых пациентов с легочной артериальной гипертензией с базовой терапией босентан (62,5-125 мг 2 раза в сутки) свидетельствует о повышении [20% (95% доверительный интервал (ДИ): 9,8-30, 8)] AUC босентан при одновременном применении силденафила в равновесном состоянии (20 мг 3 раза в сутки) с меньшей магнитудой, чем наблюдали у здоровых добровольцев при одновременном применении 80 мг силденафила 3 раза в сутки (см. раздел «Особенности применения» и «Фармакологические »).
Во время специального исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) применялся одновременно с амлодипином у пациентов с артериальной гипертензией, наблюдалось дополнительное
снижение систолического артериального давления у пациентов, находившихся в положении лежа на спине, на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического артериального давления в положении лежа на спине составляло 7 мм рт. ст. По величине эти дополнительные снижение артериального давления были аналогичны тем, которые наблюдались при применении здоровыми добровольцами только силденафила.
В ходе 3 специальных исследований взаимодействия лекарственных средств блокатор α-адренорецепторов доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) одновременно применялись пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином. В этих исследуемых группах пациентов наблюдали среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лежа на спине соответственно на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., и среднее дополнительное снижение артериального давления, когда пациенты находились в положении стоя, соответственно на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст. При одновременном применении силденафила и доксазозина пациентам, стабилизация состояния которых была достигнута при лечении доксазозином, иногда сообщалось о возникновении симптоматической ортостатической гипотензии. В этих сообщениях говорилось о случаях головокружение и предобморочное состояние, но без синкопе. Одновременное применение силденафила пациентам, которые применяют блокаторы α-адренорецепторов может привести к симптоматической гипотензии у предрасположенных лиц (см. Раздел «Особенности применения»).
Силденафил (100 мг однократно) не влияет на фармакокинетические характеристики в равновесном состоянии ингибитора протеазы ВИЧ саквинавира, что является субстратом / ингибитором CYP3A4.
Согласно известному влияния на метаболизм оксида азота / цГМФ, силденафил потенциював гипотензивные эффекты нитратов, поэтому его одновременное применение с донорами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. «Противопоказания»).
Риоцигуат. Доклинические исследования показали аддитивный системный эффект снижения артериального давления, при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Клинические исследования показали, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. У пациентов, участвовавших в исследовании не наблюдалось клинического эффекта от одновременного применения ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. Противопоказано одновременное применение риоцигуату с ингибиторами ФДЭ-5 (в том числе сильденафилом) (см. Раздел «Противопоказания»).
Силденафил не имел клинически значимого влияния на уровни пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) в плазме крови.
Дети . Исследование взаимодействия проводились только с участием взрослых.
Особенности по применению
Эффективность препарата Ревацио для пациентов с тяжелой легочной артериальной гипертензией (IV функциональный класс) не установлена. При ухудшении клинического состояния следует применять лекарственные средства, рекомендованные для лечения заболевания тяжелой степени (например эпопростенол). Соотношение польза-риск силденафила у пациентов с легочной артериальной гипертензией и функционального класса не определялось.
Клинические исследования по эффективности применения силденафила проводили для таких форм легочной артериальной гипертензии, как первичная (идиопатическая) легочная артериальная гипертензия и легочная артериальная гипертензия, ассоциированная с заболеванием соединительной ткани или с врожденными пороками сердца. Применение силденафила при других формах легочной артериальной гипертензии не рекомендуется.
Пигментная дистрофия сетчатки. Безопасность силденафила не исследовались у пациентов с установленными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментная дистрофия сетчатки (в некоторых из этих пациентов имеющиеся генетические нарушения ретинальной фосфодиэстеразы), поэтому применять препарат этой категории пациентов не рекомендуется.
Сосудорасширяющее действие. Перед применением силденафила врачи тщательно взвесить, может легкая или умеренная сосудорасширяющее действие силденафила неблагоприятно повлиять на пациентов с определенными сопутствующими состояниями, например с гипотонией, гиповолемией, тяжелым нарушением оттока крови из левого желудочка или вегетативной дисфункцией.
Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.В период постмаркетингового применения силденафила для коррекции эректильной дисфункции у мужчин сообщалось о развитии серьезных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы, включая инфаркт миокарда, нестабильной стенокардией, внезапную сердечную смерть, желудочковая аритмия, цереброваскулярные кровоизлияние, транзиторную ишемическую атаку, артериальную гипертонию и гипотонию, которые по времени совпадали с применением силденафила. Большинство пациентов (но не все) уже имели факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Много побочных реакций наблюдались во время или сразу после полового акта и несколько - вскоре после применения силденафила без сексуальной активности. Поэтому невозможно определить, существует непосредственная связь между указанными выше побочными реакциями и этими или другими факторами.
Приапизм. Силденафил следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, при искривлении полового члена, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони) или пациентам с состояниями, которые способствуют развитию приапизма (такими как серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
После выхода препарата на рынок сообщалось о случаях удлиненной эрекции и приапизма. В случае, когда эрекция длится более 4:00, пациентам следует немедленно обратиться за медицинской помощью. При отсутствии немедленного лечения приапизм может привести к повреждению тканей пениса и к стойкой потере потенции (см. Раздел «Побочные реакции»).
Вазооклюзивни кризиса у пациентов с серповидно-клеточная анемией. Силденафил не следует применять пациентам с легочной артериальной гипертензией, вторичной по серповидноклеточной анемии. В клиническом исследовании случаи вазооклюзивних кризов, требующие госпитализации, регистрировались чаще у пациентов, получавших Ревацио, по сравнению с пациентами, которые применяли плацебо, что привело к преждевременному завершению этого исследования.
Побочные реакции со стороны органов зрения. При применении силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 были получены спонтанные сообщения о случаях нарушения зрения. Поступали спонтанные сообщения о случаях неартериальнои передней ишемической невропатии зрительного нерва, является редким состоянием, и в надзорном исследовании их связывали с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ-5 (см. Раздел «Побочные реакции»). В случае любого внезапного нарушения зрения лечение следует немедленно прекратить и применить альтернативную терапию (см. Раздел «Противопоказания»).
Блокаторы α-адренорецепторов. Пациентам, принимающим блокаторы α-адренорецепторов, следует применять силденафил с осторожностью, поскольку такая комбинация может привести к симптоматической гипотензии у некоторых предрасположенных пациентов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). С целью минимизации риска развития ортостатической гипотензии терапию сильденафилом можно начинать только в гемодинамически стабильных пациентов, принимающих блокаторы α-адренорецепторов. Кроме того, следует проинформировать пациентов, как действовать в случае появления симптомов ортостатической гипотензии.
Нарушение свертываемости крови. Исследования тромбоцитов человека показали, что in vitro силденафил потенцирует антиагрегационным эффекты натрия нитропруссида. Нет информации относительно безопасности применения силденафила у пациентов с нарушениями свертывания крови или острой язвенной болезнью. Таким образом, применение силденафила пациентами этой группы возможно только после тщательной оценки соотношения пользы и риска.
Антагонисты витамина К. У пациентов с легочной артериальной гипертензией риск возникновения кровотечения может быть выше в случае, когда силденафил начинают применять пациентам, которые уже применяют антагонисты витамина К, особенно это касается пациентов с легочной артериальной гипертензией, ассоциированной с заболеванием соединительной ткани.
Окклюзионные заболевания вен. Нет данных относительно применения силденафила пациентам с легочной гипертензией, вызванной легочным ОККЛЮЗИОННО заболеванием вен. У таких пациентов при применении вазодилататоров (главным образом простациклина) были зарегистрированы случаи развития опасного для жизни отека легких. Таким образом, если при применении силденафила пациентам с легочной гипертензией возникают признаки отека легких, следует заподозрить возможность наличия ассоциированного окклюзионного заболевания вен.
Непереносимость галактозы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, недостаточность лактазы Лаппа и мальабсорбция глюкозы-галактозы.
Применение силденафила в сочетании с босентан. Отсутствуют убедительные данные об эффективности применения силденафила пациентам, которые получают терапию босентан.
Одновременное применение с другими ингибиторами ФДЭ-5. Безопасность и эффективность одновременного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5, включая препарат "Виагра ® », не изучались у пациентов с артериальной легочной гипертензией. Поэтому применение таких комбинаций не рекомендуется (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Применение в период беременности или кормления грудью.
Женщины репродуктивного возраста и средства контрацепции для мужчин и женщин. В связи с отсутствием достаточного количества информации по эффектов препарата Ревацио у беременных женщин, применять данный препарат женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, не рекомендуется, кроме случаев, когда применяются надлежащие средства контрацепции.
Период беременности. Нет данных относительно применения силденафила беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на наличие непосредственного или опосредованного влияния препарата на течение беременности и развитие эмбриона / плода. Исследования на животных наличие токсического воздействия препарата на постнатальное развитие.
Из-за отсутствия достаточного количества данных Ревацио не следует применять беременным женщинам, кроме случаев, когда существует насущная необходимость применения препарата.
Период кормления грудью. Нет адекватных и хорошо контролируемых исследований у женщин в период кормления грудью. Данные получены от одной женщины показывают, что силденафил [KO1] и его активный метаболит N-десметилсилденафил [KO2] выделяются в грудное молоко в очень небольшом количестве. Нет клинических данных о побочных реакций у детей, которых кормили грудью во время применения препарата, однако ожидается, что количество, которое попадает в организм с молоком не станет причиной побочных реакций. Врачи, которые назначают данный препарат матерям в период кормления грудью, имеют тщательно взвесить клиническую необходимость применения препарата для матери и любой потенциальный риск возникновения побочных реакций у детей, которых в это время кормят грудью.
Фертильность. Основываясь на стандартных исследованиях фертильности и по данным доклинических исследований специфического риска для человека не существует.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Ревацио оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами. Поскольку во время клинических исследований силденафила сообщалось о развитии головокружение и нарушение зрения, перед тем как садиться за руль или работать с другими механизмами, пациенты должны быть проинформированы, как применение препарата Ревацио может на них повлиять.
Способ применения и дозы
Ревацио предназначен для перорального применения. Таблетки следует принимать с интервалом примерно 6-8 часов независимо от приема пищи.
Начинать и контролировать лечение должен врач с опытом лечения легочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения во время лечения Ревацио следует рассмотреть возможность применения альтернативной терапии.
Взрослые.
Рекомендуемая доза составляет 20 мг 3 раза в сутки. Если применение следующей дозы препарата было пропущено, следует как можно быстрее принять следующую дозу и продолжать применение препарата в обычном режиме. Не следует применять двойную дозу препарата для того, чтобы компенсировать пропущенную дозу.
Пациенты, применяющие другие лекарственные средства.Вообще любую коррекцию дозы следует проводить только после тщательной оценки соотношения пользы и риска. При назначении силденафила пациентам, которые уже применяют ингибиторы CYP3A4, такие как эритромицин или саквинавир, следует рассмотреть возможность снижения дозы препарата Ревацио до 20 мг 2 раза в сутки. В случае одновременного применения силденафила с такими более мощными ингибиторами CYP3A4, как кларитромицин, телитромицин и нефазодон, дозу Ревацио рекомендуется снизить до 20 мг 1 раз в сутки. О применении силденафила в сочетании с наиболее мощными ингибиторами CYP3A4 см. раздел «Противопоказания». Коррекция дозы силденафила может потребоваться в случае его применения одновременно с индукторами CYP3A4 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Нет необходимости в коррекции дозы пациентам пожилого возраста. Клиническая эффективность, характеризующееся расстоянием, пройденным за 6 минут, у пациентов пожилого возраста может быть меньше.
Пациенты с почечной недостаточностью. Пациентам с почечной недостаточностью, в том числе с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл / мин), коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится.
Пациенты с печеночной недостаточностью. Пациентам с нарушением функции печени (класс А и В по классификации Чайлд - Пью) коррекция начальной дозы не требуется. Необходимость снижения дозы препарата до 20 мг 2 раза в сутки может быть рассмотрена после тщательной оценки пользы и риска и только тогда, когда лечение плохо переносится.
Ревацио противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по классификации Чайлд - Пью) (см. Раздел «Противопоказания»).
Прекращения лечения. Существуют ограниченные данные, свидетельствующие о том, что внезапное прекращение лечения Ревацио не сопровождается ухудшением течения легочной артериальной гипертензии. Однако, чтобы избежать возможного внезапного клинического ухудшения во время отмены препарата, дозу нужно снижать постепенно. В течение периода прекращения лечения рекомендуется усиленно контролировать состояние пациента.
Дети.
Применять препарат в форме таблеток данной категории пациентов можно тогда, когда дети способны безопасно проглотить таблетку, обычно возможно в возрасте от 5 лет.
Доза препарата детям с массой тела более 20 кг составляет 20 мг 3 раза в сутки. Высшие дозы препарата не следует применять этой категории пациентов. В ходе длительного расширенного исследования наблюдалось повышение количества летальных исходов у пациентов, получавших дозы выше, чем рекомендованные. Поэтому детям с легочной артериальной гипертензией не рекомендуется применять более высокие дозы, чем рекомендуемые (см. Также раздел «Фармакологические свойства»).
Безопасность и эффективность применения препарата Ревацио детям в возрасте до 1 года не установлены; информация по этому отсутствует. Поэтому не следует применять детям до 1 года с массой тела менее 20 кг.
Передозировка
Во время клинических исследований с участием добровольцев при применении разовой дозы силденафила до 800 мг побочные реакции были подобными таким, наблюдавшиеся при применении низких доз силденафила, но они встречались чаще и были более тяжелыми. Применение силденафила в дозе 200 мг вызывало рост частоты развития побочных реакций (головной боли, приливов крови, головокружение, диспепсии, заложенности носа, нарушения зрения).
В случае передозировки при необходимости прибегают к обычным поддерживающих мероприятий. Ускорение клиренса силденафила при гемодиализе маловероятно вследствие высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови и отсутствия элиминации силденафила с мочой.
Побочные эффекты
В рамках базового плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио при легочной артериальной гипертензии всего 207 пациентов прошли рандомизацию и получали лечения Ревацио в дозе 20 мг, 40 мг или 80 мг 3 раза в сутки и 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составляла 12 недель. Общая частота прекращения лечения среди пациентов, получавших силденафил в дозе 20 мг, 40 мг и 80 мг три раза в сутки, составляла 2,9%, 3,0% и 8,5% соответственно по сравнению с 2,9% в группе плацебо . С 277 пациентов, получавших лечение в рамках базового исследования, 259 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг три раза в сутки (что в 4 раза превышает рекомендованную дозу 20 мг трижды в сутки),
В рамках плацебо-контролируемого исследования применения препарата Ревацио качестве вспомогательной терапии при внутривенном применении эпопростенола при легочной артериальной гипертензии всего 134 пациента получали лечение препаратом Ревацио (при условии фиксированного подбора дозы, начиная с 20 мг до 40 мг и затем до 80 мг трижды в сутки в соответствии с переносимости) и эпопростенола; 131 пациент получал плацебо и эпопростенол. Продолжительность лечения составляла 16 недель. Общая частота прекращения лечения вследствие развития побочных реакций у пациентов, которые получали силденафил / эпопростенол, составляла 5,2% по сравнению с 10,7% среди пациентов, получавших плацебо / эпопростенол. Побочные реакции, о которых сообщалось впервые и которые наблюдались чаще в группе силденафила / эпопростенола, принадлежали покраснение глаз, затуманивание зрения, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные побочные реакции, а именно головная боль, прилив крови к лицу, боль в конечностях и отек, наблюдались с большей частотой у пациентов, получавших силденафил / эпопростенол по сравнению с пациентами, получавшими плацебо / эпопростенол. Из пациентов, прошедших первичное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг три раза в сутки, и через 3 года 68% из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг три раза в сутки. получавших плацебо / эпопростенол. Из пациентов, прошедших первичное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг три раза в сутки, и через 3 года 68% из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг три раза в сутки. получавших плацебо / эпопростенол. Из пациентов, прошедших первичное исследование, 242 приняли участие в долгосрочном удлиненном исследовании. Они получали дозы до 80 мг три раза в сутки, и через 3 года 68% из 133 пациентов из группы исследуемого лечения получали Ревацио в дозе 80 мг три раза в сутки.
В 2 плацебо-контролируемых исследованиях применения препарата Ревацио побочные реакции имели, как правило, легкий и умеренный степень тяжести. Наиболее частыми побочными реакциями (с частотой ≥ 10%), которые возникали при применении препарата Ревацио сравнению с плацебо были: головная боль, приливы крови, диспепсия, диарея и боль в конечностях.
Побочные реакции, возникавшие в> 1% пациентов, получавших Ревацио, и наблюдавшиеся чаще (разница> 1%) при применении Ревацио в базовом исследовании или согласно с комбинированными результатами обоих плацебо-контролируемых исследований препарата Ревацио при лечении легочной артериальной гипертензии в дозах 20, 40 или 80 мг три раза в день, приведенные ниже и распределены по классам и частотой возникновения (очень часто ≥ 1/10, часто ≥ 1/100 до <1/10, редко ≥ 1/1000 до ≤ l / 100 и частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным)). В каждой из этих групп побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести. Реакции, которые наблюдались после выхода препарата на рынок, указанные курсивом.
Инфекции и инвазии.
Часто воспаление подкожно-жирового слоя, грипп, бронхит, синусит, ринит, гастроэнтерит.
Со стороны крови и лимфатической системы.
Часто анемия.
Метаболические и алиментарные расстройства.
Часто задержка жидкости.
Со стороны психики.
Часто бессонница, тревожность.
Со стороны нервной системы.
Очень часто: головная боль.
Часто мигрень, тремор, парестезии, ощущение жжения, гипестезия.
Со стороны органов зрения.
Часто кровоизлияние в сетчатку, нарушение зрения, нечеткость зрения, фотофобия, хроматопсия, цианопсия, раздражение глаз, гиперемия / покраснение глаз.
Редко: снижение остроты зрения, диплопия, необычные ощущения в глазах.
Частота неизвестна: неартериальна передняя ишемическая невропатия зрительного нерва * окклюзия сосудов сетчатки * дефект поля зрения *.
Со стороны органов слуха и равновесия.
Часто: головокружение.
Частота неизвестна: внезапная потеря слуха .
Сосудистые расстройства.
Очень часто приливы крови.
Частота неизвестна: артериальная гипотензия.
Со стороны респираторной системы, грудной клетки и средостения.
Часто носовое кровотечение, кашель, заложенность носа.
Со стороны желудочно-кишечного тракта.
Очень часто диарея, диспепсия.
Часто гастрит, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, геморрой, вздутие живота, сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожных тканей.
Часто алопеция, эритема, ночная потливость.
Частота неизвестна: сыпь.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.
Очень часто боль в конечностях.
Часто: миалгия, боль в спине.
Со стороны почек и мочевыделительной системы.
Нечасто гематурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.
Редко кровотечение из полового члена, гематоспермия, гинекомастия.
Частота неизвестна: приапизм, повышенная эрекция.
Общие нарушения и реакции в месте введения препарата.
Часто: повышение температуры тела.
* Нежелательные явления / побочные реакции, которые наблюдались с неизвестной частотой у мужчин, принимавших силденафил для лечения эректильной дисфункции.
Дети.
В ходе плацебо-контролируемого исследования препарата Ревацио с участием пациентов с легочной артериальной гипертензией в возрасте 1-17 лет всего 174 пациента получили низкую (10 мг для пациентов> 20 кг в группе низкой дозы не было пациентов массой ≤ 20 кг), среднюю (10 мг для пациентов массой ≥ 8-20 кг, 20 мг для пациентов массой ≥ 20-45 кг, 40 мг для пациентов массой> 45 кг) или высокую (20 мг для пациентов массой ≥ 8-20 кг, 40 мг для пациентов массой ≥ 20-45 кг, 80 мг для пациентов массой> 45 кг) дозу препарата Ревацио трижды в сутки 60 пациентов получали плацебо.
Побочные реакции, которые наблюдались в этом исследовании, были в целом сопоставимы таковым у взрослых. Наиболее частыми побочными реакциями, которые наблюдались (с частотой ≥ 1%) у пациентов, получавших Ревацио (в комбинированных дозах), с частотой> 1% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, были повышение температуры тела, инфекция верхних дыхательных путей (каждая с частотой 11,5%), рвота (10,9%), повышение эрекции (в том числе внезапная эрекция у мужчин) (9,0%), тошнота, бронхит (каждая с частотой 4,6%), фарингит (4 0%), насморк (3,4%), пневмония и ринит (каждая с частотой 2,9%).
С 234 детей, получавших лечение в рамках краткосрочного плацебо-контролируемого исследования, 220 пациентов приняли участие в долгосрочном расширенном исследовании. Пациенты, получавшие активную терапию сильденафилом, продолжили лечение с применением того же терапевтического режима; пациенты, которые в краткосрочном исследовании входили в группу плацебо, были рандомизированы для применения силденафила.
Наиболее частые побочные реакции, зарегистрированные в течение краткосрочного и долгосрочного исследований, были вообще подобными таким, наблюдавшиеся в ходе краткосрочного исследования. К побочным реакциям, которые возникали с частотой> 10% в 229 пациентов, получавших лечение силденафилом (группа комбинированной дозы включала 9 пациентов, которые не приняли участия в долгосрочном исследовании), относились инфекция верхних дыхательных путей (31%), головная боль (26%), рвота (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), повышение температуры тела (17%), диарея (15%), грипп и носовое кровотечение (каждая с частотой 12%). Большинство из этих побочных реакций расценивались как легкие или умеренно тяжелые.
Серьезные побочные реакции были зарегистрированы в 94 (41%) из 229 пациентов, получавших силденафил. С 94 пациентов с серьезными побочными реакциями 14/55 (25,5%) принадлежали к группе применения низкой дозы, 35/74 (47,3%) - средней дозы и 45/100 (45%) - высокой дозы. Частыми серьезными побочными реакциями, которые наблюдались с частотой ≥ 1% у пациентов, получавших силденафил (комбинированные дозы), были пневмония (7,4%) сердечная недостаточность и легочная гипертензия (каждая с частотой 5,2%), инфекция верхних дыхательных путей (3,1%), правожелудочковая сердечная недостаточность и гастроэнтерит (каждая с частотой 2,6%), обморок, бронхит, бронхопневмония и легочная артериальная гипертензия (каждая с частотой 2,2%), боль в груди и кариес (каждая с частотой 1,7%), а также кардиогенный шок,
Связанными с лечением считались такие серьезные побочные реакции: энтероколит, судороги, повышенная чувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.
Отчет о подозреваемых побочные реакции .
Отчет о подозреваемых побочные реакции после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением этого препарата. Врачам следует отчитываться о любых подозреваемые побочные реакции в соответствии с требованиями законодательства.
срок годности
5 лет.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
Упаковка
По 15 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
