Состав
действующие вещества: фолитропин альфа, лютропин альфа;
1 флакон с порошком содержит 150 МЕ (эквивалентных 11 мкг) фолитропин альфа (рекомбинантного человеческого фолликулостимулирующего гормона р-лФСГ) и 75 МЕ (эквивалентных 3 мкг) лютропину альфа (рекомбинантного человеческого лютеинизирующего гормона р-ЛЛГ)
вспомогательные вещества: сахароза, натрия фосфат дигидрат, натрия дигидрофосфат моногидрат, метионин, полисорбат 20, кислота фосфорная концентрированная, натрия гидроксид
растворитель: 1 мл воды для инъекций.
Лекарственная форма. Порошок и растворитель для приготовления раствора для инъекций.
Основные физико-химические свойства: препарат - лиофилизат белого или почти белого цвета в виде пеллеты; растворитель - прозрачная бесцветная жидкость.
Фармакологическая группа
Гонадотропины. Комбинации.
Код АТХ G03G АЗ0.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Препарат содержит фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и лютеинизирующий гормон (ЛГ), произведенные по генно-инженерными методами клетками яичника китайского хомячка.
При стимуляции фолликулярного развития у женщин с ановуляцией и недостаточностью ЛГ и ФСГ первичным эффектом введения лютропину альфа является увеличение секреции эстрадиола фолликулами, рост которых стимулируется ФСГ.
ФСГ преимущественно привлечен к индукции фолликулогенеза, воздействуя на клетки гранулезы овариального фолликула развивается, тогда как ЛГ играет важную роль в усилении секреции эстрадиола фолликулами во время поздней фолликулярной фазы, индукции разрыва фолликула во время резкого подъема уровня ЛГ и поддержании желтого тела и, таким образом, беременности на ранних сроках.
Во время фолликулярного развития ФСГ и эстрадиол индуцируют ЛГ-рецепторы на поверхности клеток гранулезы. На клетках папки благодаря действию ЛГ производится андрогенный субстрат для клеток гранулезы. Андрогены трансформируются в эстрогены с участием ароматазнои системы клеток гранулезы. Следовательно, при отсутствии ЛГ ФСГ может индуцировать фолликулярный рост, но секреция эстрадиола будет недостаточной. Отсутствие адекватной секреции эстрадиола негативно влияет на клинические факторы, необходимые для секреции цервикальной слизи, роста эндометрия и образования функционирующего желтого тела в ответ на действие человеческого хорионического гонадотропина (чХГ).
Было проведено клиническое исследование подбора дозы р-ЛЛГ (лютропину альфа) при применении у женщин с гипогонадотропным гипогонадизмом и эндогенными сывороточными уровнями ЛГ, меньше 1,2 МЕ / л. Введение в дозе 75 МЕ р-ЛЛГ ежедневно (в сочетании с 150 МЕ фолитропин альфа (р-лФСГ)) приводило к адекватному фолликулярного развития и секреции эстрадиола. В то же время введение суточной дозы 25 МЕ р-ЛЛГ (в сочетании с 150 МЕ фолитропин альфа) приводило к недостаточному фолликулярного развития. Итак, ежедневное введение содержания менее одного флакона препарата может не обеспечить адекватного фолликулярного развития.
Хотя для большинства пациенток при проведении протоколов вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) пригодна монотерапия с применением рекомбинантного ФСГ, литературные данные указывают на преимущества комбинированного применения р-лФСГ и р-ЛЛГ у пациенток, имеющих неадекватный ответ на монотерапию одним р-лФСГ (группа пациенток с субоптимальный ответом на р-лФСГ). Добавление р-ЛЛГ к терапии проводится с целью увеличения чувствительности яичников к действию р-лФСГ для содействия секреции эстрадиола предовуляторной фолликулами, и таким образом - роста эндометрия, а также для поддержки поздней лютеинизации фолликулов, приводить к достижению нормального уровня прогестерона в лютеиновой фазе .
Фармакокинетика.
При комбинированном введении фолитропин альфа и лютропин альфа имеют такие же фармакокинетические профили, как и при введении действующих веществ отдельно.
Фолитропин альфа
После введения фолитропин альфа распределяется в межклеточной жидкости с начальным периодом полувыведения составляет примерно 2:00, и выводится из организма с конечным периодом полувыведения составляет примерно сутки. Равновесный объем распределения и общий клиренс составляют соответственно 10 л и 0,6 л / час. Одна восьмая часть дозы фолитропин альфа выводится с мочой.
После подкожного введения биодоступность фолитропин альфа составляет примерно 70%. Повторное введение приводит к увеличению его кумуляции в три раза с достижением равновесного состояния в течение 3-4 дней. У женщин с подавленной секрецией эндогенных гонадотропинов было показано, что фолитропин альфа эффективно стимулирует фолликулярный развитие и стероидогенез, несмотря на неизмеримо низкие уровни ЛГ.
Лютропин альфа
После введения лютропин альфа быстро распределяется с начальным периодом полувыведения, который составляет примерно 1:00, и выводится из организма с конечным периодом полувыведения составляет примерно 10-12 часов. Равновесный объем распределения составляет примерно 10-14 л. Для лютропину альфа характерна линейная фармакокинетика, то есть объект AUC прямо пропорциональны величины введенной дозы. Общий клиренс лютропину альфа составляет примерно 2 л / час, причем менее 5% от введенной дозы выводится с мочой. Среднее время пребывания лютропину альфа в организме составляет примерно 5:00.
После подкожного введения биодоступность лютропину альфа составляет примерно 60%, а конечный период полувыведения несколько увеличивается. Фармакокинетика лютропину альфа сопоставима после разового и повторных введений, а коэффициент аккумуляции лютропину альфа минимальный. При одновременном введении с фолитропин альфа фармакокинетического взаимодействия не наблюдается.
Показания
- Стимуляция развития фолликулов у женщин с тяжелой недостаточностью ЛГ (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов.
- Контролируемая овариальная стимуляция у пациенток с субоптимальный ответом на лечение при применении вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), таких как оплодотворение in vitro (IVF), интрацитоплазматическая инъекция сперматозоида (ICSI), перенос гаметы в фаллопиевой трубы (GIFT) и перенос зиготы до фаллопиевой трубы (ZIFT). В клинических исследованиях субоптимальный ответ на лечение определялась по следующим параметрам:
- менее 7 предовуляторной фолликулов или ооцитов и / или
- применение высоких доз ФСГ (≥ 3000 МЕ цикл), и / или
- поздний репродуктивный возраст матери (35 лет и старше).
Противопоказания
- Гиперчувствительность к фолитропин альфа и лютропину альфа или к любым вспомогательных веществ препарата
- опухоли гипоталамуса и гипофиза
- увеличение яичников или кисты, которые не связаны с синдромом поликистозных яичников;
- гинекологические кровотечения неизвестного происхождения;
- карцинома яичников, матки или молочных желез.
Препарат Перговерис также не следует применять в случаях, когда невозможно получить эффективный ответ на лечение, например, при:
- первичной недостаточности яичников;
- врожденных пороках половых органов, несовместимых с беременностью;
- фиброидних опухолях матки, несовместимых с беременностью.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
Препарат Перговерис не следует вводить в смеси с другими лекарственными препаратами в виде одной инъекции, за исключением фолитропин альфа, для которого в исследованиях было показано, что совместное введение существенно не влияет на активность, стабильность, фармакокинетические или фармакодинамические свойства действующих веществ.
Особенности применения
В клинических исследованиях пациенток с тяжелой недостаточностью ФСГ и ЛГ определяли по эндогенным сывороточным уровнем ЛГ <1,2 МЕ / л, измеренным в центральной лаборатории. Однако следует учитывать, что результаты измерения уровней ЛГ, полученные в разных лабораториях, могут отличаться между собой.
Препарат Перговерис содержит вещества со значительной гонадотропной активностью, способной вызвать побочные реакции легкой и тяжелой степени тяжести, поэтому его могут назначать только врачи, хорошо знакомые с проблемами бесплодия и методами ее лечения.
Терапия гонадотропинами требует определенных временных обязательств от врачей и других медицинских работников, а также соответствующей аппаратуры для мониторинга лечения. У женщин безопасное и эффективное применение препарата Перговерис предусматривает регулярный мониторинг реакции яичников с помощью ультразвукового исследования, лучше одновременно с определением сывороточных уровней эстрадиола. Реакция пациенток на введение ФСГ / ЛГ имеет индивидуальный характер, причем некоторые пациентки реагируют на ФСГ / ЛГ очень слабо. У женщин нужно применять самую низкую эффективную дозу препарата в целях лечения.
порфирия
Во время лечения Перговерис пациентки с порфирией или со случаями порфирии у семьи должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, поскольку такое лечение может увеличивать риск острых приступов. При первых признаках развития этого состояния или при его ухудшении может потребоваться прекращении лечения.
Перед началом лечения бесплодном супругам необходимо пройти обследование для выявления существующих и вероятных противопоказаний для беременности. В частности, пациентов необходимо обследовать на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии и назначить соответствующее специфическое лечение.
Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)
Ожидаемым следствием контролируемой овариальной стимуляции является некоторое увеличение размеров яичников. Это явление, которое наиболее распространено среди женщин, больных синдромом поликистозных яичников, обычно проходит без соответствующего лечения.
В отличие от неосложненного увеличения яичников, СГСЯ - это синдром, который проявляется с нарастанием степени тяжести. Он включает заметное увеличение яичников, высокие сывороточные уровни половых стероидов и рост сосудистой проницаемости, которое может приводить к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и изредка - в перикардиальной полостях.
В тяжелых случаях СГЯ может наблюдаться такая симптоматика: боль и чувство растяжения в брюшной полости, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и желудочно-кишечные симптомы, включая тошноту, рвоту и диарею.
При клиническом обследовании могут быть выявлены гиповолемия, сгущение крови, электролитный дисбаланс, асцит, гемоперитонеум, плевральные излияния, гидроторакс или острый респираторный дистресс-синдром, а также тромбоэмболические осложнения.
В очень редких случаях тяжелый СГЯ может быть осложнен искажением яичников и тромбоэмболических осложнений, такими как эмболия легочной артерии, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Независимые факторы риска развития СГЯ включают молодой возраст, худощавое телосложение, синдром поликистозных яичников, высокие дозы экзогенных гонадотропинов, высокие абсолютные или быстро растущие сывороточные уровни эстрадиола (> 900 пг / мл> 3300 пмоль / л ановуляции), предыдущие эпизоды СГЯ, большую количество растущих овариальных фолликулов (> 3 фолликулов диаметром ≥ 14 мм при ановуляции) или большое количество ооцитов, изъятых в циклах ВРТ.
Соблюдение передозировке Перговерису и ФСГ, а также режима ввода может минимизировать риск развития овариальной гиперстимуляции. Для раннего выявления соответствующих факторов риска рекомендуется проводить мониторинг циклов стимуляции с помощью ультразвукового исследования и определения уровня эстрадиола.
Существует основание предположить, что чХГ играет ключевую роль в инициации СГСЯ, и этот синдром может становиться тяжелее и длительнее при наступлении беременности. Поэтому при наличии признаков СГЯ, таких как сывороточные уровни эстрадиола> 5500 пг / мл> 20200 пмоль / л и / или развитие ≥ 40 фолликулов в общем, рекомендуется отменить введение чХГ и посоветовать пациентке воздержаться от половых сношений или применять барьерные средства контрацепции в течение не менее 4 дней. СГСЯ может быстро прогрессировать (в пределах 24 часов) и в течение нескольких дней стать серьезным медицинским осложнениям. Чаще всего он наблюдается после прекращения гормонального лечения и достигает максимальной частоты примерно на 7-10-й дни после завершения лечения. Обычно СГСЯ проходит спонтанно с наступлением менструаций. Поэтому после введения чХГ пациентки должны находиться под контролем в течение не менее 2 недель.
Если наблюдается тяжелая форма СГЯ, лечение гонадотропинами необходимо прекратить, если оно еще продолжается. Пациентку следует госпитализировать и начать специфическую терапию СГСЯ.
При предположении риска развития СГЯ следует учитывать возможность прекращения лечения.
Искажения яичников
Сообщалось о случаях искажения яичников после лечения другими препаратами гонадотропинов. Эти случаи могут быть связаны с другими факторами риска, такими как СГСЯ, беременность, предыдущие абдоминальные хирургические вмешательства, искажения яичников в анамнезе, предшествующие или существующие кисты яичников или синдром поликистозных яичников. Повреждения яичника из-за недостаточности кровоснабжения можно минимизировать при проведении ранней диагностики и немедленного раскрутки.
Многоплодная беременность
У пациенток, у которых проводится индукция овуляции, частота многоплодных беременностей и рождений повышенная по сравнению с естественным оплодотворением. Большинство множественных оплодотворений представлена двойнями. Многоплодная беременность, особенно высшего порядка, несет повышенный риск неблагоприятного исхода родов и перинатального периода.
Для минимизации риска многоплодной беременности рекомендуется тщательно контролировать овариальной реакцию.
Пациентки должны быть проинформированы о потенциальном риске многоплодных рождений до начала лечения. При предположении риска многоплодной беременности следует учитывать возможность прекращения лечения.
Прерывание беременности Частота случаев потери беременности в результате выкидыша или спонтанного аборта выше у пациенток, у которых проводится стимуляция роста фолликулов для индукции овуляции, чем в обычной популяции. Внематочная беременность Женщины с заболеваниями труб в анамнезе имеют риск внематочной беременности независимо от того, она наступила в результате спонтанного оплодотворения, или лечение бесплодия. Сообщалось, что распространенность внематочной беременности после проведения ВРТ выше, чем в общей популяции. Новообразования репродуктивной системы
Имеются сообщения как о доброкачественные, так и злокачественные новообразования яичников и других органов репродуктивной системы у женщин, для лечения бесплодия применяли несколько лекарственных препаратов. Пока не выяснено, увеличивает лечения гонадотропинами базовый риск развития таких опухолей у бесплодных женщин.
Врожденные пороки
Распространенность врожденных пороков после проведения ВРТ может быть немного выше, чем после спонтанного оплодотворения. Считают, что это является следствием разницы в характеристиках родителей (например, материнской возраст, качество спермы) и многоплодных беременностей.
тромбоэмболические явления
У женщин с недавними или существующими тромбоэмболическими заболеваниями и у женщин, для которых в целом установлены факторы риска развития тромбоэмболических явлений, такие как индивидуальные или семейные случаи, тромбофилия или тяжелая форма ожирения (индекс массы тела> 30 кг / м 2 ), лечение гонадотропинами может привести к дальнейшему росту такого риска. У таких женщин необходимо оценить преимущество применения гонадотропинов над риском развития подобных явлений. Однако следует отметить, что собственно беременность и СГСЯ увеличивают риск развития тромбоэмболических осложнений.
Препарат Перговерис содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной дозе, то есть он практически не содержит натрия.
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность
В период беременности показаний к применению препарата Перговерис нет. Данные, полученные для небольшого количества случаев применения препарата в период беременности, указывают на отсутствие негативного влияния фолитропин альфа и лютропину альфа на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие после проведения контролируемой овариальной стимуляции. В случае применения в период беременности клинических данных для исключения тератогенного эффекта препарата Перговерис недостаточно.
Кормление грудью
Препарат Перговерис не показан для применения в период кормления грудью.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.
Перговерис не влияет или почти не влияет на способность пациенток управлять автомобилем и работать с механизмами.
Способ применения и дозы
Лечение с применением препарата Перговерис необходимо начинать под наблюдением врача, хорошо знакомого с проблемами лечения бесплодия.
Женщины с тяжелой недостаточностью секреции ЛГ и ФСГ
У женщин с недостаточностью секреции ЛГ и ФСГ (гипогонадотропный гипогонадизм) целью терапии с применением препарата Перговерис является развитие единого зрелого граафова фолликула, из которого после введения человеческого хорионического гонадотропина (чХГ) высвобождается ооцит. Поскольку такие пациентки страдают аменорею и имеют низкий уровень секреции эндогенных эстрогенов, лечение можно начинать в любое время.
Перговерис назначают в виде курса ежедневных инъекций. Лечение проводят с учетом индивидуальной реакции пациентки, которая оценивается по результатам ультразвукового исследования размера фолликула и определение уровня эстрогенов. Рекомендуемый режим лечения начинается с ежедневного введения содержимого одного флакона препарата Перговерис (150 МЕ р-лФСГ и 75 МЕ р-ЛЛГ). В случае введения меньшей ежедневной дозы фолликулярная реакция может быть неудовлетворительной из-за недостатка лютропину альфа.
Если считается необходимым увеличение дозы ФСГ, то ее лучше менять с 7-14-дневными интервалами на 37,5-75 МЕ, используя зарегистрированный препарат фолитропин альфа. Допустимое увеличение продолжительности стимуляции в пределах какого-либо одного лечебного цикла до 5 недель.
При достижении оптимальной реакции через 24-48 часов после последней инъекции препарата Перговерис следует ввести разовую инъекцию 250 мкг рекомбинантного чХГ (р-чХГ) или от 5000 до 10000 МЕ чХГ. Пациентке рекомендуется иметь половые сношения в день введения чХГ и на следующий день. Альтернативно можно провести внутриматочное оплодотворение.
Следует рассмотреть возможность проведения поддержки лютеиновой фазы, поскольку недостаточность соединений с лютеотропной активностью (ЛГ / чХГ) после овуляции может привести к преждевременной недостаточность желтого тела.
Если наблюдается чрезмерная реакция, лечение следует прекратить и отменить введение чХГ. В следующем цикле лечение следует начать с меньшего, чем в предыдущем цикле, дозы ФСГ.
Пациентки с субоптимальный ответом на лечение в рамках проведения процедур ВРТ
Лечение рекомендуется начинать с введения 300 МЕ р-лФСГ ежедневно в течение первых 5-7 дней лечебного цикла. Начиная с 6-8 дня контролируемой овариальной стимуляции инъекции ФСГ следует заменить ежедневным введением содержания двух флаконов препарата Перговерис (300 МЕ р-лФСГ и 150 МЕ р-ЛЛГ).
Альтернативная схема лечения начинается с ежедневного введения содержимого двух флаконов препарата Перговерис (300 МЕ р-лФСГ и 150 МЕ р-ЛЛГ), начиная с первого дня контролируемой овариальной стимуляции, проводимой после гипофизарной десенсибилизации.
Лечение продолжают до достижения адекватного фолликулярного развития (который оценивается по сыворотке уровнем эстрогенов и / или по данным ультразвукового исследования), регулируя дозу ФСГ согласно реакции пациентки. Обычно общая суточная доза р-лФСГ не должна превышать 450 МЕ.
При достижении адекватного фолликулярного развития для индукции конечного фолликулярного созревания, необходимого для извлечения ооцита, следует ввести чХГ. Для уменьшения риска развития СГЯ введение чХГ следует отменить в случае аномального увеличения яичников на последний день терапии.
Если наблюдается чрезмерная реакция, лечение следует прекратить и отменить введение чХГ. В следующем цикле лечение следует начать с меньшего, чем в предыдущем цикле, дозы ФСГ.
Отдельные группы пациентов
Пациентки пожилого возраста
Соответствующих показаний к применению препарата Перговерис у пациенток пожилого возраста нет. Безопасность и эффективность применения препарата у таких пациенток не установлена.
Пациентки с поражением почек или печени
Безопасность, эффективность и фармакокинетические параметры препарата Перговерис у пациенток с поражением почек или печени не были установлены.
При самостоятельном введении препарата Перговерис следует прочитать и выполнять следующие инструкции.
Препарат Перговерис предназначен для подкожного введения. Непосредственно перед применением порошок следует растворить в растворителе, который прилагается к упаковке с препаратом. Каждый флакон предназначен для одноразового использования. Разведенный раствор препарата должен быть прозрачным и не содержать частиц.
Дети.
Соответствующих показаний к применению препарата Перговерис у пациенток педиатрической группы нет.
Передозировка
Эффекты передозировки Перговерис неизвестны, однако существует возможность развития синдрома гиперстимуляции яичников (см. Раздел «Особенности применения»).
Побочные реакции
Общее описание профиля безопасности
При применении препарата чаще всего сообщалось о таких побочных реакциях, как головная боль, овариальные кисты и местные реакции в месте инъекции (например боль, эритема, гематома, отек и / или раздражение в месте инъекции).
Часто сообщалось о синдроме гиперстимуляции яичников (СГЯ) легкой или средней степени тяжести, который следует считать неотъемлемым риском процедуры стимуляции. Тяжелые формы СГЯ нечасто.
Очень редко возможны случаи тромбоэмболии, которые обычно связаны с тяжелыми формами СГЯ.
Перечень побочных реакций
Побочные реакции, которые наблюдались при применении препарата, указанные ниже и классифицированы в соответствии с классами систем и органов, а также с частотой, которая определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до
Со стороны иммунной системы
Очень редко: реакции гиперчувствительности легкой и тяжелой степени тяжести, включая анафилактические реакции и шок.
Со стороны нервной системы
Очень распространены: головная боль.
Сосудистые расстройства
Очень редко: тромбоэмболия, обычно связана с тяжелым СГЯ.
Со стороны дыхательной системы
Очень редко: обострение или ухудшение астмы.
Со стороны пищеварительной системы
Часто: боль и чувство растяжения в брюшной полости, абдоминальный дискомфорт, тошнота, рвота, диарея.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Очень распространены: кисты яичников.
Часто: грудной боль, боль в тазовой области, СГСЯ легкой и средней степени тяжести (включая сопутствующие симптомы).
Редко: тяжелый СГЯ (включая сопутствующие симптомы) (см. Раздел «Особенности применения»).
Редко: осложнения тяжелого СГЯ.
Общие нарушения и реакции в месте введения
Очень распространены: реакции в месте инъекции от легкой до тяжелой степени тяжести (например боль, эритема, гематома, отек и / или раздражение в месте инъекции).
Срок годности
3 года.
Препарат предназначен для немедленного и единовременного использования после первого вскрытия и разведения.
Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25 ° С.
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Несовместимость
Препарат Перговерис можно смешивать с фолитропин альфа и вводить оба препарата в одной инъекции.
Упаковка
- Порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконах № 1 или № 3 в комплекте с растворителем (1 мл воды для инъекций) во флаконах № 1 или № 3 в контурной ячейковой упаковке; по 1 контурной ячейковой упаковке в картонной коробке.
- Порошок для приготовления раствора для инъекций во флаконах № 5 в комплекте с растворителем (1 мл воды для инъекций) во флаконах № 5 в контурной ячейковой упаковке; по 2 контурные упаковки в картонной коробке.
Категория отпуска
По рецепту.
