Состав
Действующее вещество: imatinib;
1 капсула твердая содержит иматиниба мезилат эквивалентно иматиниба 100 мг или 400 мг
Вспомогательные вещества: кросповидон, натрия стеарилфумарат;
капсулы твердые по 100 мг желатин, вода, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172)
капсулы твердые по 400 мг желатин, вода, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (E 171), железа оксид черный (Е172), железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е 172).
Лекарственная форма
Капсулы твердые.
Основные физико-химические свойства:
капсулы по 100 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером «1» от оранжевого до серовато-оранжевого цвета с «RDY» на крышечке и «100» на корпусе, нанесенным чернилами красного цвета, содержащие от почти белого до коричнево-желтого цвета гранулированный порошок ;
капсулы по 400 мг: твердые желатиновые непрозрачные капсулы размером «00» от очень темно-желтого до коричнево-оранжевого цвета с «RDY» на крышечке и "400" на корпусе, нанесенным чернилами красного цвета, содержащие от почти белого до коричнево-желтого цвета гранулированный порошок.
Фармакологическая группа
Антинеопластичес средства. Другие антинеопластичес средства. Ингибиторы протеинкиназы. Иматиниб.
Код АТХ L01X E01.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Иматиниб - это низкомолекулярный ингибитор протеинтирозинкиназы, который мощно подавляет тирозинкиназы Bcr-Abl в условиях in vitro , на клеточном уровне и in vivo, а также ряд рецепторных тирозинкиназ: Kit, рецептор фактора стволовых клеток, кодируется протоонкогены c-Kit, рецепторы с доменом дискоидину (DDR1 и DDR2), рецептор колониестимулирующего фактора (CSF-1R) и альфа- и бета-рецепторы тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-α и PDGFR-β). Иматиниб также может подавлять клеточную активность, опосредованные активацией этих рецепторных киназ.
Соединение селективно подавляет пролиферацию и индуцирует апоптоз в Bcr-Abl-позитивных клеточных линиях и только лейкозных клеток у пациентов с Ph-положительным ХМЛ и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ). In vivo соединение оказывает противоопухолевое действие при монотерапии у модели Bcr-Abl-положительных клеток опухоли у животных. Иматиниб также является ингибитором тирозинкиназ рецепторов тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора стволовых клеток (ФСК), c-Kit, а также подавляет ТФР и ФСК-опосредованные клеточные изменения. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСП), экспрессирующих активирующие мутации гена kit. Конститутивная активация рецептора ТФР или протеинтирозинкиназы Abl в результате связывания с различными белками или конститутивное выделения ТФР задействованы в патогенезе MDS / МПЗ (миелодиспластический / миелопролиферуючих опухолей), ГЭС / ХЭЛ (гипереозинофильного синдрома / хронической эозинофильной лейкемии) и ВДФСО (выпирающие дерматофибросаркомы). Иматиниб подавляет передачу сигналов и пролиферацию клеток, обусловленную активностью рассогласование рецептора ТФР и Abl-киназы.
Фармакокинетика.
Всасывания
Средняя биодоступность иматиниба составляет 98%. AUC иматиниба в плазме крови после приема отмечается в значительной межсубъектных вариабельностью. При приеме препарата вместе с пищей с высоким содержанием жиров степень всасывания иматиниба снижалась минимально (снижение C max на 11% и удлинение t max на 1,5 часа) и при этом наблюдалось небольшое снижение AUC (7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предварительного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.
Распределение
По данным опытов in vitro , при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляло примерно 95% (преимущественно с альбумином и альфа-кислым гликопротеином; связывания с липопротеинов незначительное).
Метаболизм
Основным метаболитом, циркулирующим в крови человека, является N-деметилированного производная пиперазина, что in vitrо проявляет активность, подобную активности исходного соединения. Значение AUC этого метаболита в плазме составляет лишь 16% от AUC иматиниба. Связывания N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови вроде связывания исходного соединения.
Иматиниб и N-деметил-метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC (0-48 h ) ). Остальные образует ряд второстепенных метаболитов.
Результаты исследований in vitro показывают, что основным ферментом 450, который катализирует биотрансформацию иматиниба у человека, является CYP3A4. С панели потенциальных сопутствующих лекарственных средств (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксисечовиною, норфлоксацин, пенициллин V) только эритромицин (IC 50= 50 мкм) и флуконазол (IC 50 = 118 мкм) подавляют метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.
Иn vitro было показано, что иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4 / 5. Ki-значение в микросомах печени человека составляли соответственно 27, 7,5 и 7,9 мкмоль / л. Максимальная концентрация иматиниба в плазме крови пациентов составляет 2˗4 мкмоль / л, следовательно, возможно угнетение CYP2D6- и / или CYP3A4 / 5-опосредованного метаболизма сопутствующих лекарственных средств. Иматиниб не влиял на биотрансформацию 5-фторурацила, но подавлял метаболизм паклитаксела в результате конкурентного ингибирования CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм). Это значение Ki гораздо выше ожидаемого уровня иматиниба в плазме крови пациентов; следовательно, нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном применении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.
Вывод
После перорального применения 14С-меченого иматиниба примерно 81% дозы выводится в течение 7 дней с калом (68% дозы) и мочой (13% дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (5% с мочой и 20% с калом), остальные выводится в виде метаболитов.
Показания
- Для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-положительным (с наличием филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хроническим миелоидный лейкоз (Ph + ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга нельзя считать терапией первой линии;
- для лечения взрослых и детей с Ph + ХМЛ в хронической фазе при неэффективности терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или в фазе бластного кризис;
- в составе химиотерапии для лечения взрослых и детей с впервые диагностированным Ph-положительным (с наличием филадельфийской хромосомы) острым лимфобластным лейкозом (Ph + ОЛЛ)
- монотерапия взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной формой острого лимфобластного лейкоза (Ph + ОЛЛ)
- для лечения взрослых пациентов с Миелодиспластический / миелопролиферативными заболеваниями (МДС / МПЗ), связанными с перестройкой гена рецептора тромбоцитарного фактора роста (ТФР)
- для лечения взрослых пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) на поздних стадиях и / или хронической эозинофильной лейкозом (ХЭЛ) с перестройкой FIP 1 L 1 -PDGFRα;
- для лечения взрослых пациентов с Kit (CD 117)-положительных неоперабельными и / или метастатическими злокачественными Гастроинтестинальная стромальных опухолями (ГИСП)
- адъювантной терапии взрослых пациентов со значительным риском рецидива после резекции Kit (CD117)-положительной ГИСП. Пациентам с низким или очень низким риском рецидива адъювантную терапию назначают;
- для лечения взрослых пациентов с неоперабельной взрывающейся дерматофибросаркомы (ВДФСО) и взрослых пациентов с рецидивирующей и / или метастатической ВДФСО, которые не могут быть удалены хирургическим путем.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому другому компоненту препарата.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови:
Вещества, которые подавляют активность фермента CYP3A4 цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию препарата. Отмечалось существенное повышение концентрации иматиниба (среднее значение С max и AUC иматиниба повышалось на 26% и 40% соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали совместно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует соблюдать осторожность при назначении препарата совместно с ингибиторами класса CYP3A4.
Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови:
Вещества, которые являются стимуляторами активности фермента CYP3A4 цитохрома Р450, могут увеличивать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме. Предназначены одновременно лекарственные средства, которые стимулируют CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, гиперикум перфоратум (St.Jonh Wort), могут ослаблять действие препарата.
Лекарственные средства, концентрация которых может изменяться под влиянием иматиниба:
Повышает среднее значение С max и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3,5 раза соответственно, что указывает на подавление CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует быть осторожным, назначая иматиниб совместно с субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим профилем (например с циклоспорином или пимозидом), а пациентов следует предупреждать о необходимости предотвращения или ограничения применения лекарственных средств, содержащих парацетамол. Иматиниб может повышать концентрацию в плазме крови других лекарственных средств, метаболизированных CYP3A4 (например триазолобензодиазепинив, дигидропиридинам и других блокаторов кальциевых каналов, ингибиторов HMG-CoA редуктазы и т.д.).
Поскольку варфарин метаболизируется CYP2С9, пациентам, которым необходимы препараты, снижающие свертываемость крови, следует принимать низкомолекулярный или стандартный гепарин. In vitro иматиниб подавляет активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома Р450 в концентрациях, подобных концентраций, влияющие на активность CYP3A4.
Особенности применения
При применении иматиниба с другими лекарственными средствами существует вероятность взаимодействия. Следует соблюдать осторожность при применении иматиниба с ингибиторами протеазы, азольными противогрибковыми средствами, определенными макролидами, субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например циклоспорином, пимозидом, такролимусом, сиролимус, эрготамином, диерготамином, фентанилом, Алфентанил, терфенадином, бортезомиб, доцетакселом, хинидином) или варфарином и другими производными кумарина.
При одновременном применении иматиниба с лекарственными средствами, индуцируют CYP3A4 (например, с дексаметазоном, фенитоином, карбамазепином, рифампицином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя), экспозиция иматиниба может значимо снижаться, потенциально увеличивая риск неэффективности лечения. Поэтому сопутствующего применения мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.
Гипотиреоз
Клинические случаи гипотиреоза зарегистрированы у пациентов после тиреоидэктомии, получающих заместительную терапию левотироксином во время лечения иматинибом. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
Гепатотоксичность
Метаболизм иматиниба происходит преимущественно в печени и только 13% выводится почками. Пациентам с нарушениями функции печени (легкими, умеренными или тяжелыми) следует тщательно контролировать уровень показателей периферической крови и печеночных ферментов. У пациентов с ГИСП возможные метастазы в печени, что может привести к печеночной недостаточности.
При применении иматиниба наблюдались случаи повреждения печени, в том числе печеночной недостаточности и некроза печени. При комбинации иматиниба с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдалось усиление серьезных реакций со стороны печени. Следует тщательно контролировать функцию печени при применении иматиниба в сочетании с химиотерапией, также ассоциированная с нарушениями функции печени.
Задержка жидкости
Случаи тяжелой задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит, поверхностные отеки) наблюдались в примерно 2,5% пациентов с впервые диагностированным ХМЛ при применении иматиниба. Рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование и, если это необходимо, принять надлежащие поддерживающих и терапевтических мероприятий. В клинических исследованиях такие явления чаще возникали у пожилых пациентов и пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе. При лечении пациентов с нарушениями функции сердца следует соблюдать осторожность.
Пациенты с заболеваниями сердца
По состоянию пациентов с заболеваниями сердца, факторами риска развития сердечной недостаточности или в анамнезе почечной недостаточности следует тщательно наблюдать. Пациентов с симптомами, свидетельствующими о сердечной или почечной недостаточностью, следует обследовать и назначить лечение.
У пациентов с гипереозинофильним синдромом (ГЭС) со скрытой инфильтрацией ГЭС-клеток в миокарде наблюдались единичные случаи кардиогенного шока / дисфункции левого желудочка, которые были связаны с дегрануляцией ГЭС-клеток в начале терапии иматинибом. Сообщалось, что при применении системных стероидов, поддержке кровообращения и временном прекращении приема иматиниба эти состояния были обратимыми. Поскольку о нежелательных явлениях со стороны сердца нечасто сообщалось при применении иматиниба, перед началом терапии следует тщательно оценить соотношение польза / риск терапии иматинибом у пациентов с ГЭС / ХЭЛ. Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания с перестройкой гена рецептора ТФР могут сопровождаться высоким уровнем эозинофилов. Пациентам с ГЭС / ХЭЛ и пациентам с МДС / МПЗ, сопровождающихся высоким уровнем эозинофилов, перед началом терапии иматинибом следует пройти обследование у кардиолога, сделать эхокардиограмму и определить уровень тропонина в сыворотке крови. В случае выявления нарушений следует рассмотреть целесообразность надзора кардиолога и профилактического применения системных стероидов (1˗2 мг / кг) в течение 1˗2 недель сопутствующее с иматинибом (в начале лечения).
Желудочно-кишечные кровотечения
В ходе исследования у пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП наблюдались желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения. По имеющимся данным, не обнаружено провоцирующих факторов (например, размер опухоли, ее локализация, расстройства коагуляции), которые повышали риск возникновения кровотечения любого из этих типов у пациентов с ГИСП. Поскольку увеличение васкуляризации и склонности к кровотечению является частью природы и клинического течения ГИСП, следует придерживаться стандартной практики и процедур мониторинга и устранения кровотечения у всех пациентов.
Синдром лизиса опухоли
Из-за возможности возникновения синдрома лизиса опухоли рекомендуется коррекция клинически значимой дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии иматинибом.
Лабораторные тесты
Во время терапии иматинибом следует регулярно проводить развернутый анализ крови. Лечение иматинибом пациентов с ХМЛ сопровождалось нейтропенией или тромбоцитопенией. Однако возникновение этих видов цитопении, вероятно, зависит от стадии заболевания, на которой проводится лечение, и они чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ в стадии акселерации или бластного кризис, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе. Лечение иматинибом в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прервать или снизить дозу.
Показатели функции печени (трансаминазы, билирубин, ЩФ) следует регулярно контролировать у пациентов, принимающих иматиниб.
У пациентов с нарушениями функции почек уровень иматиниба в плазме выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек, вероятно, из-за повышения плазменного уровня альфа-кислого гликопротеина, белка, который связывается с иматинибом. Пациентам с нарушениями функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек следует лечить с осторожностью. В случае непереносимости препарата дозу можно снизить.
Дети
Были сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Долговременное влияние длительного лечения иматинибом на рост детей неизвестен. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность
Опыт применения иматиниба беременным женщинам ограничен. Однако в исследованиях на животных был обнаружен токсическое воздействие на репродуктивную функцию; потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб не следует применять во время беременности, за исключением жизненных показаний. В случае применения препарата в период беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода. Женщинам репродуктивного возраста следует применять контрацептивные средства во время лечения.
Кормление грудью
Информация о выделении иматиниба в грудное молоко ограничено. Исследование с участием двух женщин, которые кормили грудью, показали, что иматиниб и его активный метаболит могут выделяться в грудное молоко. Соотношение концентраций в молоке и плазме крови, исследовано в одной пациентки, составил 0,5 для иматиниба и 0,9 для его метаболита, что свидетельствует о более выделения метаболита в молоко. Учитывая совокупную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока ребенком, общая экспозиция, вероятно, будет низкой (~ 10% терапевтической дозы). Однако, поскольку влияние низких доз иматиниба на младенцев неизвестный, женщинам, принимающим иматиниб, не следует кормить грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
Следует соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами при возникновении таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения, сонливость.
Способ применения и дозы
Хронический миелоидный лейкоз у взрослых
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых пациентов с ХМЛ в хронической фазе составляет 400 мг / сут. Хроническая фаза ХМЛ определяется соответствием всем перечисленным критериям: количество бластов <15% в крови и костном мозге, базофилов периферической крови <20%, тромбоцитов> 100 x 10 9 / л.
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых пациентов с болезнью в фазе акселерации составляет 600 мг / сут. Фаза акселерации определяется соответствием любом из критериев: количество бластов ≥ 15%, но <30% в крови и костном мозге, количество бластов с промиелоцитив ≥ 30% в крови или костном мозге (при условии, что количество бластов <30%), базофилов периферической крови ≥ 20%, тромбоцитов
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых пациентов с бластным кризом составляет 600 мг / сут. Бластный кризисов определяется, если количество бластов ≥ 30% в крови или костном мозге или при наличии экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.
Продолжительность лечения в клинических исследованиях лечения иматиниба мезилат продолжалось до прогрессирования болезни. Эффект прекращения лечения после достижения полной цитогенетической ответа не исследовался.
Повышение дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг пациентам с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимум 800 мг (по 400 мг дважды в сутки) у пациентов с болезнью в фазе акселерации или бластного кризис может рассматриваться при отсутствии тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через минимум 3 месяца лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентов необходимо тщательно наблюдать, учитывая вероятность увеличения частоты нежелательных реакций при применении препарата в высоких дозах.
Хронический миелоидный лейкоз у детей
Дозу для детей рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела (мг / м 2 ). Рекомендуемая доза для детей с ХМЛ в хронической или прогрессирующей фазе составляет 340 мг / м 2 / сутки (общая суточная доза не должна превышать 800 мг). Препарат можно применять один раз в сутки или разделить суточную дозу на два приема - утром и вечером. Рекомендуемые сегодня дозы установлено на основе опыта применения препарата небольшом количестве детей. Нет опыта лечения детей в возрасте до 2 лет.
Повышение дозы с 340 мг / м 2 / сут до 570 мг / м 2 / сут (общая доза не должна превышать 800 мг) можно рассматривать при отсутствии тяжелых побочных реакций на препарат и тяжелой, не связанной с лейкозом нейтропении или тромбоцитопении в таких ситуациях: прогрессирование болезни (в любое время) отсутствие удовлетворительного гематологического ответа через минимум 3 месяца лечения; отсутствие цитогенетического ответа через 12 месяцев лечения или потеря предварительно достигнутой гематологической и / или цитогенетического ответа. После повышения дозы пациентов необходимо тщательно наблюдать учитывая возможное увеличение частоты нежелательных реакций при применении препарата в высоких дозах.
Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у взрослых
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с Ph + ОЛЛ составляет 600 мг / сут.
Острый лимфобластный лейкоз с наличием филадельфийской хромосомы у детей
Дозу для детей рассчитывают в зависимости от площади поверхности тела (мг / м 2 ). Рекомендуемая доза для детей с Ph + ОЛЛ составляет 340 мг / м 2 / сутки (общая суточная доза не должна превышать 600 мг).
Миелопролиферативные заболевания / миелодиспластический синдром (МПЗ / МДС)
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с МПЗ / МДС составляет 400 мг / сут.
Гипереозинофильний синдром (ГЭС)
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с ГЭС / ХЭЛ составляет 100 мг / сут.
Повышение дозы с 100 мг до 400 мг можно рассматривать при отсутствии нежелательных реакций на препарат, если ответ на лечение недостаточна. Лечение следует продолжать, пока пациент получает от него пользу.
ЖКТ стромальные опухоли (ГИСП)
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с неоперабельными и / или метастатическими злокачественными ГИСП составляет 400 мг / сут.
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат в случае адъювантной терапии взрослых после резекции ГИСП составляет 400 мг / сут. Продолжительность лечения в клиническом исследовании, проводившемся с целью обоснования данного показания, составляла 36 месяцев.
Взрываясь дерматофибросаркома (ВДФСО)
Рекомендуемая доза иматиниба мезилат для взрослых с взрывающейся дерматофибросаркомы составляет 800 мг / сут.
Коррекция дозы в случае нежелательных реакций
Негематологические нежелательные реакции
В случае возникновения тяжелых негематологических побочных реакций при применении иматиниба терапию следует прекратить до исчезновения нежелательного явления. Затем лечение можно продолжить, учитывая начальную тяжесть реакции.
Если уровень билирубина в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН) или уровень печеночных трансаминаз превышает ВМН более чем в 5 раз, применения иматиниба нужно прервать, пока концентрация билирубина не снизится до уровня, превышающего ВГН менее чем в 1,5 раза, а трансаминаз - до уровня, превышающего ВГН менее чем в 2,5 раза. Затем лечение иматинибом можно продолжить в меньших суточных дозах. Взрослым дозу нужно снизить с 400 до 300 мг или с 600 до 400 мг, или с 800 до 600 мг, а детям - с 340 до 260 мг / м 2 / сут.
Гематологические нежелательные реакции
В случае тяжелой нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прервать лечение, как показано в таблице 1.
Таблица 1
Коррекция дозы при нейтропении и тромбоцитопении
ГЭС / ХЭЛ (начальная доза 100 мг) | АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов | 1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109 / л и тромбоцитов ≥ 75 x 109 / л. 2. Продолжить лечение иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции). |
ХМЛ в хронической фазе, МДС / МПЗ и ГИСП (начальная доза 400 мг), ГЭС / ХЭЛ (в дозе 400 мг) | АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов | 1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109 / л и тромбоцитов ≥ 75 x 109 / л. 2. Продолжить лечение иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае повторения АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов |
Хроническая фаза ХМЛ у детей (в дозе 340 мг / м 2 ) | АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов | 1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109 / л и тромбоцитов ≥ 75 x 109 / л. 2. Продолжить лечение иматинибом в предыдущей дозе (то есть в дозе до возникновения тяжелой нежелательной реакции). 3. В случае повторения АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов |
ХМЛ в фазе акселерации и бластного кризис и Ph + ОЛЛ (начальная доза 600 мг) | АКН а <0,5 x 109 / л и / или тромбоцитов | 1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 400 мг. 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, снизить дозу до 300 мг. 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и все еще не связана с лейкозом, прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1 x 10 9 / л и тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 / л; затем продолжить в дозе 300 мг. |
ХМЛ в фазе акселерации и бластного кризис у детей (начальная доза 340 мг / м 2 ) | АКН а <0,5 x 109 / л и / или тромбоцитов | 1. Проверить связь цитопении с лейкозом (пункция или биопсия костного мозга). 2. Если цитопения не связана с лейкозом, снизить дозу иматиниба до 260 мг / м 2 . 3. Если цитопения продолжается в течение 2 недель, снизить дозу до 200 мг / м 2 . 4. Если цитопения продолжается в течение 4 недель и все еще не связана с лейкозом, прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1 x 10 9 / л и тромбоцитов ≥ 20 x 10 9 / л; затем продолжить в дозе 200 мг / м 2 . |
ВДФСО (в дозе 800 мг) | АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов | 1. Прекратить применение иматиниба до тех пор, пока АКН ≥ 1,5 x 109 / л и тромбоцитов ≥ 75 x 109 / л. 2. Продолжить лечение иматинибом в дозе 600 мг. 3. В случае повторения АКН <1,0 x 109 / л и / или тромбоцитов |
АКН - абсолютное количество нейтрофилов |
а наблюдается минимум через 1 месяц лечения |
Особые группы пациентов
Нарушение функции печени иматиниб метаболизируется в печени. Пациентам с легкими, умеренными или тяжелыми нарушениями функции печени следует назначать минимальную рекомендованную дозу 400 мг / сут. В случае непереносимости препарата дозу можно уменьшить.
Таблица 2
Классификация нарушений функции печени
Нарушение функции печени | Показатель функции печени |
легкое | Общий билирубин - 1,5 ВМН АСТ> ВМН (уровень может быть нормальным или <ВМН, если общий билирубин> ВМН) |
средней тяжести | Общий билирубин> 1,5-3,0 ВМН АСТ любое значение |
тяжелое | Общий билирубин> 3-10 ВМН АСТ любое значение |
ВМН - верхняя граница нормы
АСТ - аспартатаминотрансфераза
Нарушение функции почек : пациентам с нарушениями функции почек и тем, кому проводят диализ, препарат следует назначать в минимальной рекомендованной начальной дозе 400 мг 1 раз в сутки. Таким пациентам препарат следует применять с осторожностью. В случае непереносимости дозу можно снизить. Если препарат хорошо переносится, дозу можно повысить в случае недостаточной эффективности.
Пациенты пожилого возраста : фармакокинетику иматиниба у пожилых пациентов специально не изучали. В клинических исследованиях с участием более 20% пациентов в возрасте от 65 лет возрастных особенностей фармакокинетики препарата выявлено не было. Специальные рекомендации по дозировке препарата для пациентов пожилого возраста не требуется.
Дети
Имеются сообщения о случаях задержки роста детей и детей предподросткового возраста на фоне лечения иматинибом. Долговременные эффекты долгосрочного лечения иматинибом на рост детей неизвестны. Поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг роста детей, которых лечат иматинибом.
Опыт применения препарата у детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет и детям с Ph + ОЛЛ в возрасте до 1 года отсутствует. Опыт применения препарата у детей с МПЗ / МДС, ВДФСО, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ очень ограничен.
Безопасность и эффективность применения иматиниба детям в возрасте до 18 лет с МПЗ / МДС, ВДФСО, ГИСП и ГЭС / ХЭЛ в клинических исследованиях не установлены.
Передозировка
Опыт применения препарата в дозах, превышающих рекомендуемые терапевтические, ограничен. Полученные единичные сообщения (спонтанные или упоминались в литературе) о случаях передозировки иматиниба. В случае передозировки пациента нужно обследовать и предоставить надлежащее симптоматическое лечение, после чего, в общем, сообщалось об улучшении состояния или исчезновения симптомов. При различных диапазонах доз зарегистрированы следующие явления:
Взрослые
Дозы от 1200 до 1600 мг (продолжительность от 1 до 10 дней): тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, усталость, спазмы мышц, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.
От 1800 до 3200 мг (3200 мг / сут в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня КФК, повышение уровня билирубина, желудочно-кишечный боль.
6400 мг (разовая доза): в литературе описан один случай возникновения у 1 пациента тошноты, рвоты, абдоминальной боли, лихорадки, отека лица, снижение числа нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.
От 8 до 10 г (разовая доза): рвота и желудочно-кишечный боль.
Дети
У больного мальчика в возрасте 3 года при применении дозы 400 мг отмечались тошнота, рвота, диарея и анорексия, у другого мальчика возрастом 3 года при применении дозы 980 мг отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея. В случае передозировки рекомендовано наблюдение за пациентом и соответствующее симптоматическое лечение.
Побочные реакции
У пациентов со злокачественными болезнями на поздних стадиях могут присутствовать многочисленные медицинские состояния, затрудняющие оценку причинной связи побочных реакций с препаратом через многообразие симптомов, связанных с основным заболеванием, его прогрессированием и сопутствующим применением многочисленных лекарственных средств.
Побочные реакции, которые наблюдались чаще, чем в единичных случаях, перечисленные ниже по классам систем органов и частотой. По категориям частоты реакции распределены следующим образом: очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 и <1/10), нечасто (≥1 / 1000 и <1/100), редко (≥1 / 10000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
В группах частот нежелательные явления указано в порядке убывания их частоты.
Нежелательные явления и их частота, приведенные в таблице 3, базируются на данных основных регистрационных исследований.
Таблица 3
Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях
Инфекции и инвазии |
нечасто | Опоясывающий герпес, обычный герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, флегмона, инфекции верхнего отдела дыхательных путей, грипп, инфекции мочевых путей, гастроэнтерит, сепсис, целлюлит |
редко | грибковая инфекция |
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (в том числе кисты и полипы) |
редко | Синдром лизиса опухоли |
Со стороны крови и лимфатической системы |
очень часто | Нейтропения, тромбоцитопения, анемия |
часто | Панцитопения, фебрильная нейтропения |
нечасто | Тромбоцитемия, лимфопения, угнетение функции костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия |
редко | гемолитическая анемия |
Нарушение метаболизма и питания |
часто | анорексия |
нечасто | Гипокалиемия, повышение аппетита, гипофосфатемия, снижение аппетита, обезвоживание, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия |
редко | Гиперкалиемия, гипомагниемия |
психические расстройства |
часто | бессонница |
нечасто | Депрессия, снижение либидо, тревожность |
редко | спутанность сознания |
Со стороны нервной системы |
очень часто | Головная боль 2 |
часто | Головокружение, парестезии, нарушения вкусовых ощущений, гипестезия |
нечасто | Мигрень, сонливость, обмороки, периферическая нейропатия, ухудшение памяти, ишиас, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг |
редко | Повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва |
Со стороны глаз |
часто | Отек век, усиление слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, сухость глаз, нечеткость зрения |
нечасто | Ощущение раздражения в глазах, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру, кровоизлияния в сетчатку, блефарит, отек макулы |
редко | Катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва |
Со стороны органов слуха и равновесия |
нечасто | Вертиго, звон в ушах, потеря слуха |
Со стороны сердца |
нечасто | Усиленное сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостатнистьЗ, отек легких |
редко | Аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот |
Со стороны сосудов 4 |
часто | Гиперемия, кровотечение |
нечасто | Артериальная гипертензия, гематома, субдуральная гематома, ощущение холода в конечностях, артериальная гипотензия, синдром Рейно |
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
часто | Одышка, носовое кровотечение, кашель |
нечасто | Плевральный випит5, фаринголарингеальная боль, фарингит |
редко | Плевральная боль, фиброз легких, легочная гипертензия, легочное кровотечение |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
очень часто | Тошнота, диарея, рвота, диспепсия, боль биль6 |
часто | Метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит |
нечасто | Стоматит, язвы слизистой оболочки ротовой полости, кровотечение из желудочно-кишечного тракту7, отрыжка, молотый, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит |
редко | Колит, кишечная непроходимость, воспалительные болезни кишечника |
Со стороны пищеварительной системы |
часто | Повышение уровня печеночных ферментов |
нечасто | Гипербилирубинемия, гепатит, желтуха |
редко | Печеночная недостатнисть8, некроз печени |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
очень часто | Периорбитальный отек, дерматит / экзема / сыпь |
часто | Зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакция фоточувствительности |
нечасто | Пустулезные высыпания, синяки, усиленная потливость, крапивница, экхимозы, повышенная склонность к кровоизлияниям, гипотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, ломкость ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезный сыпь |
редко | Острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярный сыпь, мультиформная эритема, лейкоцитокластический васкулит, синдром Стивенса˗Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулезные высыпания, кожные реакции и кожные высыпания |
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: |
очень часто | Мышечный спазм и судороги, скелетно-мышечная боль, в том числе миалгия, артралгия, боль в кистках9 |
часто | припухлость суставов |
нечасто | Скованность в суставах и мышцах |
редко | Мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз / миопатия |
Со стороны почек и мочевыводящих путей |
нечасто | Боль в поясничной области, гематурия, острая почечная недостаточность, повышенная частота мочеиспусканий |
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез |
нечасто | Гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла, нарушение половой функции, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки |
редко | Геморрагическая киста желтого тела / геморрагическая киста яичника |
Общие нарушения и состояние места введения |
очень часто | Задержка жидкости и отек, утомляемость |
часто | Слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь |
нечасто | Боль в груди, недомогание |
исследование |
очень часто | Увеличение массы тела |
часто | Уменьшение массы тела |
нечасто | Повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня КФК в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови |
редко | Повышение уровня амилазы в крови. |
1 Пневмония чаще наблюдалась у пациентов с трансформируемым ХМЛ и пациентов с ГИСП.
2 Головная боль чаще наблюдался у пациентов с ГИСП.
3 На основе подсчета пациенто-лет, нарушение функции сердца, в том числе застойная сердечная недостаточность, чаще наблюдались у пациентов с трансформируемым ХМЛ, чем у пациентов с хроническим ХМЛ.
4 Ощущение прилива крови чаще всего наблюдалось у пациентов с ГИСП, а кровотечения (гематомы, геморрагии) - у пациентов с ГИСП и трансформируемым ХМЛ (в фазе акселерации и бластного кризис).
5 Плевральный выпот чаще наблюдался у пациентов с ГИСП и пациентов с трансформируемым ХМЛ (в фазе акселерации и бластного кризис), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.
6,7 Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения чаще всего наблюдались у пациентов с ГИСП.
8 Были сообщения о нескольких летальных случаев у пациентов с печеночной недостаточности и некрозом печени.
9 опорно-мышечная боль и подобные реакции чаще наблюдались у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с ГИСП.
Перечисленные в табл.4 реакции были зарегистрированы преимущественно в период послерегистрационного применения иматиниба. Сюда относятся спонтанные сообщения, а также сообщения о серьезных нежелательных явлений текущих исследований, программ расширенного доступа, клинико-фармакологических исследований и поисковых исследований применения препарата при утвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенной численности, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с применением иматиниба.
Таблица 4
Нежелательные реакции, зарегистрированные в послерегистрационный период
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненной этиологии (в том числе кисты и полипы) |
частота неизвестна | Кровоизлияние с опухоли / некроз опухоли |
Со стороны иммунной системы |
частота неизвестна | анафилактический шок |
Со стороны нервной системы |
частота неизвестна | Отек головного мозга |
Со стороны органов зрения |
частота неизвестна | Кровоизлияние в стекловидное тело |
Со стороны сердца |
частота неизвестна | Перикардит, тампонада сердца |
Со стороны сосудов |
частота неизвестна | Тромбоз / эмболия |
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения |
частота неизвестна | Острая респираторная недостатнисть1, интерстициальное заболевание легких |
Со стороны желудочно-кишечного тракта |
частота неизвестна | Непроходимость кишечника / обструкция кишечника, перфорация, дивертикулит, сосудистая эктазия антрального отдела желудка |
Со стороны кожи и подкожной клетчатки |
частота неизвестна | Ладонно-подошвенная эритродизестезия |
частота неизвестна | Лихеноидный кератоз, красный плоский лишай |
частота неизвестна | Токсический эпидермальный некролиз |
частота неизвестна | Реакция на лекарственное средство со стороны кожи, сопровождающееся эозинофилией и системными проявлениями (DRESS) |
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: |
частота неизвестна | Асептический некроз / некроз тазобедренного сустава |
частота неизвестна | Задержка роста у детей |
1 Были сообщения о летальных случаях у пациентов с заболеванием на поздних стадиях, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими состояниями.
Отклонение от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований
Гематологические параметры
У больных ХМЛ цитопении, в частности нейтропения и тромбоцитопения, постоянно наблюдались во всех исследованиях; частота их возникновения возрастала при применении высоких доз ≥ 750 мг (исследования фазы I). Однако возникновение цитопении также зависело от стадии болезни; частота нейтропении степени 3 или 4 (АКН <1,0 x 10 9 / л) и тромбоцитопении (количество тромбоцитов
В исследовании с участием пациентов с неоперабельными и / или метастатическими ГИСП анемия степени 3 или 4 была обнаружена в 5,4% и 0,7% пациентов соответственно и возможно была связана с желудочно-кишечными или внутриопухолево кровотечениями, по крайней мере в некоторых из этих пациентов. Нейтропения степени 3 и 4 наблюдалась в 7,5% и 2,7% пациентов соответственно, а тромбоцитопения степени 3 - в 0,7% пациентов. Ни у одного из пациентов не развилась тромбоцитопения степени 4. Снижение количества лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось преимущественно в течение первых 6 недель лечения; в дальнейшем показатели оставались относительно стабильными.
Биохимические показатели
Выраженные повышение уровня трансаминаз (<5%) или билирубина (<1%) наблюдались у пациентов с ХМЛ и обычно лечились путем снижения дозы или прерывания терапии (медиана продолжительности этих эпизодов составляла около 1 недели). Терапию окончательно прекратили из-за отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени менее чем у 1% пациентов с ХМЛ. У пациентов с ГИСП повышение АЛТ (аланинаминотрансферазы) степени 3 или 4 наблюдалось в 6,8%, а повышение АСТ (аспартатаминотрансферазы) степени 3 или четвёртый 4,8% случаев. Повышение билирубина наблюдались менее чем у 3% пациентов.
Сообщалось о случаях цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности; в некоторых случаях - с летальным исходом, в том числе у одного пациента, который принимал парацетамол в высоких дозах.
Срок годности
2 года.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 ° С.
Упаковка
Капсулы по 100 мг : по 10 капсул в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.
Капсулы по 400 мг по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
