Название
ПЛАВИКС міжнародна та хімічна назви: clopidogrel;
Основные свойства, форма выпуска
рожеві, круглі, злегка опуклі таблетки, вкриті оболонкою, з гравіюванням “75” на одному боці та “1171” - на іншому;
Состав
1 таблетка містить 75 мг клопідогрелю гідросульфату у вигляді основи; допоміжні речовини: манітол, целюлоза мікрокристалічна 90 мкм, макрогол 6000, гідроксипропілцелюлоза низько заміщена, олія касторова гідрогенізована, Опадрі 32К14834 (лактоза, гіпромелоза, титану діоксид, триацетин, заліза оксид червоний), віск Карнауба.
Фармакотерапевтическая группа
Антитромботичні засоби. Код АТС B01AC04.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу GPIIb/IIIa під дією АДФ, і, таким чином, пригнічує агрегацію тромбоцитів. Для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів необхідна біотрансформація клопідогрелю. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель незворотно зв’язується з АДФ-рецепторами тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що увійшли у взаємодію з клопідогрелем, ушкоджуються до кінця їх життєвого циклу, і нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; ця дія прогресивно посилюється, і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40% до 60%. Агрегація тромбоцитів і термін кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування. Фармакокінетика. Після повторного перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить принаймні 50%, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться з сечею. Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним і становить 85% циркулюючої в плазмі сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) спостерігається приблизно через годину після прийому. Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окислення клопідогрелю в 2-оксо-клопідогрель із подальшим гідролізом. Окислювальна реакція регулюється, переважно, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 і 3А4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт в плазмі не виявляється. Кінетика основного циркулюючого метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі пропорційно до дози) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотно зв’язуються з білками людської плазми in vitro (98% і 94% відповідно). Зв’язування не насичується in vitro у широкому діапазоні концентрацій. Після застосування пероральної дози клопідогрелю з міткою 14С близько 50% препарату виділяється з сечею та приблизно 46% з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового й повторного прийому. Концентрації основного циркулюючого метаболіту у плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижче у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з особами з захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових осіб. Хоча пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (25%), ніж спостерігалося у здорових осіб, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових осіб, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів. Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з однократними та повторними дозами з залученням як здорових осіб, так і хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовий дозі, так і у стані рівноваги, була у багато разів вище у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту у плазмі, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч, були порівнянними в обох цих групах.
Показания
Профілактика проявів атеротромбозу у дорослих: у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування в терміни від кількох днів до 35 після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування в терміни від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій і атеротромбоз судин нижніх кінцівок); у хворих з: гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q) у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою; гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою, у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.
Противопоказания
Підвищена індивідуальна чутливість до діючої речовини або до будь-якого компонента препарату. Тяжка печінкова недостатність. Гостра кровотеча, наприклад, пептична виразка або внутрішньочерепний крововилив. Спадкоємна непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або порушення мальабсорбції глюкози-галактози. Вагітність і годування груддю. Діти віком до 18 років.
Применение
Дорослі та хворі літнього віку. Плавікс призначають по 75 мг один раз на добу, незалежно від прийому їжі. У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) – лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг один раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) в дозі 75–325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу ацетилсаліцилової кислоти 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати клінічних досліджень свідчать на користь застосування до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування. У хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST – клопідогрель призначають по 75 мг один раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози у комбінації з АСК, з тромболітиками або без них. Лікування хворих старше 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні чотири тижні. Користь від комбінації клопідогрелю з АСК понад чотири тижні при цьому захворюванні не вивчалася. Діти та підлітки. Безпека та ефективність препарату в осіб віком до 18 років не встановлені.
Передозировка
При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. Лікування симптоматичне. Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі, дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси
Взаимодействие
Варфарин. Одночасне застосування Плавіксу з варфарином не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі. Інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травму, хірургічне втручання або інші патологічні стані, які застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа. Ацетилсаліцилова кислота (АСК). Ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторну дію клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування 500 мг ацетилсаліцилової кислоти два рази на добу не спричинювало значущого збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і ацетилсаліциловою кислотою з підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Гепарин. За даними клінічного дослідження, проведеного на здорових людях, клопідогрель не потребував корекції дози гепарину та не змінював дію гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Тромболітики. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібрин-специфічних або фібрин-неспецифічних тромболітиків та гепарину було досліджено у хворих із гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущої кровотечі була аналогічною тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні фібринолітиків та гепарину з АСК. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). У клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП. Таким чином, необхідна обережність при комбінованому застосуванні НПЗП, зокрема інігібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем. Комбінація з іншими лікарськими засобами. Ряд клінічних досліджень був проведений із клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом і ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишилася практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом, циметидином та естрогенами. Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінювалися при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливали на рівень абсорбції клопідогрелю. Дані, отримані в ході досліджень із мікросомами печінки людини, свідчать про те, що карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівні в плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Незважаючи на це, результати дослідження CAPRIE свідчать, що фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем. За винятком інформації щодо взаємодії з специфічними лікарськими засобами, наведеної вище, дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які звичайно призначаються хворим на атеротромбоз, не проводилися. Однак хворі, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, отримували паралельно різні препарати, включаючи діуретики, бетаблокатори, інгібітори ангіотензин-конвертуючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилятатори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa, без ознак клінічно значущої побічної дії.
Побочные действия
Досвід клінічних досліджень. Безпека застосування Плавіксу досліджена на більш як 42 000 пацієнтів, у тому числі понад 9000 особах, курс лікування яких тривав 1 рік і більше. Клінічно значущі побічні дії, що спостерігалися у дослідженнях CAPRIE, CURE, CLARITY та COMMIT, описані нижче. Застосування клопідогрелю у дозі 75 мг на добу добре переносилося, порівняно з АСК 325 мг на добу у дослідженні CAPRIE. Загальна переносимість Плавіксу у цьому дослідженні була подібна до АСК, незалежно від віку, статі й раси. Геморагічні ускладнення (кровотечі): шлунково-кишкова кровотеча, пурпура/синці/гематома та носова кровотеча, гематурія й крововилив в око (насамперед у кон’юнктиву), внутрішньочерепні крововиливи, кровотеча у місцях пункції. Під час дослідження CAPRIE у пацієнтів, які отримували клопідогрель або АСК, загальна частота кровотечі становила 9,3%. Частота тяжких випадків становила 1,4% для клопідогрелю та 1,6% для АСК. У пацієнтів, які застосовували клопідогрель, шлунково-кишкова кровотеча спостерігалася з частотою 2,0% і вимагала госпіталізації у 0,7% випадках. У пацієнтів, які застосовували АСК, відповідні частоти становили 2,7% та 1,1%. Частота інших видів кровотеч була вище в осіб, які застосовували клопідогрель, ніж у випадку АСК (7,3% проти 6,5%). Однак частота тяжких випадків була однаковою в обох дослідних групах (0,6% проти 0,4%). Частішими явищами в обох дослідних групах були: пурпура/синці/гематома та носова кровотеча. Менш часто спостерігалися: гематома, гематурія й крововилив в око (насамперед у кон’юнктиву). Частота внутрішньочерепних крововиливів становила 0,4% у хворих, які застосовували клопідогрель, і 0,5% – у хворих, які застосовували АСК. Під час дослідження CURE застосування клопідогрель + АСК, порівняно з комбінацією плацебо + АСК, не спричиняло статистично значущого підвищення життєво-небезпечних кровотеч (частоти подій: 2,2% проти 1,8%) або летальних кровотеч (0,2% проти 0,2%), але ризик виникнення тяжких, слабких та інших кровотеч був значно вище при застосуванні клопідогрель + АСК: тяжка кровотеча без загрози життю (1,6% клопідогрель + АСК проти 1,0% плацебо + АСК), переважно шлунково-кишкова та у місцях пункції, та слабка кровотеча (5,1% клопідогрель + АСК проти 2,4% плацебо + АСК). Частота виникнення внутрішньочерепних крововиливів становила 0,1% в обох групах. Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСК залежала від дози АСК (200мг: 4,9%), як і частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні плацебо + АСК (200мг: 4,0%). Ризик виникнення кровотечі (з загрозою життю, тяжкої, слабкої тощо) зменшувався під час дослідження: 0–1 місяць [клопідогрель: 599/6259 (9,6%); плацебо: 413/6303 (6,6%)], 1–3 місяці [клопідогрель: 276/6123 (4,5%); плацебо: 144/6168 (2,3%)], 3–6 місяців [клопідогрель: 228/6037 (3,8%); плацебо: 99/6048 (1,6%)], 6–9 місяців [клопідогрель: 162/5005 (3,2%); плацебо: 74/4972 (1,5%)], 9–12 місяців [клопідогрель: 73/3841 (1,9%); плацебо: 40/3844 (1,0%)]. Не спостерігалося підвищення частоти виникнення тяжкої кровотечі протягом 7 днів після операції по коронарному шунтуванню у пацієнтів, які припинили лікування більш як за п’ять днів до операції (4,4% клопідогрель + АСК проти 5,3% плацебо + АСК). У пацієнтів, які продовжували лікування протягом п’яти днів коронарного шунтування частота події становила 9,6% для комбінації клопідогрель + АСК та 6,3% для комбінації плацебо + АСК. Під час дослідження CLARITY спостерігалося загальне підвищення частоти виникнення кровотечі у групі, що отримувала клопідогрель + АСК (17,4%) порівняно з групою, що отримувала плацебо + АСК (12,9%). Частота виникнення тяжкої кровотечі була близькою в обох групах (1,3% проти 1,1% у групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно). Ця величина була стійкою у підгрупах хворих, що відзначалися за висхідними параметрами і типом лікування – фібринолітики або гепарин. Частота виникнення летальної кровотечі (0,8% проти 0,6% у групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно) та внутрішньочерепних крововиливів (0,5% проти 0,7% у групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК відповідно) була низькою і подібною в обох групах. Під час дослідження COMMIT загальна частота виникнення тяжкої нецеребральної кровотечі була низькою і подібною в обох групах (0,6% проти 0,5% у групах, що отримували клопідогрель + АСК та плацебо + АСК, відповідно). Порушення кровотворення: тяжка нейтропенія (<0,45 х 109/л), тяжка тромбоцитопенія ( 1/100, <1/10), не поширені (> 1/1000, <1/100), поодинокі (> 1/10000, <1/1000). У кожній частотній групі побічні ефекти перелічені у порядку зниження тяжкості. Центральна й периферійна нервова система. Поширені – головний біль, запаморочення, парестезія. Поодинокі – вертиго. Шлунково-кишковий тракт. Поширені – діарея, абдомінальний біль, диспепсія. Не поширені – загострення виразкової хвороби шлунка й дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм. Тромбоцити, кровотеча та порушення згортання крові: Не поширені – подовження тривалості кровотечі та зниження кількості тромбоцитів. Дерматологічні реакції. Не поширені – висип і свербіж. Лімфатична система. Не поширені – лейкопенія, зниження кількості нейтрофілів та еозинофілія. Постмаркетинговий досвід. Повідомлення про кровотечу були найчастішими під час постмаркетингового застосування, і надходили, здебільшого, у перший місяць лікування. Кровотечі: повідомлено про декілька випадків із летальними наслідками (особливо внутрішньочерепні, шлунково-кишкові й ретроперитонеальні кровотечі); є повідомлення про тяжкі випадки внутрішньошкірних крововиливів (пурпура), скелетно-м’язових крововиливів (гемартроз, гематома), очних крововиливів (кон’юктивальних, окулярних, ретинальних), носових кровотеч, кровохаркання, легеневих кровотеч, гематурії й кровотеч з операційної рани; у хворих, які застосовували клопідогрель одночасно з АСК або з АСК й гепарином, також спостерігалися випадки тяжких кровотеч (див. “Особливості застосування”). Крім результатів клінічних досліджень зареєстровані наступні окремі випадки побічної дії. В межах кожного класу системи органів (класифікація MedDRA), вони перелічені за зменшенням частоти. Дуже рідко відповідає <1/10000. Всередині кожної частотної групи побічні ефекти представлені за зменшенням їх тяжкості. Кров та лімфатична система. Дуже рідко – тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТР) (1 з 200000 пацієнтів), тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів <=30х109/л), агранулоцитоз, гранулоцитопенія, апластична анемія/панцитопенія, анемія. Імунна система. Дуже рідко – анафілактоїдні реакції, сироваткова хвороба. Психіатричні порушення. Дуже рідко – сплутаність свідомості, галюцинації. Нервова система. Дуже рідко – зміна смакового сприйняття. Судинна система. Дуже рідко – васкуліт, гіпотензія. Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення. Дуже рідко – бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт. Шлунково-кишковий тракт. Дуже рідко – панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний коліт), стоматит. Гепато-біліарна система. Дуже рідко – гостра печінкова недостатність, гепатит. Шкіра та підшкірна тканина. Дуже рідко – ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит (мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз), еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай. Опорно-рухова система, сполучна та кісткова тканини. Дуже рідко: артралгія, артрит, міалгія. Нирки та сечовидільна система. Дуже рідко: гломерулонефрит. Загальний стан і реакції у місці введення. Дуже рідко – лихоманка. Лабораторні аналізи. Дуже рідко – аномальні результати показників функції печінки, збільшення рівня креатиніну в крові.
Специальные указания
Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій, слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід обережно застосовувати у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі унаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами АСК, нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, гепарину або інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Частота виникнення тяжкої кровотечі при застосуванні клопідогрелю + АСК залежить від дози АСК. У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому має обережно застосовуватися у пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової й внутрішньоочної). Хворих слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі. Пацієнти, які приймають клопідогрель, повинні інформувати лікаря про прийом препарату перед оперативним втручанням (у тому числі стоматологічним) або якщо лікар призначає новий для пацієнта лікарський засіб. Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після його короткочасного застосування. Вона супроводжувалася тромбоцитопенією та гемолітичною анемією з мікроангіопатіями, неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або лихоманкою. ТТП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема плазмофорезом. Через недостатній обсяг даних не рекомендується призначати клопідогрель у гострому періоді ішемічного інсульту (у перші 7 днів). Клінічний досвід застосування клопідогрелю хворими з порушеною функцією нирок обмежений, тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю. Досвід застосування препарату для лікування пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки обмежений, оскільки можливе виникнення геморагічного діатезу. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю. Пацієнти зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або порушенням мальабсорбції глюкози-галактози не повинні застосовувати цей препарат. Безпека та ефективність клопідогрелю вивчені шляхом 4 подвійних сліпих досліджень за участю понад 80 000 пацієнтів: дослідження CAPRIE, порівняння клопідогрелю з ацетилсаліциловою кислотою (АСК), а також дослідження CURE, CLARITY та COMMIT, де порівнювався клопідогрель і плацебо, обидва з яких призначалися у комбінації з АСК та іншою стандартною терапією. Нещодавно перенесені інфаркт міокарда (ІМ) або інсульт, нещодавно діагностована хвороба периферійних артерій. У дослідженні CAPRIE брали участь 19 185 хворих на атеротромбоз внаслідок нещодавно перенесеного інфаркту міокарда (
Условия хранения
Зберігати у недоступному для дітей місці при кімнатній температурі (до +25°С). Термін придатності – 3 роки.
