Оксалиплатин Эбеве конц. д/раствора д/инф. 5 мг/мл фл. 40 мл (200 мг) №1

Состав
действующее вещество: оксалиплатин;

1 мл концентрата содержит 5 мг оксалиплатина;

вспомогательные вещества: вода для инъекций.

Лекарственная форма
Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный раствор.

Фармакологическая группа
Другие антинеопластичес средства, соединения платины.

Код ATХ L01X A03.

Фармакологические свойства
Фармакодинамика.

Оксалиплатин Амакс - антинеопластическую лекарственное средство, относится к новому классу соединений на основе платины, содержащие комплекс атома платины с 1,2-диаминоциклогексаном (ДАЦГ) и оксалатных группу.

Оксалиплатин Амакс представляет собой единый энантиомер ( SP -4-2) - [(1 R 2 R ) -циклогексан-1,2-диамина-k N , k N ¢ ] [оксалатов (2 -) - k В , k В 2 ] платины.

Оксалиплатин Амакс проявляет широкий спектр как цитотоксичности in vitro , так и противоопухолевой активности in vivo на различных моделях опухолевых систем, включая модели колоректального рака человека. Оксалиплатин Амакс также демонстрирует in vitro и in vivo активность на различных моделях резистентных к цисплатина опухолей.

Наблюдается как in vitro , так и in vivo синергическое цитотоксическое действие в комбинации с 5-фторурацилом.

Исследование механизма действия оксалиплатина, хотя и не до конца еще объясненного, показывают, что водные производные, образующиеся в результате биотрансформации оксалиплатина, взаимодействуют с ДНК с образованием как меж-, так и внутришньоланцюгових перекрестных связей, что приводит к нарушению синтеза ДНК и вызывает цитотоксическое и противоопухолевое действие.

У пациентов с метастазирующим колоректальным раком сообщалось об эффективности оксалиплатина (85 мг / м 2 каждые 2 недели) в сочетании с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ / ФК) в трех клинических исследованиях:

В исследовании EFC2962 первой линии лечения ИИИ фазы с двумя группами сравнения 420 пациентов были произвольно распределены или для лечения только 5-ФУ / ФК (LV5FU2, N = 210), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ / ФК (FOLFOX4, N = 210).
В сравнительном исследовании EFC4584 ИИИ фазы с участием трех групп пациентов, получавших лечение раньше, пациенты в количестве 821 человека с резистентностью к комбинированному лечению иринотеканом (CPT-11) + 5-ФУ / ФК были произвольно распределены для лечения только 5-ФУ / ФК (LV5FU2, N = 275), монотерапии оксалиплатином (N = 275) или лечение комбинацией оксалиплатина с 5-ФУ / ФК (FOLFOX4, N = 271).
Неконтролируемое исследование EFC2964 II фазы включало пациентов с резистентностью к лечению только 5-ФУ / ФК, которые в рамках исследования получали комбинированное лечение оксалиплатином и 5-ФУ / ФК (FOLFOX4, N = 57).
Два рандомизированных клинических исследования EFC2962 с участием больных, получавших терапию первой линии и EFC4584 с участием пациентов, получавших лечение ранее, продемонстрировали более высокий уровень ответа и длительное выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / время до прогрессирования заболевания (ВДП) по сравнению с пациентами , которые получали только 5-ФУ / ФК. В исследовании EFC4584, проведенного с участием пациентов, ранее проходили предварительное лечение и были невосприимчивы к нему, разница медианы общей выживаемости (ОВ) между группами лечения оксалиплатином и 5-ФУ / ФК сравнению с группой лечения только 5-ФУ / ФК не достиг статистически значимого уровня.

Таблица 1

Уровень клинической эффективности схемы FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA * - не применяется.

Таблица 2

Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) / медиана времени до прогрессирования (ВДП): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA * - не применяется.

Таблица 3

Медиана общей выживаемости (ОВ): схема FOLFOX4 по сравнению со схемой LV5FU2

NA * - не применяется.

Среди пациентов, получавших лечение ранее (EFC4584) и имели симптомы в начале лечения, большая часть после лечения оксалиплатином и 5-ФУ / ФК почувствовали значительное улучшение симптомов, связанных с заболеванием, по сравнению с пациентами, которые получали лечение только 5-ФУ / ФК (27,7% против 14,6%, р = 0,0033).

Среди пациентов, не получавших лечения ранее (EFC2962), не было выявлено статистически значимой разницы между двумя группами лечения для любого из 5 показателей качества жизни. Однако показатели качества жизни при измерении показателей общего состояния здоровья и боли был в целом лучше в контрольной группе и хуже по показателям тошноты и рвоты в группе лечения оксалиплатином. В сравнительном исследовании (EFC3313) ИИИ фазы MOSAIC 2246 пациентов (899 в стадии ИИ / В2 по Дьюком и 1347 в стадии ИИИ / С по Дьюком), которым проводили адъювантной терапии, были произвольно распределены после полной резекции первичной опухоли рака толстого кишечника или для лечения только 5-ФУ / ФК (LV5FU2, N = 1123 (B2 / C = 448/675), или для комбинированного лечения оксалиплатином и 5-ФУ / ФК (FOLFOX4, N = 1123 (B2 / C) = 451/672 ).

Таблица 4

EFC3313 3-летнее выживание без признаков заболевания (ИВС-анализ) * для всей группы пациентов

* Медиана дальнейшего наблюдения составила 44,2 месяца (все пациенты наблюдались в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Исследование показало общую значимое преимущество с точки зрения трехлетней выживаемости без признаков заболевания для группы лечения комбинацией оксалиплатина и 5-ФУ / ФК (FOLFOX4) по сравнению с лечением только 5-ФУ / ФК (LV5FU2).

Таблица 5

EFC3313: 3-летняя выживаемость без признаков заболевания (ИВС-анализ) * в зависимости от стадии болезни

* Медиана дальнейшего наблюдения составила 44,2 месяца (все пациенты наблюдались в течение не менее 3 лет после завершения лечения).

Общая выживаемость (анализ намерения лечения).

На время проведения анализа 3-летней выживаемости без признаков заболевания, который был первичной конечной точкой исследования MOSAIC, 85,1% пациентов остались живыми в группе лечения FOLFOX4 против 83,8% в группе лечения LV5FU2. Это свидетельствовало об общем уменьшении риска смертности на 10% в пользу FOLFOX4, не достигало статистически значимой разницы (соотношение риска = 0,90). Количественные показатели составляли 92,2% против 92,4% в подгруппе с заболеванием II стадии (B2 по Дьюком) (соотношение риска = 1,01) и 80,4% против 78,1% в подгруппе с заболеванием III стадии (С по Дьюком) (соотношение риска = 0,87) для FOLFOX4 и LV5FU2 соответственно.

Монотерапия оксалиплатином оценивалась для педиатрической группы в 2 исследованиях I фазы (69 пациентов) и 2 исследованиях II фазы (166 пациентов). В целом лечение получали 235 педиатрических пациентов (в возрасте от 7 месяцев до 22 лет) с твердыми опухолями. Эффективность монотерапии оксалиплатином в педиатрических группах лечения не установлена. Набор в обоих исследованиях II фазы было остановлено из-за отсутствия ответа опухоли.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика отдельных активных соединений не изучали. Фармакокинетика ультрафильтрованного платины, представленной смесью всех свободных, активных и неактивных молекул платины, после двухчасовой инфузии оксалиплатина в дозе 130 мг / м 2 каждые 3 недели (от 1 до 5 циклов) и оксалиплатина в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели (от 1 до 3 циклов) представлена в таблице 6.

Таблица 6

Фармакокинетические параметры платины, определенные в ультрафильтрате плазмы после многократного введения оксалиплатина в дозе 85 мг / м 2 каждые 2 недели или в дозе 130 мг / м 2 каждые 3 недели

Средние значения AUC 0-48 и C max были определены во время 3 цикла (85 мг / м 2 ) или 5 цикла (130 мг / м 2 ).

Средние значения AUC, V ss и клиренса (СL) были определены во время 1 цикла.

Значение C max , AUC, AUC 0-48 , V ss и клиренса были определены методом некомпартментного анализа.

Значение t 1 / 2α , t 1 / 2β , t 1 / 2γ были определены методом компартментного анализа (объединенные циклы 1 - 3).

В конце двухчасовой инфузии 15% примененной платины присутствуют в системном кровообращения, остальные 85% быстро распределяются в тканях или выводятся с мочой. Необратимое связывание с эритроцитами и белками плазмы приводит к периодам полувыведения в этих средах, близких к естественному обращения эритроцитов и альбумина сыворотки. После применения 85 мг / м 2 каждые 2 недели или 130 мг / м 2 каждые 3 недели накопления в ультрафильтрате плазмы не наблюдалось и фаза плато достигалась в данной среде в 1 цикле. Внутришньосубьектна и межсубъектных вариабельность в целом низкая.

Считается, что биотрансформация in vitro является результатом неферментного распада, и не существует доказательств опосредованного цитохромом P450 метаболизма диаминоциклогексанового (DACH) кольца.

Оксалиплатин в организме пациентов подвергается экстенсивной биотрансформации, в конце двухчасовой инфузии лекарственное средство в неизмененном виде в ультрафильтрате плазмы найдено не было. В системном кровообращения было идентифицировано несколько продуктов цитотоксической биотрансформации, в частности монохлор-, дихлор- и диаквапохидних DACH-платины, вместе с целым рядом неактивных конъюгатов.

Платина преимущественно выводится с мочой, клиренс происходит в основном в течение первых 48 часов после применения. На 5-й день примерно 54% общей дозы выводится с мочой и <3% с калом.

Влияние почечной недостаточности на распределение оксалиплатина изучали у пациентов с разной степенью нарушения функции почек. Оксалиплатин Амакс применялся в дозе 85 мг / м 2 пациентам контрольной группы с нормальной функцией почек (CLcr> 80 мл / мин, N = 12) и пациентам с легким (CLcr = от 50 до 80 мл / мин, N = 13) и средним степени (CLcr = от 30 до 49 мл / мин, N = 11) почечной недостаточности, а также в дозе 65 мг / м 2 пациентам с тяжелой степенью почечной недостаточности (CLcr

Наблюдалось увеличение показателей AUC платины в ультрафильтрате плазмы (УФП), AUC / доза и снижение общего и почечного клиренса (CL) и V ss по мере увеличения степени почечной недостаточности, особенно в (малой) группе пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени: точечная оценка ( 90% ДИ) расчетного среднего соотношения в зависимости от состояния функции почек по сравнению с нормальной функцией почек для AUC / доза составляла 1,36 (1,08; 1,71) 2,34 (1,82; 3,01) и 4,81 (3,49; 6,64) у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности соответственно.

Вывод оксалиплатина в значительной степени коррелирует с клиренсом креатинина. Общий показатель клиренса платины в УФП составил соответственно 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) и 0,21 (0,15; 0,29), а для V ss соответственно 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) и 0,27 (0,20; 0,36) для пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности. Таким образом, общий клиренс из организма платины в УФП уменьшился на 26% при легком, на 57% при среднем на 79% при тяжелой степенью почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Почечный клиренс платины в УФП был меньше у пациентов с нарушениями функции почек на 30% при легком на 65% при среднем и на 84% при тяжелой степени почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Наблюдалось увеличение бета-периода полувыведения платины в УФП по мере увеличения степени почечной недостаточности, преимущественно в группе пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности. Несмотря на то, что количество пациентов с тяжелой почечной дисфункцией была небольшой, эти данные вызывают обеспокоенность относительно пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, и их следует обязательно принимать во внимание, назначая оксалиплатин пациентам с почечной недостаточностью (см. Разделы «Способ применения и дозы» , «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»).

Показания
Оксалиплатин Амакс применяется в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиновой кислотой (ФК)

для адъювантной терапии III стадии (стадия С по классификации Дьюка) рака толстой кишки после полного удаления первичной опухоли;
для лечения метастатического колоректального рака.

Противопоказания
Оксалиплатин противопоказан для пациентов:

с повышенной чувствительностью к оксалиплатина или к любой из вспомогательных веществ;
в период кормления грудью
при миелосупрессии перед началом первого курса лечения по показателям исходного уровня нейтрофилов 9 / л и / или уровня тромбоцитов 9 / л;
при периферической сенсорной нейропатии с функциональным ухудшением перед началом первого курса лечения;
при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл / мин) (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).
Особые меры безопасности
Применение оксалиплатина ограничивается медицинскими учреждениями, специализирующимися на цитотоксической химиотерапии, и выполняется только под наблюдением компетентного онколога.

Почечная недостаточность.

Пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности следует тщательно наблюдать по побочных реакций и дозы следует корректировать в соответствии с токсичности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Реакции гиперчувствительности.

Пациенты с аллергическими проявлениями в анамнезе при применении других препаратов, содержащих платину, следует обеспечить специальное наблюдение. В случае анафилактических проявлений следует немедленно остановить инфузию и начать соответствующее симптоматическое лечение. Повторное назначение оксалиплатина таким пациентам противопоказано. Для всех соединений платины сообщалось о перекрестных, иногда летальные реакции.

В случае экстравазации оксалиплатина следует немедленно остановить инфузию и начать обычное местное симптоматическое лечение.

Неврологические симптомы.

Следует тщательно контролировать неврологическую токсичность оксалиплатина, особенно если препарат применяют вместе с другими лекарственными средствами, которые характеризуются неврологической токсичностью. Перед каждым применением и периодически после применения выполняют неврологическое обследование.

Для пациентов, у которых в ходе инфузии или в течение нескольких часов после 2-часовой инфузии развивается острая гортанно-глоточная дизестезия (см. Раздел «Побочные реакции»), следующую инфузию оксалиплатина необходимо осуществлять в течение 6:00.

Периферическая нейропатия.

Если проявляются неврологические симптомы (парестезии, дизестезия), рекомендуется нижеследующем коррекция дозы оксалиплатина в соответствии с продолжительностью и серьезности симптомов:

если симптомы длятся дольше семи дней и опасны, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг / м 2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг / м 2 (адъювантная терапия);
если до следующего цикла сохраняется парестезии без функционального нарушения, следующую дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг / м 2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг / м 2 (адъювантная терапия);
если до следующего цикла сохраняется парестезии с функциональными нарушениями, применение оксалиплатина прекращают;
если после прекращения терапии оксалиплатином состояние улучшается, можно рассмотреть вопрос о возобновлении терапии.
Пациентов следует сообщить о возможности постоянных симптомов периферической сенсорной нейропатии после окончания лечения. Ограничены умеренные парестезии или парестезии, которые способны влиять на функциональную деятельность, могут сохраняться в течение более 3 лет после прекращения адъювантной лечения.

Оборотный лейкоенцефалопатичний синдром (RPLS).

Из пациентов, получавших оксалиплатин в комбинированной химиотерапии сообщалось о случаях оборотного лейкоенцефалопатичного синдрома (RPLS, также известного как PRES - синдром оборотной задней энцефалопатии). RPLS - редкий, оборотный, быстро эволюционирующий неврологическое состояние, которое может включать судороги, артериальную гипертензию, головная боль, спутанность сознания, слепоту и другие зрительные и неврологические расстройства (см. Раздел «Побочные реакции»). Диагноз RPLS основывается на подтверждении методами визуализации мозга, желательно МРТ (магнитно-резонансная томография).

Тошнота, рвота, диарея, дегидратация и гематологические изменения.

Желудочно-кишечная токсичность, что проявляется в виде тошноты и рвоты, требует профилактической и / или терапевтической противорвотного терапии (см. Раздел «Побочные реакции»).

Острой диареей / рвотой могут быть вызваны дегидратация, паралитический илеус, кишечная непроходимость, гипокалиемия, метаболический ацидоз и почечная недостаточность, особенно при сочетании оксалиплатина с 5-фторурацилом.

В случае развития гематологической токсичности (количество нейтрофилов <1,5x10 9 / л или тромбоцитов 9 / л) следует отложить применение следующего курса терапии, пока гематологические показатели не вернутся до допустимых уровней. Перед началом терапии и перед каждым последующим курсом следует выполнять полный анализ крови с лейкограмме.

Пациентам следует должным образом сообщить о риске развития диареи / рвоты, мукозита / стоматита и нейтропении после применения оксалиплатина и 5-фторурацила, чтобы они могли срочно связаться с врачом для соответствующего лечения.

Если возникает мукозит / стоматит с или без нейтропении, последующее лечение откладывается до выздоровления от мукозита / стоматита до 1 степени тяжести или менее и / или пока количество нейтрофилов составит> 1,5x10 9 / л.

Для оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом (с фолиновой кислотой или без нее) требуется корректировка дозы в зависимости от токсичности, связанной с 5-фторурацилом.

В случае диареи 4 степени (по классификации ВОЗ), нейтропении 3-4 степени (нейтрофилы <1,0x10 9 / л), тромбоцитопении 3-4 степени (тромбоциты 9 / л) дозу оксалиплатина уменьшают с 85 до 65 мг / 2 (антиметастатическая терапия) или до 75 мг / м 2 (адъювантная терапия).

Легочные расстройства.

В случае необъяснимых респираторных симптомов, таких как сухой кашель, одышка, трескучие хрипы или рентгенологические легочные инфильтраты, применение оксалиплатина прекращают, пока дальнейшие обследования не исключат интерстициальную болезнь легких (см. Раздел «Побочные реакции»).

Печеночные расстройства.

В случае нарушения функции печени по данным анализов или портальной гипертензии, не предопределены метастазами в печени, следует учитывать возможность возникновения единичных случаев сосудистых нарушений в печени, вызванных действием препарата.

Беременность.

Для применения беременным женщинам см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью».

Репродуктивная функция.

В доклинических исследованиях оксалиплатина наблюдались генотоксические последствия. Поэтому пациентам мужского пола, которые лечатся оксалиплатином, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение 6 месяцев после лечения и обратиться за консультацией по консервации спермы к лечению, потому что оксалиплатин может иметь необратимый противозачаточное действие.

Женщинам во время лечения оксалиплатином следует пользоваться эффективными методами контрацепции (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий
У пациентов, получивших разовую дозу оксалиплатина 85 мг / м 2 непосредственно перед применением 5-фторурацила, не наблюдалось изменения фармакологического действия 5-фторурацила.

В ходе исследований иn vitro не наблюдалось никакого существенного замещения оксалиплатина, связанного с белками плазмы, при взаимодействии с такими лекарственными средствами: эритромицин, эфиры салициловой кислоты, гранисетрон, паклитаксел и вальпроат натрия.

Особенности применения
Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. До сих пор нет доступной информации о безопасности применения оксалиплатина беременным женщинам. В экспериментальных исследованиях на животных наблюдалась репродуктивная токсичность. Итак, Оксалиплатин Амакс не рекомендуется беременным и женщинам репродуктивного возраста, не использующие противозачаточные средства.

Применение оксалиплатина можно рассматривать только после надлежащей оценки риска для плода и с согласия пациента.

Во время лечения и в течение 4 месяцев после прекращения терапии для женщин и 6 месяцев для мужчин следует принимать надлежащие противозачаточных мер.

Кормления грудью. Проникновение оксалиплатина в грудное молоко не изучалось. Во время терапии оксалиплатином кормления грудью противопоказано.

Оксалиплатин может оказать негативное влияние на фертильность.

Влияние на управление автотранспортом или другими механизмами.

Исследование влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако лечение оксалиплатином, которое приводит к повышению риска головокружения, тошноты и рвоты, а также других неврологических симптомов, которые влияют на ходу и равновесие, может приводить к незначительному или умеренному влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Зрительные аномалии, в частности временная потеря зрения (оборотная после прекращения терапии), могут влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Поэтому пациентов следует предупредить о потенциальном воздействии этих явлений на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы
Дозировки.

Препарат предназначен только для лечения взрослых.

Рекомендуемая доза оксалиплатина для адъювантной терапии составляет 85 мг / м 2 поверхности тела (ПТ) каждые 2 недели в течение 12 циклов терапии (6 месяцев).

Рекомендуемая доза оксалиплатина при лечении метастатического колоректального рака составляет 85 мг / м 2 поверхности тела (ПТ) каждые 2 недели до прекращения прогрессирования болезни или развития признаков непереносимых токсичности.

Дозировка подлежит корректировке с учетом индивидуальной переносимости препарата (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Оксалиплатин следует всегда вводить раньше, чем фторпиримидины, например перед введением 5-фторурацила (5-ФУ).

Оксалиплатин Амакс вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 2-6 часов разведенным в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации от 0,2 мг / мл до 0,7 мг / мл 0,7 мг / мл соответствует высокой концентрации в клинической практике при дозе оксалиплатина 85 мг / м 2 . Оксалиплатин преимущественно вводят в сочетании с непрерывной инфузии 5-фторурацила. Для схемы лечения, повторяется каждые две недели, рекомендуется режим дозирования в виде болюсного введения 5-фторурацила и непрерывной инфузии 5-фторурацила.

Особые группы пациентов.

С нарушенной функцией почек
Оксалиплатин Амакс запрещается применять больным с тяжелой почечной недостаточностью (см. Разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Для пациентов с легкой и средней степенью почечной недостаточности рекомендуемая доза оксалиплатина составляет 85 мг / м 2 (см. Разделы «Особые меры безопасности» и «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

С печеночной недостаточностью
При исследовании I фазы с участием пациентов с печеночной недостаточностью различной степени частота и тяжесть гепатобилиарных расстройств была связана с развитием болезни и ухудшенными функциональными печеночными показателями на исходном уровне.

Во время клинических испытаний не проводилось отдельного корректировки дозы для пациентов с патологическими функциональными печеночными показателями.

; Пациенты пожилого возраста
При применении оксалиплатина в качестве монотерапии или в комбинации с 5-фторурацилом у пациентов старше 65 лет рост частоты тяжелой токсичности не наблюдалось. Следовательно, нет необходимости в специальной коррекции доз для пациентов пожилого возраста.

Дети
Не существует соответствующего показания для применения оксалиплатина детьми. Эффективности монотерапии оксалиплатином для педиатрических групп с твердыми опухолями установлено не было (см. Раздел «Фармакодинамическое свойства»).

Способ применения.

Оксалиплатин Амакс применяется в виде внутривенной инфузии.

Применение оксалиплатина не требует гипергидратации.

Инфузию оксалиплатина, разведенного в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для обеспечения концентрации не менее 0,2 мг / мл, выполняют через центральный венозный катетер или периферическую вену в течение 2-6 часов. Инфузия оксалиплатина всегда должна предшествовать применению 5-фторурацила.

В случае экстравазации применения немедленно прекращается.

Инструкция по применению.

Оксалиплатин Амакс перед применением следует разводить. Для разведения концентрата для приготовления раствора для инфузий используется только 5% раствор глюкозы.

Как и в случае применения других потенциально токсичных соединений, следует проявлять осторожность при обращении с растворами оксалиплатина и их подготовке.

Инструкции по применению и утилизации.

При работе с данным цитотоксическим средством медицинский персонал должен принимать все меры предосторожности для обеспечения защиты персонала и среды.

Подготовку растворов для инъекций цитотоксических средств выполняет обученный специализированный персонал в условиях, гарантирующих целостность лекарственного средства, защита среды и, особенно, защита персонала, работающего с лекарственным средством, в соответствии с внутренними процедурами больницы. Требуется наличие зоны подготовки препарата, выделенной из данной целью. В отведенной для этого зоне запрещается курить, пить, принимать пищу и напитки. Персонал должен быть обеспечен соответствующими средствами для работы, в частности халатами с длинными рукавами, защитными масками, головными уборами, защитными очками, стерильными одноразовыми перчатками, защитными покрытиями рабочей зоны, контейнерами и мешками для сбора отходов. Следует с осторожностью работать с экскрементами и рвотными массами больных. Следует предупредить беременных женщин о необходимости избежания работы с цитотоксическими средствами. Любой поврежденный контейнер следует обрабатывать с такими же мерами безопасности, как и зараженные. Зараженные отходы сжигают в соответствии промаркированных твердых контейнерах см. ниже раздел «Утилизация».

При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на кожу следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок. При попадании концентрата оксалиплатина или раствора для инфузий на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть водой пораженный участок.

Особые предостережения относительно применения.

НЕ используйте инъекционное оборудование, содержит алюминий.
НЕ применяйте лекарственное средство в неразбавленном виде.
В качестве растворителя используют только 5% раствор глюкозы для инфузий. НЕ разводите растворами с хлоридом натрия или хлоридовмиснимы растворами.

НЕ смешивайте с другими лекарственными средствами в одном инфузионном мешке и не применяйте одновременно в одной инфузионной линии.
НЕ смешивайте с щелочными лекарственными средствами или растворами, в частности, 5-фторурацилом, препаратами фолиевой кислоты, содержащие трометамол как вспомогательное вещество, и солями трометамолу других лекарственных средств. Щелочные лекарственные средства или растворы неблагоприятно влияют на стабильность оксалиплатина.
Инструкция для применения с фолиновой кислотой (в виде фолината кальция или натрия фолината).

Инфузию оксалиплатина 85 мг / м 2 в 250-500 мл 5% раствора глюкозы применяют одновременно с инфузией фолиевой кислоты в 5% растворе глюкозы в течение 2-6 часов, используя Y-образную линию, установленную непосредственно перед местом инфузии. Эти два средства нельзя смешивать в одном инфузионном мешке. Фолиновая кислота не должна содержать трометамол как вспомогательное вещество и имеет распространяться только физиологическим 5% раствором глюкозы, в любом случае не следует использовать щелочные растворы, хлорид натрия, или хлоридовмисни растворы.

Инструкция по применению с 5-фторурацилом.

Оксалиплатин Амакс следует всегда применять перед фторпиримидинами, то есть 5-фторурацилом.

После введения оксалиплатина необходимо промыть инфузионную систему и только после этого вводить 5-фторурацил.

Дополнительную информацию о лекарственных средствах, которые комбинируются с оксалиплатином см. в соответствующей краткой характеристике свойств лекарственного средства от производителя.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования. Неиспользованный концентрат следует утилизировать.

Разведение перед инфузией.

Отбирают необходимое количество концентрата из флакона (флаконов) и разводят в 250-500 мл 5% раствора глюкозы, чтобы обеспечить концентрацию оксалиплатина от 0,2 мг / мл до 2 мг / мл это диапазон концентрации, для которого была продемонстрирована физико-химическая стабильность оксалиплатина.

Применяют путем внутривенной инфузии.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность сохраняется в течение 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C и в течение 6:00 при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения, данный инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения при использовании. Если разведения происходило в контролируемых и провалидованих асептических условиях, конечно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 ° C до 8 ° C.

Перед использованием препарат следует проверить визуально. Можно использовать только прозрачные растворы без видимых частиц.

Лекарственное средство только для одноразового использования. Любой неиспользованный раствор для инфузий подлежит утилизации.

НИКОГДА не используйте для разведения хлорид натрия или хлоридовмисни растворы.

Совместимость раствора оксалиплатина для инъекций тестировалась со стандартными ПВХ системами применения.

Инфузия.

Применение оксалиплатина не требует прегидратации.

Оксалиплатин Амакс, разведенный в 250-500 мл 5% раствора глюкозы для получения концентрации не менее 0,2 мг / мл, следует вводить в периферическую или центральную вену в течение 2-6 часов. При применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом инфузия оксалиплатина должна предшествовать введению 5-фторурацила.

Утилизация.

Любые остатки препарата и все предметы, которые использовали для растворения и введения оксалиплатина, необходимо уничтожить соответствии со стандартной процедурой утилизации цитотоксических отходов, в соответствии с действующими нормативными актами.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка
Антидот оксалиплатина неизвестен. В случае передозировки возможно обострение побочных реакций. Необходимо начать гематологический контроль одновременно с симптоматическим лечением.

Побочные реакции
Наиболее распространенными неблагоприятными реакциями при применении оксалиплатина в комбинации с 5-фторурацилом / фолиновой кислотой (5-ФУ / ФК) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота и мукозит), гематологические нарушения (нейтропения, тромбоцитопения) и неврологические побочные эффекты (острая и кумулятивная периферическая сенсорная нейропатия). В общем указаны побочные реакции возникали чаще и были тяжелее при применении комбинации оксалиплатина и 5-ФУ / ФК сравнению с применением только 5-ФУ / ФК.

Частота побочных реакций, приведенная в таблице 7, полученная в ходе клинических исследований антиметастатической и адъювантной терапии (включавших 416 и 1108 пациентов соответственно в группах лечения оксалиплатином + 5ФУ / ФК) и из опыта постмаркетингового применения.

По частоте побочные реакции распределены в таблице следующим образом:

очень часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100 до <1/10), нечасто (≥1 / 1000 до <1/100), редко (≥1 / 10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), неизвестно (частоту нельзя оценить по имеющимся данным).

Таблица 7

* См. подробную информацию приведенную ниже в этом же разделе.

** См. раздел «Особые меры безопасности».

+ Очень частые аллергии / аллергические реакции, возникающие преимущественно во время проведения инфузии и иногда завершались летально. К частым аллергическим реакциям относятся кожная сыпь (в частности крапивница), конъюнктивит и ринит. Анафилактические реакции, включая бронхоспазм, ангионевротический отек, артериальная гипотензия, ощущение боли в грудной клетке и анафилактический шок или анафилактоидные реакции.

++ Очень часто наблюдается повышение температуры тела, озноб (дрожание) как инфекционного происхождения (с появлением фебрильной нейтропении или без нее), так и, возможно, иммунологического происхождения.

+++ Наблюдались реакции в месте инъекции, в том числе локализованная боль, покраснение, отек и тромбоз. Экстравазация также может вызвать местный боль и воспаления, которые могут быть тяжелыми и привести к осложнениям, в том числе и некроза, особенно при инфузии оксалиплатина в периферическую вену (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Со стороны крови и лимфатической системы.

Таблица 8

Частота побочных реакций у пациентов (%), по степени тяжести

Опыт постмаркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: гемолитический уремический синдром.

Со стороны иммунной системы.

Таблица 9

Уровень аллергических реакций у пациентов (%) по степени тяжести

Со стороны нервной системы.

Неврологическая токсичность оксалиплатина зависит от дозы. Она выражается в периферической сенсорной нейропатии, которая характеризуется дизестезией и / или парестезии конечностей с судорогами или без них, часто провоцируются холодом. Эти симптомы развиваются у 95% пациентов, получающих лечение. Продолжительность таких симптомов, обычно регрессируют между курсами лечения, возрастает с количеством циклов лечения.

Возникновение боли и / или функционального расстройства является основанием для коррекции дозы или даже прекращения лечения, в зависимости от продолжительности симптомов (см. Раздел «Особенности применения»).

Данный функциональное расстройство включает трудности в выполнении точных движений и возможно следствием сенсорного нарушения. Риск возникновения устойчивых симптомов для кумулятивной дозы около 850 мг / м 2 (10 курсов) составляет примерно 10%, для кумулятивной дозы 1020 мг / м 2 (12 курсов) - примерно 20%.

В большинстве случаев неврологические признаки и симптомы уменьшаются или полностью исчезают с прекращением лечения. При адъювантной терапии рака толстой кишки через 6 месяцев после прекращения лечения у 87% пациентов симптомы отсутствовали или проявлялись в легкой форме. Через 3 и более лет наблюдения после прекращения адъювантной лечения в примерно 3% пациентов отмечалась персистентная локализована парестезии умеренной интенсивности (2,3%), или парестезии, которая могла мешать функциональной деятельности (0,5%).

Сообщалось об острых нейросенсорные нарушения. Они начинаются в пределах нескольких часов после введения препарата и часто провоцируются холодом. Такие проявления обычно представлены временной парестезии, дизестезией и гипестезией. Острый синдром фаринголарингеальная дизестезии возникает в 1-2% пациентов и характеризуется субъективными ощущениями дисфагии или одышкой / ощущением удушья без каких-либо объективных признаков дыхательной недостаточности (отсутствие цианоза или гипоксии), или ларингоспазмом или бронхоспазмом (отсутствие стридора или свистящего дыхания ). В таких случаях независимо от применения антигистаминных средств данные симптомы быстро исчезали даже при отсутствии лечения. Увеличение продолжительности инфузии помогает уменьшить частоту указанного синдрома (см. Раздел «Особенности применения»).

Иногда наблюдаются другие симптомы: спазм челюсти, мышечный спазм, непроизвольные сокращения мышц, миоклонус, расстройства координации, нарушения походки, атаксия, нарушение равновесия, сжатие глотки или грудной клетки, подавленность, дискомфорт и боль. Кроме того, вышеуказанные явления могут сопровождаться дисфункциями краниальных нервов или они могут возникать в виде отдельного явления, такого как птоз век, диплопия, афония, дистония, хриплисть, которую иногда описывают как паралич голосовых связок, аномальное ощущение языка или дизартрия, которую иногда описывают как афазии, невралгия тройничного нерва, боль в лице или в глазах, снижение остроты зрения, нарушение зрительного поля.

Сообщалось о других неврологические симптомы в ходе лечения оксалиплатином, такие как дизартрия, потеря глубокого сухожильного рефлекса и симптом Лермитта. Есть сообщения о единичных случаях неврита зрительного нерва.

Опыт пост-маркетингового применения с неизвестной частотой возникновения: судороги.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Таблица 10

Заболеваемость у пациентов (%), по степени тяжести

Показаны профилактика и / или лечение мощными противорвотные средства.

Дегидратация, паралитический илеус, кишечная обструкция, гипокалиемия, метаболический ацидоз и поражение почек могут быть вызваны тяжелой диареей / рвотой, особенно при комбинировании оксалиплатина с 5-фторурацилом (5-ФУ) (см. Раздел «Особые меры безопасности»).

Гепатобилиарной системы.

Очень редко (<1/10000)

Были зарегистрированы синусоидальный синдром печеночной обструкции, также известный как венооклюзийна болезнь печени, или патологические проявления, связанные с таким расстройством печени, в том числе пелиоз печени, узловатая регенеративная гиперплазия, перисинусоидальных фиброз. Клиническими проявлениями могут быть портальная гипертензия и / или повышение уровня трансаминаз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко (<1/10000)

Острый тубулярный некроз, острый интерстициальный нефрит и острая почечная недостаточность.

Срок годности
Запечатанный флакон хранится 4 года.

После разведения в 5% растворе глюкозы химическая и физическая стабильность была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 ° C до 8 ° C и в течение 6:00 при температуре не выше 25 ° C.

С микробиологической точки зрения, инфузионный препарат следует использовать немедленно. Если раствор не был использован немедленно, пользователь несет ответственность за продолжительность и условия хранения. Если разведения происходило в контролируемых и провалидованих асептических условиях, конечно срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 ° C до 8 ° C.

Условия хранения
Хранить в недоступном для детей месте. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света при температуре не выше 25 ° С. Не замораживать.

Несовместимость
Никогда не смешивайте разведенный препарат с другими лекарственными средствами в одном флаконе или системе для инфузий, не указанных в инструкции по применению.

Не применять одновременно с щелочными лекарственными средствами или средами (особенно с 5-фторурацилом, щелочными растворами, трометамолом и лекарственными средствами, содержащими фолиновую кислоту и трометамол как вспомогательные вещества).

Щелочные растворы и препараты негативно влияют на стабильность оксалиплатина.

Не разводить солевыми растворами, содержащими хлориды (включая хлориды Са, К и Na).

Не смешивать с другими лекарственными средствами в одном и том же флаконе для инфузий или системе для внутривенного вливания.

Не использовать инъекционные средства, содержащие алюминий.

Упаковка
По 10 мл, 20 мл или 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска
По рецепту.