фармакодинамика. Омепразол — противоязвенный антисекреторный препарат. Он легко проникает в париетальные клетки слизистой оболочки желудка, концентрируется в них и активируется при кислом значении рН. Активный метаболит — сульфенамид — подавляет Н+/К+-АТФазу секреторной мембраны париетальных клеток (протонную помпу), прекращая выход ионов водорода в полость желудка и блокирует конечную стадию секреции соляной кислоты. Дозозависимо снижает уровень базальной и стимулированной секреции, общий объем желудочной секреции и выделение пепсина. Эффективно подавляет как ночную, так и дневную продукцию соляной кислоты.
Оказывает бактерицидный эффект на Helicobacter pylori. Эрадикация Н. pylori при одновременном применении омепразола и антибиотиков позволяет быстро купировать симптомы заболевания, достичь высокой степени заживления пораженной слизистой оболочки и устойчивой длительной ремиссии, снижает вероятность развития кровотечения из пищеварительного тракта.
При рефлюксном язвенном эзофагите нормализация кислотной экспозиции в пищеводе и поддержание внутрижелудочного рН >4,0 в течение 24 ч с уменьшением разрушительных свойств содержимого желудка (торможение перехода пепсиногена в пепсин) способствует ослаблению симптоматики и полному заживлению повреждений пищевода (уровень заживления превышает 90%). Высокоэффективен при лечении тяжелых и осложненных форм эрозивного и язвенного эзофагита, резистентных к блокаторам Н2-рецепторов. Поддерживающая терапия предотвращает рецидивы рефлюксного эзофагита и снижает риск развития осложнений.
Фармакокинетика. После приема внутрь препарат быстро и в большом количестве всасывается в пищеварительном тракте, однако биодоступность составляет не более 50–55% (эффект первого прохождения через печень). Связывание с белками плазмы крови (альбумин и кислый альфа1-гликопротеин) очень высокое — 95%.
После однократного применения 20 мг омепразола угнетение желудочной секреции наступает в течение первого часа, достигает максимума через 2 ч и продолжается примерно 24 ч, проявления эффекта зависят от дозы. Способность париетальных клеток продуцировать соляную кислоту восстанавливается в течение 3–5 дней после завершения терапии.
Препарат трансформируется в печени с образованием менее 6 метаболитов, характеризующихся практически отсутствием антисекреторной активности.
Выделяется в основном почками в виде метаболитов (72–80%) и через кишечник (18–23%). Т½ составляет 0,5–1 ч (при нормальной функции печени) или 3 ч (при хронических заболеваниях печени).
У пациентов пожилого возраста возможно некоторое повышение биодоступности и снижение скорости выведения.
доброкачественная язва желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе связанная с приемом НПВП; эрадикация H. pylori (в составе комбинированной терапии с антибактериальными средствами); гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; профилактика аспирации кислотного содержимого желудка; синдром Золлингера — Эллисона, уменьшение выраженности симптомов кислотозависимой диспепсии.
внутрь перед или во время еды, не разжевывая и не повреждая капсулу, запивая небольшим количеством жидкости. Режим дозирования зависит от вида и тяжести заболевания и устанавливается индивидуально для каждого пациента.
Взрослые и дети в возрасте старше 12 лет
Язва желудка и двенадцатиперстной кишки: суточная доза — 1 капсула. Обычно курс лечения язвы двенадцатиперстной кишки составляет 4 нед, язвы желудка — 8 нед. В случае необходимости суточную дозу можно повысить до 2 капсул.
Для лечения и профилактики язвы двенадцатиперстной кишки и желудка, а также гастродуоденальной эрозии и диспептических симптомов, связанных с применением НПВП, рекомендуемая суточная доза составляет 20 мг. Курс лечения — 4–8 нед.
Для эрадикации H. pylori омепразол назначают в суточной дозе 40 мг (по 20 мг 2 раза в сутки) в составе комплексной терапии по утвержденным международным схемам:
Тройная терапия при язве двенадцатиперстной кишки: в течение 1 нед 2 раза в сутки: амоксициллин 1 г и кларитромицин 500 мг; в течение 1 нед 2 раза в сутки: кларитромицин 250 мг и метронидазол 400 мг (или тинидазол 500 мг); в течение 1 нед 3 раза в сутки: амоксициллин 500 мг и метронидазол 400 мг.
Двойная терапия при язве двенадцатиперстной кишки: в течение 2 нед 2 раза в сутки: амоксициллин 750 мг —1 г в течение 2 нед 3 раза в сутки: кларитромицин 500 мг.
Двойная терапия при язве желудка: в течение 2 нед 2 раза в сутки амоксициллин 750 мг — 1 г.
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь: суточная доза — 1 капсула, курс лечения — 4–8 нед. Больным рефлюкс-эзофагитом, резистентным к лечению, назначают по 2 капсулы ежедневно в течение 8 нед.
Профилактика аспирации кислотного содержимого желудка: рекомендуемая доза омепразола — 40 мг накануне вечером и 40 мг за 2–6 ч до наркоза.
Синдром Золлингера — Эллисона: начальная доза омепразола, которую применяют однократно утром, равна 60 мг/сут, в случае необходимости суточную дозу повышают до 80–120 мг. Дозу следует подбирать индивидуально с учетом реакции организма. Если суточная доза превышает 80 мг, ее необходимо разделить на 2–3 приема.
Кислотозависимая диспепсия: суточная доза составляет 10–20 мг однократно в течение 2–4 нед. Если через 4 нед симптомы не исчезают или быстро появляются вновь, необходимо пересмотреть диагноз пациента. В случае необходимости применения омепразола в разовой дозе <20 мг применяют препарат с меньшим содержанием действующего вещества.
Коррекции дозы омепразола у лиц пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек не требуется.
У больных с нарушением функции печени максимальная суточная доза омепразола составляет 20 мг.
Дети. В данной лекарственной форме омепразол назначают детям в возрасте от 5 лет с массой тела не менее 20 кг.
При рефлюкс-эзофагите курс лечения — 4–8 нед.
При симптоматическом лечении при изжоге и регургитации соляной кислоты при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни — 2–4 нед. Суточная доза составляет 20 мг, в случае необходимости суточную дозу можно повысить до 40 мг.
Если ребенок не может проглотить капсулу, ее следует открыть, а содержание смешать с небольшим количеством яблочного сока или йогурта (примерно в 10 мл). Необходимо проследить, чтобы ребенок проглотил эту смесь немедленно после приготовления.
Возможно применение омепразола в составе комплексной терапии для эрадикации H. pylori у детей в возрасте от 5 лет, однако эту терапию следует проводить с особой осторожностью под тщательным наблюдением врача. Курс лечения — 7 дней, при необходимости курс лечения продолжают до 14 дней.
Схема лечения:
- дети с массой тела 30–40 кг: омепразол 20 мг, амоксициллин 750 мг, кларитромицин 7,5 мг/кг массы тела 2 раза в сутки в течение 7 дней;
- дети с массой тела >40 кг: омепразол 20 мг, амоксициллин 1 г, кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней.
повышенная чувствительность к омепразолу, замещенным бензимидазолам или другим компонентам препарата. Омепразол, как и другие ингибиторы протонной помпы, не следует принимать вместе с нелфинавиром и атазанавиром.
наиболее частыми побочными эффектами являются головная боль, абдоминальная боль, запор, диарея, вздутие живота и тошнота/рвота.
Для оценки побочных реакций используют следующие критерии оценки частоты: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (невозможно оценить из-за отсутствия данных).
Со стороны органа зрения: редко — нечеткость зрения, нарушения зрения.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: нечасто — вертиго.
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — бронхоспазм.
Со стороны пищеварительного тракта: часто — абдоминальная боль, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота; редко — сухость во рту, стоматит, желудочно-кишечный кандидоз, микроскопический колит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов; редко — гепатит, сопровождающийся или не сопровождающийся желтухой; очень редко — печеночная недостаточность, энцефалопатия у больных с известными тяжелыми нарушениями функции печени.
Со стороны почек и мочевыводящей системы: редко — интерстициальный нефрит.
Со стороны обмена веществ, метаболизма: редко — гипонатриемия; частота неизвестна — гипомагниемия, гипокальциемия.
Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, парестезии, нарушения сна, ощущение слабости, сонливость; редко — нарушения вкуса.
Со стороны психики: часто — бессонница; редко — тревожность, незначительная дезориентация, депрессия; очень редко — агрессия, галлюцинации.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко — тромбоцитопения, лейкопения; очень редко — агранулоцитоз, панцитопения.
Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, такие как лихорадка, ангионевротический отек и анафилактическая реакция/шок.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — дерматит, гиперемия, зуд, сыпь, крапивница; редко — алопеция, фоточувствительность; очень редко — мультиформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: редко — артралгия, миалгия; очень редко — мышечная слабость.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко — импотенция, гинекомастия.
Другие: редко — недомогание, периферические отеки; редко — повышенное пототделение.
Профиль побочных явлений, которые наблюдались у детей, совпадает с таковым у взрослых как при кратковременной, так и при длительной терапии.
при возникновении у пациентов с язвой желудка или подозрением на язву желудка таких тревожных симптомов, как значительное уменьшение массы тела, не обусловленное диетой, частая рвота, дисфагия, рвота с примесью крови или мелена, следует исключить наличие злокачественного заболевания, поскольку прием препарата может маскировать его симптомы и задерживать определение диагноза.
Одновременный прием атазанавира с ингибиторами протонной помпы противопоказан.
Омепразол, как и другие кислотоингибирующие вещества, может снижать уровень абсорбции витамина В12 (цианокобаламина) из-за гипо- или ахлоргидрии. Это необходимо учитывать при лечении пациентов с дефицитом витамина В12 или с риском снижения абсорбции витамина В12 при длительной терапии. В отдельных случаях может быть целесообразным проведение контроля уровня витамина В12 в плазме крови.
Омепразол является ингибитором CYP 2С19. В начале или в конце лечения препаратом следует принимать во внимание потенциальную возможность взаимодействия со средствами, которые метаболизируются CYP 2С19, например с клопидогрелом.
Для лечения хронических заболеваний у детей не следует применять препарат дольше, чем рекомендовано.
Прием ингибиторов протонной помпы может приводить к незначительному повышению риска инфекционных заболеваний пищеварительного тракта, вызванных такими возбудителями, как Salmоnella и Campylobacter.
Во время длительной терапии, особенно в случаях, когда период лечения превышает 1 год, пациентам следует находиться под регулярным контролем и проводить лабораторное определение содержания магния и кальция в плазме крови.
Имеются сообщения о повышении риска развития гипомагниемии при длительном применении омепразола (≥1 года) в обычных дозах 20–40 г/сут.
После отмены препарата уровень магния в плазме крови нормализуется. Для клинической картины гипомагниемии характерно: повышение нервно-мышечной возбудимости, которая проявляется спазмом мышц кистей и стоп, двигательным возбуждением; тахикардией, аритмией сердца, повышением АД; дистрофическими расстройствами в виде трофических эрозий и язв кожи. Критерий установления диагноза гипомагниемии — снижение концентрации магния в плазме крови <1 мэкв/л. Кроме того, выявлены случаи, когда гипомагниемия приводила к развитию гипокальциемии, обусловленной угнетением секреции паратгормона в условиях низкого содержания магния в организме. У некоторых пациентов наблюдалось тяжелое течение гипокальциемии и гипомагниемии, что сопровождается развитием судорожного синдрома, нарушений ритма сердца, тетании, психических нарушений и тяжелой рвоты, приводящих к ухудшению электролитного баланса.
Применение в период беременности и кормления грудью. В исследованиях не выявили негативного воздействия омепразола в период беременности на здоровье плода/новорожденного. Препарат можно применять в период беременности, если, по мнению врача, ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Омепразол выводится в незначительном количестве в грудное молоко, но его влияние на ребенка неизвестно. Поэтому следует прекратить кормление грудью на период лечения.
Дети. Препарат применяют у детей в возрасте старше 5 лет по назначению врача по показаниям рефлюкс-эзофагит и симптоматическое лечение изжоги и кислотной отрыжки при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни и для лечения при язве двенадцатиперстной кишки, обусловленной наличием H. рylori, под контролем врача.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами маловероятно, но следует учитывать возможность возникновения таких побочных реакций, как головокружение и нарушение зрения.
влияние омепразола на фармакокинетику других лекарственных средств.
Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН желудка. Угнетение желудочной секреции во время лечения омепразолом и другими лекарственными средствами из группы ингибиторов протонной помпы может снижать или повышать абсорбцию лекарственных средств, всасывание которых зависит от рН желудка. Как и в случае с другими лекарственными средствами, снижающими внутрижелудочную кислотность, абсорбция таких лекарственных средств, как кетоконазол, итраконазол, а также эрлотиниб, может уменьшаться, тогда как всасывание таких лекарственных средств, как дигоксин, может повышаться во время лечения омепразолом. Одновременное применение омепразола (20 мг/сут) и дигоксина у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10% (у 2 из 10 исследуемых лиц — до 30%).
Нелфинавир, атазанавир. Плазменные уровни нелфинавира и атазанавира снижаются при одновременном применении с омепразолом.
Одновременное применение омепразола и нелфинавира противопоказано. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) снижало среднюю экспозицию нелфинавира примерно на 40%, а средняя экспозиция фармакологически активного метаболита М8 снижалась примерно на 75–90%. Взаимодействие также может быть обусловлено угнетением активности CYP 2C19.
Одновременное применение омепразола с атазанавиром не рекомендуется. Одновременное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) и атазанавира в дозе 300 мг/ритонавира в дозе 100 мг у здоровых добровольцев приводило к снижению на 75% экспозиции атазанавира. Повышение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Одновременное применение омепразола (20 мг/сут) с атазанавиром в дозе 400 мг/ритонавира в дозе 100 мг у здоровых добровольцев приводило к снижению приблизительно на 30% экспозиции атазанавира по сравнению с атазанавиром в дозе 300 мг/ритонавира в дозе 100 мг 1 раз в сутки.
Дигоксин. Одновременное лечение омепразолом (20 мг/сут) и дигоксином у здоровых добровольцев повышало биодоступность дигоксина на 10%. Редко регистрировались случаи токсичности, вызванные применением дигоксина. Однако следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз омепразола пациентам пожилого возраста. Необходимо усилить терапевтический врачебный мониторинг дигоксина.
Клопидогрел. В процессе проведения перекрестного клинического исследования клопидогрела (нагрузочная доза — 300 мг, далее 75 мг/сут) в виде монотерапии и с омепразолом (80 мг одновременно с клопидогрелом) применяли на протяжении 5 дней. При одновременном применении клопидогрела и омепразола экспозиция активного метаболита клопидогрела снижалась на 46% (день 1-й) и на 42% (день 5-й). Среднее угнетение агрегации тромбоцитов снижалось на 47% (через 24 ч) и на 30% (день 5-й), когда клопидогрел и омепразол применяли вместе. В процессе проведения другого исследования было показано, что прием клопидогрела и омепразола в разное время не препятствовал их взаимодействию, что, вероятно, спровоцировано ингибирующим эффектом омепразола на CYP 2C19. Спорные данные касательно клинических проявлений этого фармакокинетического/фармакодинамического взаимодействия с точки зрения основных сердечно-сосудистых заболеваний были зарегистрированы в процессе проведения обсервационных и клинических исследований.
Другие лекарственные средства. Всасывание позаконазола, эрлотиниба, кетоконазола и итраконазола значительно уменьшается, следовательно, клиническая эффективность может снижаться. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства с позаконазолом и эрлотинибом.
Лекарственные средства, которые метаболизируются с участием CYP 2C19. Омепразол является умеренным ингибитором CYP 2C19, основного фермента, который метаболизирует омепразол. Таким образом, метаболизм сопутствующих лекарственных средств, также метаболизирующихся с участием CYP 2C19, может уменьшаться, а системная экспозиция этих средств — увеличиваться. Примером таких лекарственных средств является R-варфарин и другие антагонисты витамина К, цилостазол, диазепам и фенитоин.
У здоровых добровольцев отмечалось фармакокинетическое/фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелом (нагрузочная доза — 300 мг/суточная поддерживающая доза — 75 мг) и омепразолом (80 мг/сут перорально, то есть доза, которая в 4 раза превышает стандартную суточную дозу), что приводило к уменьшению экспозиции активного метаболита клопидогрела в среднем на 46% и максимального ингибирующего действия (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов в среднем на 16%. Клиническая значимость этого взаимодействия остается неизвестной. В качестве меры предосторожности необходимо избегать одновременного применения омепразола и клопидогрела.
Цилостазол. У здоровых добровольцев введение омепразола в дозе 40 мг повышало Сmax и AUC цилостазола на 18 и 26% соответственно, а одного из его активных метаболитов — на 29 и 69% соответственно.
Фенитоин. Мониторинг концентрации фенитоина в плазме крови рекомендуется проводить в течение первых 2 нед после начала лечения омепразолом и в случае, если была проведена коррекция дозы фенитоина, мониторинг и последующую коррекцию дозы лекарственного средства необходимо осуществлять после окончания лечения омепразолом.
Неизвестный механизм. Саквинавир. Одновременное применение омепразола с саквинавиром/ритонавиром приводило к повышению уровня саквинавира в плазме крови до 70%, что ассоциировалось с надлежащей переносимостью у ВИЧ-инфицированных пациентов.
Такролимус. При одновременном применении омепразола сообщалось о повышении уровня такролимуса в плазме крови. Следует проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина) и при необходимости — корректировать дозу такролимуса.
Сообщалось о повышении уровня метотрексата у некоторых пациентов при одновременном приеме с ингибиторами протонной помпы. В случае необходимости применения метотрексата в высоких дозах следует рассмотреть вопрос о временной отмене омепразола.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику омепразола
Ингибиторы CYP 2C19 и/или CYP 3A4. Поскольку омепразол метаболизируется с помощью ферментов CYP 2C19 и CYP 3A4, лекарственные средства, которые, как известно, подавляют активность CYP 2C19 или CYP 3A4, или обоих ферментов (например кларитромицин и вориконазол), могут приводить к повышению уровня омепразола в плазме крови в результате замедления скорости его метаболизма. Одновременное применение вориконазола приводило к более чем 2-кратному увеличению экспозиции омепразола. Поскольку высокие дозы омепразола переносились хорошо, коррекции дозы омепразола, как правило, не требуется. Однако следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы для пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью и в случае, если показано длительное лечение.
Омепразол частично метаболизируется также CYP 3A4, но не подавляет этот фермент. Таким образом, омепразол не влияет на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся CYP 3A4, таких как циклоспорин, лидокаин, хинидин, эстрадиол, эритромицин и будесонид.
Индукторы CYP 2C19 и/или CYP 3A4. Лекарственные средства, которые, как известно, индуцируют активность CYP 2C19 или CYP 3A4, или обоих ферментов (например рифампицин и зверобой), могут приводить к снижению уровня омепразола в плазме крови в результате ускорения скорости его метаболизма.
известны очень ограниченные данные касательно эффектов передозировки омепразола у человека. В литературе были описаны дозировки до 560 мг омепразола и получены единичные сообщения о достижении разовой пероральной дозы 2400 мг омепразола (в 120 раз выше обычной рекомендуемой клинической дозы). Сообщалось о тошноте, рвоте, головокружении, боли в животе, диарее и головной боли. Также в редких случаях сообщалось об апатии, депрессии и спутанности сознания.
Описанные симптомы имеют преходящий характер. Скорость выведения не меняется (кинетика первого порядка) с повышением дозы.
Лечение. Специфического антидота нет. Плохо выводится с помощью диализа. Показаны промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
