Плавикс, таблетки 300 мг №10

Cостав

действующее вещество: клопидогрел;

1 таблетка содержит клопидогреля гидросульфата в виде основы 300 мг

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая, полиэтиленгликоль, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, масло касторовое гидрогенизированное, оболочка: опадри 32К14834, тип ИИ (лактоза, гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид красный (Е172) ), воск карнаубский.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые, продолговатые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой "300" с одной стороны и "1332" - с другой.

Фармакологическая группа

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов за исключением гепарина.

Код АТХ B01A C04.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия. Клопидогрел - это пролекарства, один из его метаболитов является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для того чтобы образовался активный метаболит, который подавляет агрегацию тромбоцитов, клопидогрел должен биотрансформироваться под действием ферментов цитохрома CYP 450. Активный метаболит клопидогреля селективно подавляет связывание аденозиндифосфату (АДФ) с его P2Y ₁₂ - рецепторами на поверхности тромбоцита и последующую АДФ-индуцированной активацию комплекса гликопротеина IIb / IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Поскольку связывание является необратимым, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, остаются измененными на протяжении всего периода их жизни (который составляет 7-10 дней), а восстановление нормального функционирования тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Также подавляется агрегация тромбоцитов, вызванную другими агонистами, кроме АДФ, за счет того, что препарат блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов цитохрома CYP 450, некоторые из которых являются полиморфными или подавляются другими лекарственными средствами, не у всех пациентов возникает достаточно подавление агрегации тромбоцитов.

Фармакодинамические эффекты. С первого дня применения препарата в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями применения. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогреля оценивали в ходе 5 двойных слепых исследований, в которых приняли участие более 88000 пациентов: исследование CAPRIE - сравнение клопидогреля с ацетилсалициловой кислотой (АСК) и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, сравнивали клопидогрел и плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (ИМ), инсульт, произошедших недавно, или установлено заболевание периферических артерий. В исследование CAPRIE было включено 19185 больных атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (

Клопидогрел по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и сосудистой смерти). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечения, наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий - в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) - 8,7% [95% ДИ: 0,2 - 16,4] ; p = 0,045). То есть на каждые 1000 пациентов, лечившихся 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 - 20] пациентов избегали развития новой ишемической события. Анализ общей смертности как вторичного конечной точки не обнаружил значительных различий между терапией клопидогрелем (5,8%) и АСК (6%).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниями (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ОПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при p = 0,003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР = 23,7 %; ДИ: 8,9 - 36,2), меньший эффект (что достоверно не отличался от эффекта АСК) был у пациентов с инсультом (ВЗР = 7,3%; ДИ: -5,7 - 18,7 [p = 0,258]). У пациентов, включенных в исследование, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по многочисленным показателям был меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК (ВЗР = -4%; ДИ: -22,5 -11,7 [ p = 0,639]). Кроме того, анализ подгрупп больных разного возраста свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов старше 75 лет был ниже, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE ни была достаточной, чтобы оценить эффективность для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно существуют различия в относительном снижении риска для больных с различными заболеваниями, или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемию или повышение активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза 300 мг с последующим применением суточной дозы 75 мг, n = 6259) или плацебо (n = 6303), оба в комбинации с АСК (75-325 мг один раз в сутки) и другой стандартной терапией . Продолжительность лечения была до одного года. В ходе исследования CURE 823 (6,6%) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa. Более 90% пациентов получали гепарин. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ВСС), ИМ или инсульт], составила 582 (9,3%) в группе клопидогреля и 719 (11,4%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20% (95% ДИ 10% -28%; p = 0,00009) для группы клопидогреля (17% - при консервативном лечении, 29% - при проведении чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики с или без установки стента и 10% - при проведении аортокоронарного шунтирования). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22% (ДИ: 8,6-33,4), 32% (ДИ: 12,8-46,4), 4% (ДИ: -26,9-26,7), 6% (ДИ: -33,5-34,3) и 14% (ДИ: -31,6-44,2) в периоды 0-1, 1 3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть из-за более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрел + АСК, больше не рос, а риск возникновения кровотечения оставался (см. Раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля при исследовании CURE снижало потребность в тромболитической терапии (ВЗР = 43,3%; ДИ: 24,3% - 57,5%) и в ингибиторах гликопротеинових рецепторов GPIIb / IIIa (ВЗР = 18,2%; ДИ: 6 5% - 28,3%).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составила 1035 (16,5%) в группе клопидогреля и 1187 (18,8%) в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 14% (95% ДИ 6% -21%, p = 0,0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты ИМ [287 (4,6%) в группе клопидогреля и 363 (5,8%) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с различными характеристиками (например нестабильная стенокардия или ИМ без зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол и т.д.), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17% всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (Stent-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо наблюдается достоверное ВЗР (26,2%), что свидетельствует в пользу клопидогреля в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также достоверное ВЗР (23,9%) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как, гепарин / низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновых рецепторов GPIIb / IIIa, липидоснижающие препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ (АПФ)). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75-325 мг один раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациента, у которых в течение последних 12:00 состоялся ИМ с подъемом сегмента ST и которым была запланирована тромболитическая терапия. Пациенты получали клопидогрел (300 мг нагрузочной дозы, далее - по 75 мг / сут, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба в комбинации с АСК (нагрузочная доза - 150-325 мг с последующим применением по 75-162 мг / сут), фибринолитическая препаратом и в случае необходимости - гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами продолжалось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия инфарктзалежнои артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, смерть или рецидив ИМ перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводили ангиографию, первичной конечной точкой была смерть или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до момента выписки из клиники. Среди пациентов, которые принимали участие в этом исследовании, было 19,7% женщин и 29,2% пациентов в возрасте от 65 лет и старше. В общем 99,7% пациентов получали фибринолитические препараты (фибриноспецифични - 68,7%, фибринонеспецифични - 31,1%), 89,5% - гепарин, 78,7% - бета-блокаторы, 54,7% - ингибиторы АПФ и 63 % - статины.

Первичной конечной точки достигли 15% пациентов из группы, получавшей клопидогрель и 21,7% из группы, получавшей плацебо. Таким образом, ее абсолютное снижение составило 6,7% с преобладанием в 36% в пользу клопидогреля (95% ДИ: 24 - 47%; p <0,001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии, связанной с инфарктом артерии. Такое преимущество наблюдалась во всех заранее определенных подгруппах пациентов, распределенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепарином.

Двухфакторный дизайн исследования COMМИT включал 45 852 пациентов, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, позволяющих заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрел (75 мг / сут, n = 22961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг / сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками были летальными с любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт. В группе пациентов было 27,8% женщин, 58,4% пациентов ≥ 60 лет (26% ≥ 70 лет) и 54,5% пациентов, получавших фибринолитические препараты.

Клопидогрел статистически достоверно снижал относительный риск развития смерти по любой причине на 7% (p = 0,029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или смерти на 9% (p = 0,002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0,5 % и 0,9% соответственно. Такой эффект отмечался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиками и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследованиями в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов к исследованию ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-А были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказаний или нежелание получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-А (n == 7554) было многоцентровым, рандомизированное, двойное слепое плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивали клопидогрел 75 мг в сутки + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП, или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев и по крайней мере один из таких факторов риска: возраст более 75 лет или возраст от 55 до 74 лет и / или сахарный диабетом, нуждается в медикаментозном лечении, или документально подтвержден перенесенный ИМ, или документально подтверждена ишемическая болезнь сердца; лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА) или системная эмболия без поражения структур ЦНС дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка <45% или документально подтверждено заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0-6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтверждена язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев внутримозговая кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов 9 / л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость какого-либо из этих двух веществ.

Семьдесят три процента (73%) пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), склонность к падению или травму головы или наличие специфического фактора риска возникновения кровотечения у 26% пациентов, решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

Среди пациентов было 41,8% женщин. Средний возраст составил 71 год, 41,6% пациентов были старше 75 лет. В общем 23% больных получали антиаритмические средства, 52,1% - бета-блокаторы, 54,6% - ингибиторы АПФ и 25,4% - статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или сосудистой смерти), составляла 832 (22,1%) в группе пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 924 (24 4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11,1%, 95% ДИ 2,4% - 19,1%; р = 0,013), преимущественно благодаря значительному снижению количества случаев инсульта. Инсульты возникли в 296 (7,8%) пациентов, получавших клопидогрел + АСК, и 408 (10,8%) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28,4%; 95% ДИ, 16,8 % - 38,3%, р = 0,00001).

Дети. В ходе исследования с повышением доз проводилось среди 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев, которые имеют риск возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрел применяли в последовательных дозах 0,01, 0,1 и 0,2 мг / кг новорожденным и младенцам и в дозе 0,15 мг / кг только новорожденным. При дозе 0,2 мг / кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов равен 49,3% (5 мкм АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимым с таковым у взрослых, получавших Плавикс ^® в дозе 75 мг / сутки.

В ходе рандомизованогоу, двойного слепого исследования в параллельных группах (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев) с врожденным пороком сердца цианотичного типа, которым проводили паллиативную операцию по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0,2 мг / кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии к моменту проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением исследуемого препарата составлял 20 дней. Примерно 88% пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг / кг / сутки). Достоверных различий между группами по достижению первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из случаев смерти, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19,1%] в группе клопидогреля и 90 [20,5%] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией, как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо, было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в частоте ее возникновения обнаружено не было. Во время дальнейшего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрел до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся.

В ходе исследований CLARINET и PICOLO применялся восстановлен раствор клопидогреля. В ходе исследования относительной биодоступности у взрослых восстановлен раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичный степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывания. После приема однократной и многократных доз 75 мг в сутки клопидогрел быстро всасывается. Максимальная концентрация в плазме неизмененного клопидогреля (около 2,2-2,5 нг / мл после однократного приема 75 мг перорально) достигались примерно через 45 мин после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, по данным экскреции метаболитов клопидогреля с мочой.

Распределение. Клопидогрел и основной (неактивный) метаболит, циркулирующий в крови, in vitro обратимо связываются с белками плазмы (98% и 94%, соответственно). Эта связь остается ненасыщаемой in vitro в пределах широкого диапазона концентраций.

Метаболизм. Клопидогрел экстенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo  существуют два основных пути его метаболизма: один происходит с участием эстераз и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85% всех метаболитов, циркулирующих в плазме), а к другому вовлечены ферменты системы цитохрома P450. Сначала клопидогрел превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. В результате дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогреля образуется тиоловое производное - активный метаболит. In vitro этот метаболический путь опосредованный ферментами CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный метаболит клопидогреля (тиоловое производное), который был выделен in vitro , быстро и необратимо связывается с рецепторами на тромбоцитах, тем самым препятствуя агрегации тромбоцитов.

Показатель С _max для активного метаболита вдвое выше после приема однократной нагрузочной дозы 300 мг клопидогреля по сравнению с тем, что наблюдается после 4-дневного приема поддерживающей дозы 75 мг. С _max достигается через 30-60 минут после приема препарата.

Вывод. Через 120 часов после приема внутрь меченого ¹⁴ C-клопидогреля у человека примерно 50% метки выводилось с мочой и около 46% - с калом. После приема разовой дозы 75 мг период полувыведения клопидогреля составляет около 6:00. Период полувыведения основного (неактивного) метаболита, циркулирующей в крови, составляет 8:00 после однократного и многократного приема препарата.

Фармакогенетика. CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитов ex vivo , зависят от генотипа CYP2C19.

Аллель CYP2C19 * 1 соответствует полностью функционирующем метаболизма, тогда как аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 соответствуют нефункционирующем метаболизма. Аллели CYP2C19 * 2 и CYP2C19 * 3 ответственны за большинство аллелей, ослабляют функционирующий метаболизм у пациентов европеоидной (85%) и монголоидной (99%) рас с пониженным метаболизмом. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, встречаются значительно реже. К ним относятся CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 и * 8. Пациент с пониженным метаболизмом имеет два нефункциональных аллели, как указано выше. Согласно опубликованным данным генотипы CYP2C19, которые соответствуют пониженном метаболизма, встречаются у 2% пациентов европеоидной расы, 4% пациентов негроидной расы и 14% пациентов монголоидной расы. Сейчас существуют тесты, которые позволяют определить генотип CYP2C19.

В ходе перекрестного исследования с участием 40 здоровых добровольцев, по 10 в каждой из четырех групп, соответствующие определенному типу метаболизма CYP2C19 (сверхбыстрый, интенсивный, промежуточный и сниженный), оценивались фармакокинетика и антитромбоцитарные эффекты при применении дозы 300 мг с последующим приемом дозы 75 мг в сутки, а также дозы 600 мг с последующим приемом дозы 150 мг в сутки. Каждый из этих видов лечения применялся в целом в течение 5 дней (до достижения стабильного состояния). Не было выявлено существенных различий в показателях концентрации активного метаболита в крови и средних показателях подавление агрегации тромбоцитов (ПАО) между лицами с сверхбыстрым, интенсивным и промежуточным метаболизмом. У лиц с пониженным метаболизмом концентрация активного метаболита в крови снизилась на 63-71% по сравнению с лицами с интенсивным метаболизмом. После применения режима дозирования 300 мг / 75 мг антитромбоцитарные эффекты у лиц с пониженным метаболизмом были менее выраженными, при этом средний показатель ПАО (5 мкм АДФ) составил 24% (24 часа) и 37% (день 5) по сравнению с ПАО 39% ( 24 часа) и 58% (день 5) у лиц с интенсивным метаболизмом и 37% (24 часа) и 60% (день 5) у лиц с промежуточным метаболизмом. Когда для пациентов с пониженным метаболизмом применялся режим дозирования 600 мг / 150 мг, концентрация активного метаболита в крови была выше, чем при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. Кроме того, показатели ПАО составляли 32% (24 часа) и 61% (день 5) и были выше, чем у лиц с пониженным метаболизмом, которые получали дозы 300 мг / 75 мг, и подобными показателей в других группах, выделенных в зависимости от типа метаболизма CYP2C19, при применении режима дозирования 300 мг / 75 мг. По результатам исследований клинических эффектов надлежащий режим дозирования для этой группы пациентов не был определен.

Аналогично результатов, приведенных выше, метаанализ 6 исследований с учетом показателей равновесного состояния 335 пациентов, получавших клопидогрел, показал, что концентрация активного метаболита в крови снизилась на 28% у пациентов с промежуточным метаболизмом и на 72% у пациентов с пониженным метаболизмом; ингибирование агрегации тромбоцитов (5 мкм АДФ) также уменьшилось, при этом разница в показателях ПАО составила 5,9% и 21,4% соответственно по сравнению с такими показателями у пациентов с интенсивным метаболизмом.

Влияние генотипа CYP2C19 на клинические результаты у пациентов, получавших клопидогрел, в ходе рандомизированных контролируемых испытаний не изучался. Однако был проведен целый ряд ретроспективных анализов для оценки этого эффекта у пациентов, получавших клопидогрел, с такими результатами генотипирования: CURE (n = 2721), CHARISMA (N = 2428), CLARITY-Тиме 28 (n = 227), TRITON- T1MI 38 (n = 1477), и ACTIVE-A- (n = 601). Кроме того, опубликованы результаты нескольких когортных исследований.

В ходе анализа TRITON-TIMI 38 и 3 когортных исследований (Collet, Sibbing, Giusti) комбинированная группа, которая состояла из пациентов с промежуточным и сниженным метаболизмом, имела значительно более высокие показатели частоты возникновения сердечно-сосудистых событий (смерть, инфаркт миокарда и инсульт) или тромбоза стентов, чем пациенты с интенсивным метаболизмом.

В ходе анализа CHARISMA и одного когортного исследования (Simon) у пациентов с пониженным метаболизмом наблюдалась повышенная частота возникновения событий по сравнению с пациентами с интенсивным метаболизмом.

Анализы CURE, CLARITY, ACTIVE-A и одно из когортных исследований (Trenk) не показали разницы в частоте возникновения сердечно-сосудистых событий в зависимости от особенностей метаболизма.

Ни один из этих анализов не включал достаточного количества пациентов для того, чтобы можно было выявить разницу в клинических результатах у пациентов с пониженным метаболизмом.

Особые категории пациентов. Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля не исследовались в нижеприведенных особых категорий пациентов.

Почечная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки пациентами с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 5-15 мл / в минуту) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25%) по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев, а время кровотечения был продлен почти так же, как и у здоровых добровольцев, получавших 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Печеночная недостаточность. После регулярного приема 75 мг клопидогреля в сутки в течение 10 дней пациентами с тяжелой печеночной недостаточностью ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было таким же, как и у здоровых добровольцев. Среднее увеличение времени кровотечения также было одинаковым в обеих группах.

Расовая принадлежность. Распространенность аллелей CYP2C19, которые вызывают промежуточную и слабую метаболическую активность CYP2C19, отличается в зависимости от расовой / этнической принадлежности (см. Раздел «Фармакогенетика»). Существуют ограниченные данные о пациентов монголоидной расы, которые позволяют оценить клиническое значение генотипирования этого CYP с точки зрения клинических результатов.

Доклинические данные по безопасности. Побочными эффектами, чаще наблюдались во время доклинических исследований на животных, были изменения со стороны печени. Они появлялись при введении доз, которые приводили к концентрации клопидогреля в крови, почти в 25 раз выше концентраций, которые наблюдаются у человека при клиническом применении дозы 75 мг клопидогреля в сутки, и были следствием действия препарата на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме. При применении у человека терапевтических доз клопидогреля никакого влияния на ферменты, участвующие в печеночном метаболизме, не наблюдалось.

При введении высоких доз клопидогреля крысам и обезьянам-бабуинам наблюдалась плохая желудочная переносимость препарата (возникал гастрит, эрозивно поражения желудка и / или рвота).

При введении клопидогреля мышам в течение 78 недель и крысам в течение 104 недель в дозах до 77 мг / кг в сутки (что почти в 25 раз превышает концентрации, наблюдаемые у человека при клиническом применении дозы 75 мг / сут) не получено никаких доказательств канцерогенного действия препарата.

Был проведен целый ряд исследований генотоксичности клопидогреля в условиях in vitro и  in vivo , однако они не обнаружили ни генотоксического действия препарата.

Клопидогрел не влиял на репродуктивную функцию крыс, а также не оказывал тератогенного действия ни у крыс, ни у кроликов. При введении крысам в период лактации клопидогрел приводил к незначительной задержке развития потомства. Специальные фармакокинетические исследования по радиоактивно меченым клопидогрелем доказали, что исходное вещество и его метаболиты экскретируются с грудным молоком. Следовательно, нельзя исключать как непосредственного влияния препарата на потомство (незначительная токсическое действие), так и опосредованного воздействия (вследствие ухудшения вкусовых качеств молока).

Показания

Профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых пациентов:

• перенесших инфаркт миокарда (начало лечения - через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения - через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий и атеротромбозом сосудов нижних конечностей);
• с острым коронарным синдромом:
• с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК)
• с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (пациенты, которые получают стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий. Клопидогрел в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации смотрите раздел «Фармакологические свойства».

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов препарата. Тяжелая печеночная недостаточность. Острое кровотечение (например язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Пероральные антикоагулянты. Одновременное применение препарата Плавикс ^® с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Особенности применения»). Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не изменяет фармакокинетический профиль S-варфарина или международное нормализованное отношение (МЧС) у пациентов, которые в течение длительного времени получают лечение варфарином, одновременное применение клопидогреля и варфарина увеличивает риск кровотечения из-за существования независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIИа. Клопидогрел следует с осторожностью назначать пациентам, которые получают ингибиторы гликопротеиновых рецепторов IIb, / IIИа (см. Раздел «Особенности применения»).

Ацетилсалициловая кислота (АСК). Ацетилсалициловая кислота не изменяет ингибиторной действия клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрел усиливает действие АСК на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза в сутки в течение одного дня не вызывало значительного увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и ацетилсалициловой кислотой с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности (см. Раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрел и АСК применяли одновременно в течение до одного года (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин. По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, клопидогрел не нуждался корректировки дозы гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующего действия клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Поскольку возможно фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом и гепарином с повышением риска кровотечения, одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитических средства . Безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифичних или фибринонеспецифичних тромболитических препаратов и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота развития клинически значимых кровотечений была аналогична той, что наблюдалась при одновременном применении тромболитических препаратов и гепарина с АСК (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В ходе клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований взаимодействия препарата с другими НПВП до сих пор не выяснено, возрастает риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому необходима осторожность при одновременном применении НПВП, в частности ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем (см. Раздел «Особенности применения»).

Ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС). ИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и увеличивают риск кровотечения, поэтому одновременное применение ИОЗС с клопидогрелем следует проводить с осторожностью.

Одновременное применение других препаратов . Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

К препаратов, подавляющих активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Омепразол в дозе 80 мг один раз в сутки, при одновременном применении с клопидогрелом или в пределах 12:00 между приемами этих препаратов снижал концентрацию активного метаболита в крови на 45% (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением подавление агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Ожидается аналогичная взаимодействие клопидогреля и эзомепразола.

По результатам обоих (обсервационного и клинического) испытаний получены противоречивые данные о клинических последствий этих фармакокинетических (ФК) и фармакодинамических (ФД) взаимодействий с точки зрения развития основных кардиоваскулярных событий. В качестве меры пресечения не следует одновременно с клопидогрелом применять омепразол или эзомепразол (см. Раздел «Особенности применения»).

Менее выраженное снижение концентрации метаболита в крови наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки плазматические концентрации активного метаболита снизились на 20% (нагрузочная доза) и на 14% (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением среднего показателя подавление агрегации тромбоцитов на 15% и 11%, соответственно. Полученные результаты указывают на возможность одновременного применения клопидогреля и пантопразола.

Нет доказательств того, что другие лекарственные средства, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие как, например, Н2 блокаторы (за исключением циметидина, который является ингибитором CYP2C9) или антациды, влияют на антитромбоцитарные активность клопидогреля.

Комбинация с другими лекарственными средствами. Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами выявлено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля осталась практически неизменной при одновременном применении с фенобарбиталом и эстрогеном .

Фармакокинетические свойства дигоксина или теофиллина не изменялись при одновременном применении с клопидогрелом.

Результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелом.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования взаимодействия клопидогреля с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, противодиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства и антагонисты GPIIb / IIIa, без признаков клинически значимого побочного действия.

Особенности применения

Кровотечение и гематологические расстройства. Из-за риска развития кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и / или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. Раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрел следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb / IIИа, НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2 или ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС ). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и / или после инвазивных процедур на сердце и хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может усилить интенсивность кровотечения (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае планового хирургического вмешательства, временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачу (в т.ч. стоматолога) о том, что они принимают клопидогрел, перед назначением им любой операции или перед применением нового лекарственного средства. Клопидогрел удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазной).

Больных следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура. Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП проявляется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может привести к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе проведение плазмафереза.

Недавно перенесенный ишемический инсульт. У пациентов с недавно перенесенной транзиторной ишемической атакой или ишемическим инсультом и имеющих высокий риск повторных ишемических событий, применение комбинации ацетилсалициловой кислоты (АСА) и клопидогреля показало повышение частоты развития сильных кровотечений. Поэтому данная комбинация должна применяться с осторожностью кроме клинических ситуаций, где данная комбинация доказала свою пользу.

Приобретенная гемофилия. Сообщалось о случаях развития приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. В случаях подтвержденного изолированного увеличения АЧТВ (активированного частичного тромбопластинового времени), что сопровождается или не сопровождается кровотечением, вопрос о диагностировании приобретенной гемофилии должно быть рассмотрено. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны находиться под наблюдением врача и получать лечение, применение клопидогреля должно быть прекращено.

Цитохром Р450 2 С19 (CYP2C19 ).

Фармакогенетика. У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарных эффект. Сейчас существуют тесты, позволяющие выявить генотип CYP2C19 у пациента.

Поскольку клопидогрел превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, снижающих активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме. Однако клиническое значение этого взаимодействия не выяснено. Поэтому в качестве меры пресечения следует избегать одновременного применения сильных и умеренных ингибиторов CYP2C19 (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», перечень ингибиторов CYP2C19 приведены в разделе «Фармакокинетика»).

Перекрестная реактивность между тиенопиридинов. Пациентов следует проверить на предмет наличия в анамнезе гиперчувствительности к другим тиенопиридинов (таких как тиклопидин, прасугрель), так как поступали сообщения о перекрестных реактивность между тиенопиридинов (см. Раздел «Побочные реакции»). Применение тиенопиридинов может привести к возникновению от легких до тяжелых аллергических реакций, таких как сыпь, отек Квинке, или гематологических реакций, таких как тромбоцитопения и нейтропения. Пациенты, которые в прошлом имели в анамнезе аллергические реакции и / или гематологические реакции на один тиенопиридины могут иметь повышенный риск развития той же или другой реакции на другой тиенопиридины. Мониторинг на перекрестную реактивность рекомендуется.

Нарушение функции почек. Терапевтический опыт применения клопидогреля у пациентов с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени. Опыт применения препарата у пациентов с заболеваниями печени средней тяжести и риском возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрел следует назначать с осторожностью (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества. Каждая таблетка Плавикс ^® содержит 12 мг лактозы. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Каждая таблетка Плавикс ^® содержит 13,2 мг масла касторового гидрогенизированного, которая может вызвать расстройство желудка и диарею.

Особые предостережения по удалению остатков и отходов. Любой неиспользованный препарат или отходы нужно уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью. Из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогреля в период беременности нежелательно назначать беременным (меры предосторожности).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона / плода, роды и постнатальное развитие.

Неизвестно, выводится клопидогрел в грудное молоко. Исследования на животных показали, что он выводится в грудное молоко, поэтому во время лечения Плавикс ^® кормления грудью следует прекратить.

Фертильность. Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено отрицательного влияния клопидогреля на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клопидогрел не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

Взрослые и пациенты пожилого возраста. Таблетка 300 мг предназначена для применения в качестве нагрузочная доза пациентам с острым коронарным синдромом.

Лечение клопидогрелом больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают в дозе 75 мг один раз в сутки (ацетилсалициловой кислотой в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз ацетилсалициловой кислоты повышает риск кровотечения, рекомендуется не превышать дозу ацетилсалициловой кислоты 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Результаты клинических исследований свидетельствуют в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

Больным с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST клопидогрел назначают по 75 мг один раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с применением тромболитических препаратов или без них. Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после появления симптомов и продолжать по крайней мере четыре недели. Польза от применения комбинации клопидогреля с АСК в течение периода более четырех недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрел применяют в одноразовой дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки) (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

В случае пропуска дозы:

• если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу прошло меньше 12:00, пациент должен немедленно принять пропущенную дозу, а следующую дозу уже принимать в обычное время.
• если прошло более 12:00, пациент должен принимать следующую очередную дозу в обычное время но не удваивать дозу с целью компенсации пропущенной дозы.

Почечная недостаточность. Терапевтический опыт применения препарата пациентам с почечной недостаточностью ограничен (см. Раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность . Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен (см. Раздел «Особенности применения»).

Дети. Клопидогрел не следует применять детям (в возрасте до 18 лет), поскольку исследования эффективности препарата не проводились (см раздел «Фармакологические»).

Передозировка

При передозировке клопидогреля может наблюдаться увеличение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение.

Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. При необходимости немедленного корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции

Безопасность применения клопидогреля исследована в более чем 44 000 пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях (из них в более чем 12 000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, которые наблюдались в ходе исследований CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описанные ниже. В ходе исследования CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в целом была сопоставимой с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований учитывались данные о побочных реакциях при применении препарата в клинической практике.

Кровотечение было распространенной побочной реакцией, которая наблюдалась как в ходе клинических исследований, так и в ходе постмаркетинговых исследований, в течение которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

В ходе исследования CAPRIE у пациентов, получавших клопидогрел или АСК, общая частота кровотечения составляла 9,3%. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В ходе исследования CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения значительных кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аорто-коронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9,6% в группе клопидогрел + АСК и 6,3% в группе плацебо + АСК.

В ходе исследования CLARITY наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрел + АСК по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения тяжелого кровотечения была подобной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах больных, которые отмечались по исходным параметрам и типом фибринолитика или гепаринотерапии.

В ходе исследования COMMIT общая частота возникновения тяжелых нецеребральних больших кровотечений или церебральных кровотечений была низкой и подобной.

В ходе исследования ACTIVE-А частота возникновения значительных кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрел + АСК по сравнению с таковой у группе, получавшей плацебо + АСК (6,7% против 4,3%). В обеих группах значительные кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5,3% в группе клопидогрел + АСК, 3,5% в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3,5% против 1,8%). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрел + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1,4% против 0,8%, соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1,1% в группе клопидогрел + АСК и 0,7% в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0,8% и 0,6% в соответствии).

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении средства в клинической практике, приведены в таблице ниже. Побочные реакции распределены по органам, частота их возникновения определена следующим образом: часто (от > 1/100 до <1/10), нечасто (от > 1/1000 до <1/100), редко (от > 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна. Для каждого класса системы органов побочные эффекты представлены в порядке снижения их тяжести.

* Информация по клопидогреля с частотой «частота неизвестна».

Сообщение о подозреваемых побочные реакции.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства разрешительными органами является важной процедурой. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения «польза / риск» применения этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальные системы сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке.

Упаковка

№ 10 (10х1), № 30 (10хЗ): по 10 таблеток в блистере, по 1 или 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Санофи Уинтроп Индастриа, Франция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности

1, ру де ля Вирж амбар ЕТ Лагравом 33565 - КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.