Обаджио таблетки 14 мг №28

Состав

действующее вещество: терифлуномид;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит терифлуномиду 14 мг

вспомогательные вещества: ядро таблетки: лактоза, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмала (тип А), магния стеарат оболочка таблетки : гипромеллоза, титана диоксид (Е 171), тальк, макрогол, индиго (Е 132).

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: бледно-голубые пятиконечные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с оттиском содержания действующего вещества в виде цифры «14» с одной стороны и выгравированным корпоративным логотипом с другой.

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Терифлуномид.

Код АТХ L04A A31.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия

Терифлуномид - иммуномодулирующее средство с противовоспалительными свойствами, селективно и обратимо ингибирует митохондриальный фермент дигидрооротатдегидрогеназы (ДГО-ДГ), необходимый для de novo синтеза пиримидина. В результате терифлуномид уменьшает пролиферацию клеток, которые делятся, требующих de novo синтеза пиримидина для своего развития. Точный механизм, за счет которого терифлуномид реализует свой терапевтический эффект в отношении рассеянного склероза (РС), не до конца понятен, но он опосредуется уменьшением количества лимфоцитов.

Фармакодинамические эффекты.

Иммунная система. Влияние на количество иммунокомпетентных клеток в крови: в плацебо-контролируемых исследованиях терифлуномид в дозе 14 мг один раз в сутки вызвал легкое уменьшение количества лимфоцитов - в среднем менее чем на 0,3 × 10 9 / л - в течение первых 3 месяцев лечения, после чего этот уровень сохранялся до конца лечения.

Потенциал по удлинение интервала QT. В плацебо-контролируемом комплексном исследовании интервала QT, которое проводилось с участием здоровых добровольцев, терифлуномид в средней равновесной концентрации ни проявлял ни потенциала о продлении интервала QTcF сравнению с плацебо: большое отличие между средней величиной этого показателя на фоне приема терифлуномиду и плацебо в соответствующие моменты времени составила 3,45 мс с верхней границей 90% ДИ 6,45 мс.

Влияние на функцию почечных канальцев. В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, леченных терифлуномидом, наблюдалось снижение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови в среднем в диапазоне от 20% до 30% по сравнению с теми, кто получал плацебо. Среднее снижение содержания фосфора в сыворотке крови составило около 10% в группе приема терифлуномиду сравнению с плацебо. Эти эффекты рассматриваются как связанные с усилением почечного канальцевого вывода и не связаны с изменениями в функциях клубочков.

Клиническая эффективность и безопасность.

Эффективность препарата Обаджио ® была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях - TEMSO и TOWER, в которых оценивался прием терифлуномиду в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки у пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом (РРС).

В исследовании TEMSO целом 1088 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномиду в дозах 7 мг (n = 366) или 14 мг (n = 359) или плацебо (n = 363) в течение периода продолжительностью 108 недель. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2001 г.) С рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидивы в течение 2 лет, предшествующих исследованию. На момент включения в исследование пациенты получили ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки выраженности инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS). Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был диагностирован рассеянный склероз рецидивуючо- ремитирующего течения (91,5%), но в небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (4,7%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (3,9%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4, при этом в 36,2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4, при этом в 36,2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4, при этом в 36,2% пациентов на начальном уровне оказывались контрастированные гадолинием очага поражения. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 249 пациентов (22,9%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8,7 года. Большинство пациентов (73%) не получали препаратов, изменяющих течение рассеянного склероза, в течение 2 лет до включения в исследование. Результаты исследования представлены в таблице 1.

В исследовании TOWER целом 1169 пациентов с РРС рандомизировали для приема или терифлуномиду в дозах 7 мг (n = 408) или 14 мг (n = 372), или плацебо (n = 389) в течение периодов различной продолжительности, которые закончились через 48 недель после рандомизации последнего пациента. Все пациенты были с подтвержденным диагнозом РС (на основе критериев МакДональда, 2005 г.) С рецидивирующим клиническим течением, с прогрессированием или без него, и имели по крайней мере 1 рецидив в течение года, предшествовавшего исследованию, или по крайней мере 2 рецидивы в течение 2 лет, предшествующих исследованию. На момент включения в исследование пациенты имели ≤ 5,5 балла по Расширенной шкале оценки степени инвалидизации (Expanded Disability Status Scale, EDSS).

Средний возраст участников исследования составлял 37,9 года. У большинства пациентов был рассеянный склероз рецидивирующим-ремитирующего течения (97,5%), но в небольшой подгруппы пациентов был вторично-прогрессирующий (0,8%) или прогрессирующий рецидивирующий рассеянный склероз (1,7%). Среднее количество рецидивов в течение года до включения пациентов в исследование составила 1,4. О наличии контрастированных гадолинием очагов поражения на начальном уровне данные отсутствуют. Медиана количества баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла 2,50, при этом в 298 пациентов (25,5%) количество баллов по шкале EDSS на начальном уровне составляла> 3,5. Средняя продолжительность заболевания от момента появления первых симптомов составляла 8 лет. Большинство пациентов (67,2%) не получали препарат, изменяющие течение рассеянного склероза в течение 2 лет до включения в исследование.

Таблица 1

Основные результаты для одобренной дозы (данные для популяции пациентов, которые были рандомизированы и получили хотя бы одну дозу препарата [ITT])

**** p <0,0001 *** p <0,001 ** p <0,01 * p <0,05 по сравнению с плацебо

1 ТС - тяжесть заболевания: общий объем очагов поражения (T2 и T1, гипоинтенсивних) в миллилитрах.

Эффективность терапии пациентов с высокой активностью заболевания

В исследовании TEMSO был отмечен стабильный эффект лечения по частоте рецидивов и уровня устойчивого прогрессирования инвалидизации в течение 3 месяцев в подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания (n = 127). Согласно особенностями дизайна исследования высокая активность заболевания определялась как 2 рецидивы или более в течение 1 года при наличии на МРТ головного мозга 1 контрастированных гадолинием очага поражения или больше. В исследовании TOWER подобный анализ подгрупп не выполнялся, поскольку в этом исследовании не получали данные МРТ. Отсутствуют данные по количеству пациентов, у которых не отмечалось ответы на полный и надлежащий курс лечения бета-интерфероном (обычно не менее 1 года лечения),

Исследование TOPIC было вдвойне слепым плацебо-контролируемым исследованием, в котором оценивали терапию терифлуномидом в дозах 7 мг и 14 мг один раз в сутки в течение периода продолжительностью до 108 недель у пациентов с первым клиническим проявлением демиелинизирующего процесса (средний возраст пациентов составил 32,1 года) . Первичной конечной точкой было время до возникновения второго клинического эпизода (рецидива). В общем 618 пациентов рандомизировали для приема или терифлуномиду в дозах 7 мг (n = 205) или 14 мг (n = 216) или плацебо (n = 197). Риск второго клинического эпизода в течение 2 лет составлял 35,9% в группе плацебо и 24,0% в группе приема терифлуномиду в дозе 14 мг (отношение рисков: 0,57, 95% доверительный интервал: 0,38-0,87, p = 0,0087). Результаты исследования TOPIC подтвердили эффективность терифлуномиду При рецидивирующих-ремитирующем рассеянном склерозе (РРРС),

Эффективность терифлуномиду сравнивалась с эффективностью подкожного введения бета-1а-интерферона (в рекомендуемой дозе - 44 мкг три раза в неделю) в 324 рандомизированных пациентов в исследовании (TENERE) с минимальной длительностью лечения 48 недель (максимальной - 114 недель). Первичной конечной точкой был риск неуспеваемости лечения (подтвержденный рецидив или окончательное прекращение лечения исследуемым препаратом в зависимости от того, что наступает раньше). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе приема терифлуномиду 14 мг составляла 22 из 111 пациентов (19,8%), и причинами этого были побочные реакции (10,8%), отсутствие эффективности (3,6%) , другие причины (4,5%) и невозможность проведения наблюдения за пациентом (0,9%). Количество пациентов, которым было окончательно прекращено лечение исследуемым препаратом, в группе подкожного введения интерферона бета-1а составляла 30 из 104 пациентов (28,8%), и причинами этого были побочные реакции (21,2%), отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точкой применения терифлуномиду в дозе 14 мг / сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномиду в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953). отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точкой применения терифлуномиду в дозе 14 мг / сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномиду в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953). отсутствие эффективности (1,9%), другие причины (4,8%) и неудовлетворительное соблюдение протокола исследования (1%). По первичной конечной точкой применения терифлуномиду в дозе 14 мг / сут не имело преимуществ перед применением бета-1а-интерферона: процент пациентов с неуспеваемостью лечения через 96 недель, рассчитанный методом Каплана-Мейера, составил 41,1% по сравнению с 44,4% ( в группе приема терифлуномиду в дозе 14 мг по сравнению с группой приема бета-1а-интерферона, p = 0,5953).

Педиатрическая популяция.

Европейское агентство по лекарственным средствам освободило производителя от обязательства предоставить результаты исследований применения препарата Обаджио ® детям от рождения до менее 10 лет для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»). Европейское агентство по лекарственным средствам дало производителю отсрочка по обязательства предоставлять результаты исследований применения препарата Обаджио ® в одной или в нескольких подгруппах педиатрической популяции для лечения рассеянного склероза (информация по применению препарата детям приведена в разделе «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Абсорбция.

Медиана времени до достижения максимальной концентрации в плазме крови после многократного приема терифлуномиду составляет от 1 до 4:00 после применения дозы биодоступность препарата высока (около 100%).

Пища не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику терифлуномиду.

На основе средних прогнозируемых фармакокинетических показателей, вычисленных по результатам популяционного фармакокинетического анализа (ПопФК) с использованием данных о здоровых добровольцев и пациентов с РС, равновесная концентрация достигается медленно (примерно в течение 100 дней, 3,5 месяца, до достижения 95% равновесной концентрации) , а рассчитано отношение кумуляции AUC составляет примерно 34.

Распределение.

Терифлуномид значительной степени связывается с белками плазмы крови (> 99%), вероятно, с альбумином, и распределяется преимущественно в плазме. Объем распределения после однократного введения препарата составляет 11 л. Однако этот уровень, скорее всего, является заниженным, поскольку у крыс наблюдался значительный распределение в органы.

Метаболизм

Терифлуномид умеренно метаболизируется и является единственным соединением, обнаруживается в плазме крови. Основным путем биотрансформации терифлуномиду является гидролиз; менее значимым путем - окисления. Второстепенные метаболические пути включают окисления, N-ацетилирования и сульфатно конъюгации.

Выведение.

Терифлуномид выводится в желудочно-кишечный тракт преимущественно с желчью в неизмененном виде лекарственного препарата, наиболее вероятно, путем прямой секреции. Терифлуномид является субстратом ефлюксного транспортера ВСRP, что может участвовать в прямой секреции. В течение 21-го дня 60,1% введенной дозы выводится с калом (37,5%) и мочой (22,6%). После процедуры быстрого вывода с использованием колестирамина выводится еще 23,1% (преимущественно с калом). По результатам индивидуального прогноза фармакокинетических показателей с использованием ПопФК модели терифлуномиду, у здоровых добровольцев и пациентов с РС медиана терминального периода полувыведения (t 1 / 2z) Составляла примерно 19 дней после многократного приема препарата в дозе 14 мг. После однократного введения общий клиренс терифлуномиду составляет 30,5 мл / ч.

Процедура ускоренного вывода: холестирамин и активированный уголь.

Вывод терифлуномиду из кровообращения можно ускорить, применив холестирамин или активированный уголь, которые, как считается, блокируют процессы реабсорбции в кишечнике. Концентрации терифлуномиду, которые определялись в ходе 11-дневной процедуры ускорения вывода терифлуномиду с приемом 8 г колестирамина три раза в сутки, 4 г колестирамина три раза в сутки или 50 г активированного угля дважды в сутки после прекращения лечения терифлуномидом, продемонстрировали эффективность этих режимов для ускорения вывода терифлуномиду , которые обеспечивали уменьшение концентрации терифлуномиду в плазме крови более чем на 98%; при этом холестирамин действовал быстрее, чем активированный уголь. После отмены терифлуномиду и назначения колестирамина в дозе 8 г три раза в сутки концентрации терифлуномиду в плазме крови уменьшились на 52% на конец дня 1, на 91% на конец дня 3, на 99, 2% на конец дня 7 и на 99,9% на конец дня 11 Выбор одной из этих трех процедур ускорения выведения препарата определяется переносимостью пациента. Если холестирамин в дозе 8 г три раза в сутки переносится плохо, можно назначить холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки. В качестве альтернативы может также использоваться активированный уголь (эти 11 дней не обязательно должны быть последовательными, если нет необходимости в быстром снижении концентрации терифлуномиду в плазме крови).

Линейность / нелинейность.

Системная экспозиция после приема терифлуномиду в дозах от 7 до 14 мг возрастает пропорционально дозе.

Характеристики в отдельных группах пациентов.

Пациенты мужского / женского пола, пациенты пожилого возраста, педиатрические пациенты. По результатам ПопФК анализа у здоровых добровольцев и пациентов с РС обнаружено несколько индивидуальных факторов вариабельности фармакокинетики препарата: возраст, масса тела, пол, расовая принадлежность и уровне альбумина и билирубина. Однако влияние этих факторов на фармакокинетику препарата остается ограниченным (≤ 31%).

Печеночная недостаточность. Легкое и умеренное нарушение функции печени не влияет на фармакокинетику терифлуномиду. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легкой и умеренным нарушением функции печени не предусмотрена. Однако терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелой печеночной дисфункцией (см. Разделы «Способ применения и дозы» и «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. Тяжелое нарушение функции почек не влияет на фармакокинетику терифлуномиду. В связи с этим коррекция дозы для пациентов с легкой, умеренной и тяжелым нарушением функции почек не предусмотрена.

Доклинические данные по безопасности. При многократном пероральном применении терифлуномиду мышам, крысам и собакам в течение периода продолжительностью до 3, 6 и 12 месяцев соответственно было установлено, что основными органами-мишенями токсичности препарата были красный костный мозг, лимфоидные органы, полость рта / желудочно-кишечный тракт, репродуктивные органы и поджелудочная железа. Также наблюдались признаки окислительного воздействия на эритроциты. Анемия, уменьшение количества тромбоцитов и эффекты со стороны иммунной системы, включали лейкопения, лимфопения и вторичные инфекции, были связаны с воздействием на красный костный мозг и / или лимфоидные органы. Большинство эффектов является отражением основного механизма действия соединения (ингибирование деления клеток). Животные более чувствительны к фармакологическим и, соответственно, к токсическим эффектам терифлуномиду, чем человек.

Терифлуномид мутагенных in vitro или кластогенное in vivo . Кластогеннисть, обнаруженная in vitro , рассматривалась как косвенный эффект, связанный с дисбалансом нуклеотидного пула в результате фармакологических эффектов ингибирования ДГО-ДГ. Второстепенный метаболит ТФМА (4-трифторметиланилин) вызывал мутагенность и кластогеннисть in vitro , но не in vivo .

Признаков канцерогенности препарата у крыс и мышей не обнаружено.

Фертильность у крыс не претерпела изменений, несмотря на нежелательное воздействие терифлуномиду на репродуктивные органы самцов, в том числе уменьшение количества сперматозоидов. В потомства самцов крыс, которым терифлуномид вводили к спариванию с интактными самками, не наблюдалось внешних пороков развития. Терифлуномид был эмбриотоксическими у крыс и кроликов при применении в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона для применения человеку. При введении терифлуномиду беременным самкам крыс в течение гестации и во время лактации также наблюдался нежелательное воздействие на потомство. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномиду отцом ребенка считается низким. Ожидается, что рассчитана плазменная экспозиция у женщин в результате передачи препарата через семья пациента, получающего лечение препаратом, будет в 100 раз ниже,

Показания

Препарат Обаджио ® показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующим-ремитирующим рассеянным склерозом (РС) (в разделе «Фармакодинамика» приведена важная информация о популяции пациентов, для которой была определена эффективность лечения).

Противопоказания

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».

Тяжелое нарушение функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью).

Беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения терифлуномидом и после его окончания, пока уровень препарата в плазме крови остается выше 0,02 мг / л (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Необходимо исключить беременность до начала лечения (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Период кормления грудью (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Тяжелые иммунодефицитные состояния, например синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).

Значимые нарушения функции красного костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения.

Тяжелая активная инфекция, до выздоровления (см. Раздел «Особенности применения»).

Тяжелое нарушение функции почек, что требует диализа, поскольку опыт клинического применения препарата при таких обстоятельствах пока недостаточен.

Тяжелая гипопротеинемия, например, при нефротическом синдроме.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Обусловлен фармакокинетическим взаимодействием влияние других веществ на терифлуномид.

Основным путем биотрансформации терифлуномиду является гидролиз, менее значимым путем - окисления.

Мощные индукторы цитохрома Р450 (CYP) и транспортеров. При одновременном многократном введении (600 мг один раз в сутки в течение 22 дней) рифампицина (индуктор CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), что также является индуктором ефлюксних транспортеров Р-гликопротеина [P-gp] и белка резистентности рака молочной железы [ breast cancer resistant protein, BCRP], и применении терифлуномиду (однократный прием в дозе 70 мг) наблюдалось уменьшение экспозиции терифлуномиду примерно на 40%. Рифампицин и другие известные мощные индукторы CYP и транспортеров, такие как карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин и зверобой, необходимо с осторожностью использовать при лечении терифлуномидом.

Холестирамин или активированный уголь. Рекомендуется, чтобы пациентам, получающим терифлуномид, не предназначалась холестирамин или активированный уголь, поскольку это приводит к быстрому и существенному снижению концентрации терифлуномиду в плазме крови, за исключением случаев, когда ускоренное выведение препарата из организма является желательным. Считается, что механизм этого эффекта обусловлен прекращением печеночной рециркуляции терифлуномиду и / или желудочно-кишечным диализом терифлуномиду.

Обусловлен фармакокинетическим взаимодействием влияние терифлуномиду на другие вещества.

Влияние терифлуномиду на субстраты CYP2C8: репаглинид. После многократного приема терифлуномиду наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC репаглинида (в 1,7 и 2,4 раза соответственно), что свидетельствует о ингибирующее влияние терифлуномиду на CYP2C8 in vivo . В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP2C8, такие как репаглинид, паклитаксел, пиоглитазон или розиглитазон, необходимо применять с осторожностью при лечении терифлуномидом.

Влияние терифлуномиду на пероральные контрацептивы: 0,03 мг этинилэстрадиола и 0,15 мг левоноргестрела. После многократного приема терифлуномиду наблюдался рост средних значений C max и AUC 0-24 этинилэстрадиола (в 1,58 и 1,54 раза соответственно) и C max и AUC 0-24 левоноргестрела (в 1,33 и 1,41 раза соответственно). Хотя нежелательного влияния этого взаимодействия с терифлуномидом на эффективность пероральных контрацептивов не ожидается, его следует учитывать при выборе перорального контрацептива или подборе его дозы при применении в комбинации с терифлуномидом.

Влияние терифлуномиду на субстрат CYP1A2: кофеин. После многократного приема терифлуномиду наблюдалось снижение средних значений C max и AUC кофеина (субстрата CYP1A2) на 18% и 55% соответственно, что свидетельствует о том, что терифлуномид может быть слабым индуктором CYP1A2 in vivo . В связи с этим лекарственные средства, метаболизм которых опосредуется ферментом CYP1A2 (такие как дулоксетин, алосетрон, теофиллин и тизанидин), следует применять с осторожностью при лечении терифлуномидом, поскольку он может вызвать снижение эффективности этих препаратов.

Влияние терифлуномиду на варфарин. После многократного приема терифлуномиду не наблюдалось влияния на фармакокинетику S-варфарина, что свидетельствует о том, что терифлуномид не является ни ингибитором, ни индуктором CYP2C9. Однако при одновременном применении терифлуномиду и варфарина отмечалось снижение максимального международного нормализованного отношения (МНО) на 25% по сравнению с таковым на фоне монотерапии варфарином. В связи с этим при одновременном приеме варфарина с терифлуномидом рекомендуется тщательный контроль и мониторинг МНО.

Влияние терифлуномиду на субстраты транспортера органических анионов 3 (OAT3). После многократного приема терифлуномиду наблюдалось увеличение средних уровней C max и AUC цефаклору (в 1,43 и 1,54 раза соответственно), что свидетельствует о ингибирующее влияние терифлуномиду на OAT3 in vivo . В связи с этим рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном назначении терифлуномиду и субстратов OAT3, как цефаклор, бензилпенициллин, ципрофлоксацин, индометацин, кетопрофен, фуросемид, циметидин, метотрексат, зидовудин.

Влияние терифлуномиду на субстраты BCRP и / или полипептидных транспортеров органических анионов B1 и B3 (OATP1B1 / B3). После многократного приема терифлуномиду наблюдалось увеличение средних уровней C maxи AUC розувастатина (в 2,65 и 2,51 раза соответственно). Однако было отмечено какого-либо заметного влияния этого увеличения экспозиции розувастатина в плазме крови на активность ГМГ-КоА (гидроксиметилглутарил-коэнзим А) редуктазы. При одновременном назначении с терифлуномидом рекомендуется снижение дозы розувастатина на 50%. Одновременное применение с терифлуномидом других субстратов BCRP (например метотрексата, топотекана, сульфасалазина, даунорубицина, доксорубицина) и транспортеров OATP, особенно ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы (например симвастатина, аторвастатина, правастатина, метотрексата, натеглинид, репаглинида, рифампицина), требует осторожности. Пациенты следует тщательно наблюдать относительно появления симптомов чрезмерных концентраций этих лекарственных средств в крови и взвешивать целесообразность снижения их дозы.

Особенности по применению

Это лекарственное средство содержит натрия крахмала (тип А). Следует соблюдать осторожность при применении у пациентов, применяют натрий-контролируемую диету.

Мониторинг

К лечению.

До начала лечения терифлуномидом необходимо оценить следующие показатели:

• артериальное давление;
• уровень аланинаминотрансферазы / сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ / СГПТ)
• развернутый общий анализ крови, в т.ч. лейкоцитарная формула и определение содержания тромбоцитов.

Во время лечения. Во время лечения терифлуномидом необходимо контролировать следующие показатели:

• артериальное давление (периодически проверять)
• уровень аланинаминотрансферазы / сывороточной глутамат-пируват-трансаминазы (АЛТ / СГПТ). Печеночные ферменты следует оценивать каждые две недели в течение первых 6 месяцев лечения, затем каждые 8 ​​недель или при возникновении клинических симптомов, таких как необъяснимая тошнота, рвота, боль в животе, усталость, анорексия, желтуха и / или темная моча. При повышении уровня АЛТ (СГПТ) в 2-3 раза выше верхней границы нормы следует проводить мониторинг еженедельно;
• в ходе лечения необходимо выполнять развернутый общий анализ крови с учетом возникновения симптомов (например, при инфекциях).

Процедура ускоренного вывода.

Терифлуномид медленно выводится из плазмы крови. Без применения процедуры ускоренного вывода необходимо в среднем 8 месяцев для достижения плазменных концентраций ниже 0,02 мг / л, хотя через индивидуальную вариабельность клиренса действующего вещества этот процесс может длиться до 2 лет. Процедуру ускоренного вывода можно применять в любое время после прекращения приема терифлуномиду (см. Детальное описание процедуры в разделах «Фармакокинетика» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Влияние на печень. У пациентов, принимавших терифлуномид, наблюдалось повышение активности печеночных ферментов (см. Раздел «Побочные реакции»). Такое повышение возникает преимущественно в течение первых 6 месяцев лечения.

Если есть подозрение на поражение печени, лечение терифлуномидом необходимо прекратить; вопрос об отмене терифлуномиду следует рассмотреть, если подтверждено повышение уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Пациенты с уже существующими заболеваниями печени могут иметь повышенный риск роста уровня печеночных ферментов на фоне приема терифлуномиду и подлежат тщательному контролю по признаков заболевания печени.

Это лекарственное средство следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем.

Гипопротеинемия

Поскольку терифлуномид имеет высокую степень связывания с белками и так связывания зависит от концентрации альбумина, ожидается повышение концентраций несвязанного терифлуномиду в плазме у пациентов с гипопротеинемией, например, при нефротическом синдроме. Терифлуномид не следует применять пациентам при тяжелой гипопротеинемии.

Влияние на артериальное давление. На фоне лечения терифлуномидом возможно повышение артериального давления (см. Раздел «Побочные реакции»). Необходимо проверять уровень артериального давления перед началом терапии терифлуномидом и периодически в дальнейшем. Повышение артериального давления требует соответствующего лечения до и во время терапии терифлуномидом.

Инфекции. У пациентов с тяжелыми активными инфекциями следует отложить начало терапии терифлуномидом к выздоровлению.

В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось повышения частоты серьезных инфекций на фоне лечения терифлуномидом (см. Раздел «Побочные реакции»). Однако, учитывая иммуномодулирующим эффектом терифлуномиду, при развитии у пациента серьезной инфекции следует взвесить целесообразность приостановки лечения Обаджио® и повторно оценить его пользу и риски, прежде чем возобновить терапию. Учитывая длительный период полувыведения, можно рассмотреть возможность ускоренного вывода с помощью колестирамина или активированного угля.

Пациентов, принимающих Обаджио®, следует проинформировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекции. Пациентам с активными или хроническими инфекциями не следует начинать лечение препаратом Обаджио ® к устранению инфекции (ий).

Безопасность применения терифлуномиду пациентам с латентным туберкулезом пока неизвестна, поскольку в клинических исследованиях по изучению препарата не выполнялось систематического скрининга на туберкулез. Пациентам, у которых было получено положительные результаты скрининга на туберкулез, показано лечение согласно стандартной медицинской практикой, прежде чем начинать терапию препаратом Обаджио®.

Респираторные реакции.

В послерегистрационный период поступали сообщения о случаях развития интерстициального заболевания легких (ИЗЛ) на фоне применения терифлуномиду.

Случаи развития ИЗЛ и ухудшение течения уже существующего ИЗЛ наблюдались при лечении лефлуномидом - соединением предшественником терифлуномиду. Этот риск возрастает у пациентов, у которых в анамнезе отмечается ИЗЛ на фоне лечения лефлуномидом.

ИЗЛ может развиваться остро в любой момент во время терапии и иметь различные клинические проявления.

ИЗЛ может приводить к летальному исходу. Появление или ухудшение существующих легочных симптомов, таких как устойчивый кашель и одышка, могут быть основанием для отмены терапии и для дальнейшего обследования, если это показано. В случае необходимости прекращения лечения нужно рассмотреть целесообразность проведения процедуры ускоренного его вывода.

Влияние на кроветворение. Отмечалось уменьшение количества лейкоцитов в среднем на менее чем 15% от исходного уровня (см. Раздел «Побочные реакции»). В качестве меры пресечения необходимо незадолго до начала лечения Обаджио ® получить результаты развернутого общего анализа крови, в том числе с лейкоцитарной формулой и определением содержания тромбоцитов, и выполнять развернутый общий анализ крови во время терапии препаратом Обаджио ® учитывая клинические признаки и симптомы (например в случае развития инфекции).

У пациентов с уже существующей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции красного костного мозга или с риском угнетения функции красного костного мозга возрастает риск развития расстройств кроветворения. Если возникают такие эффекты, следует взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного вывода (см. Ниже «Процедура ускоренного вывода») для снижения уровня терифлуномиду в плазме крови.

В случае развития тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, необходимо отменить препарат Обаджио ® и все сопутствующие миелосупрессивного средства и взвесить целесообразность применения процедуры ускоренного вывода терифлуномиду.

Кожные реакции . В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых кожных реакций (в том числе синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз).

У пациентов, получавших лефлуномид (соединение-предшественник терифлуномиду), также наблюдались очень редкие случаи реакции на лекарственное средство со стороны кожи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

В случае развития язвенного стоматита терифлуномид необходимо отменить. Если у пациента наблюдаются реакции со стороны кожи и / или слизистых оболочек, которые являются подозрительными по развитию тяжелой генерализованной серьезной кожной реакции (синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла), необходимо отменить терифлуномид и все другие средства, с которыми может быть связана такая реакция, и немедленно начать процедуру ускоренного вывода. В таких случаях пациентам нельзя повторно назначать терифлуномид (см. Раздел «Противопоказания»).

Периферическая нейропатия . Сообщалось о случаях развития периферической нейропатии у пациентов, получавших препарат Обаджио ® (см. Раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов после отмены препарата Обаджио ® наблюдалось улучшение состояния. Однако отмечалась значительная вариабельность окончательных последствий этой побочной реакции, то есть в некоторых пациентов нейропатия полностью устранялась, а у некоторых пациентов оставалась стойкая симптоматика. Если у пациента на фоне приема препарата Обаджио ® развивается подтверждена периферическая нейропатия, следует взвесить целесообразность отмены лечения Обаджио ® и выполнения процедуры ускоренного вывода.

Вакцинация. Два клинические исследования показали, что прививки инактивированной неоантигены (первая вакцинация) или сенсибилизирующие антигеном (повторная вакцинация) были безопасными и эффективными при лечении препаратом Обаджио ® . Применение живых аттенуированных вакцин может вызывать риск инфекций, и в связи с этим его следует избегать.

Иммуносупрессорной или иммуномодулирующая терапия. Поскольку лефлуномид является соединением-предшественником терифлуномиду, одновременное применение терифлуномиду и лефлуномида не рекомендуется.

Одновременное применение с антинеопластическими или иммуносупрессорной лекарственными средствами, используемыми для лечения РС, не изучалось. Исследования по изучению безопасности препарата, в которых терифлуномид течение периода продолжительностью до одного года принимался одновременно с интерфероном бета или глатирамера ацетата, не обнаружили никаких специфических связанных с безопасностью проблем, однако при этом наблюдалась более высокая частота побочных реакций по сравнению с монотерапией терифлуномидом. Долгосрочная безопасность таких комбинаций при лечении рассеянного склероза в настоящее время не определена.

Перевод с Обаджио ® на другой препарат или иного препарата на Обаджио ® . Учитывая клинические данные по одновременному применению терифлуномиду с интерфероном бета или глатирамера ацетатом, нет необходимости в выдерживании периода ожидания в случае начала терапии терифлуномидом после применения интерферона бета или глатирамера ацетата или в случае начала терапии интерфероном бета или глатирамера ацетатом после применения терифлуномиду.

Через длительный период полувыведения натализумабу в случае начала терапии препаратом Обаджио ® сразу же после отмены натализумабу течение периода до 2-3 месяцев возможна одновременная наличие этих препаратов в крови и, как следствие, одновременный проявление их иммунных эффектов. В связи с этим следует с осторожностью переводить пациентов с терапии натализумабу на терапию препаратом Обаджио ® .

Учитывая период полувыведения Финголимод, после отмены Финголимод необходим 6-недельный период без лечения для его выведения из кровообращения и 1-2-месячный период для того, чтобы уровень лимфоцитов вернулся к норме. Начало лечения Обаджио ® в течение этого периода времени приведет к одновременной наличии терифлуномиду и Финголимод в крови. Это может вызвать аддитивный влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

У пациентов с РС после многократного применения терифлуномиду в дозе 14 мг медиана терминального периода полувыведения (t 1 / 2z ) составляла примерно 19 дней. Если принято решение о прекращении терапии препаратом Обаджио ® , начало лечения иным способом в течение интервала длительностью 5 периодов полувыведения (что составляет примерно 3,5 месяцев, хотя у некоторых пациентов может быть длиннее) приведет к одновременному нахождения терифлуномиду и этого средства в крови. Это может обусловить аддитивный влияние на иммунную систему, в связи с чем рекомендуется соблюдать осторожность.

Лактоза. Поскольку таблетки Обаджио ® содержит лактозу, пациенам с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность саамов или мальабсорбция глюкозы-галактозы, не должны принимать этот препарат.

Влияние на результаты определения уровней ионизированного кальция

При определении уровней ионизированного кальция на фоне лечения лефлуномидом и / или терифлуномидом (активный метаболит лефлуномида) могут быть получены ложно низкие значения, в зависимости от типа используемого анализатора для определения ионизированного кальция (например, при применении анализатора газов крови). В связи с этим у пациентов, получающих лефлуномид или терифлуномид, следует взвешивать достоверность полученных пониженных уровней ионизированного кальция. В случае сомнительных результатов определения рекомендуется определять концентрацию кальция в крови с поправкой на общий уровень альбумина.

С астосування в период беременности или кормления грудью.

Применение мужчинам. Риск эмбриофетальной токсичности в результате приема терифлуномиду отцом ребенка считается низким (см. Раздел «Фармакологические свойства»)

Беременность. Терифлуномид противопоказан в период беременности (см. Раздел «Противопоказания»). Доказательные данные по применению терифлуномиду беременным женщинам пока ограничены. По результатам исследований на животных было показано токсическое воздействие препарата на репродуктивную функцию (см. Раздел «Фармакологические свойства»).

В случае применения в период беременности терифлуномид может привести к серьезным врожденных пороков развития.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции во время лечения и после его окончания, пока концентрация терифлуномиду в плазме крови составит более 0,02 мг / л. Во время этого периода женщины должны обсуждать со своим врачом любые планы по прекращению использования контрацепции или изменения метода контрацепции.

Пациентку необходимо проинформировать, что в случае задержки начала менструаций или при подозрении на беременность она должна немедленно обратиться к врачу для проведения теста на беременность, а в случае положительного результата этого теста врач и пациентка должны обсудить риски для беременности. Существует вероятность того, что быстрое снижение уровня терифлуномиду в крови путем применения процедуры ускоренного вывода, описанной ниже, при первых признаках задержки менструации может уменьшить риск для плода.

Женщинам, которые получают лечение терифлуномидом и хотят забеременеть, необходимо отменить препарат, и при этом рекомендуется применить процедуру ускоренного вывода с целью более быстрого достижения концентраций ниже 0,02 мг / л (см. Ниже).

Если процедуру ускоренного вывода не применять, можно ожидать, что уровни терифлуномиду в плазме крови будут оставаться выше 0,02 мг / л в течение в среднем 8 месяцев, однако некоторым пациентам может потребоваться до 2 лет для досягннення уровня плазменной концентрации ниже 0,02 мг / л. В связи с этим необходимо определить концентрацию терифлуномиду в плазме крови, прежде чем женщина начнет попытки забеременеть. После того, как будет определено концентрацию терифлуномиду в плазме крови ниже 0,02 мг / л, его плазменную концентрацию нужно будет определить повторно через интервал времени продолжительностью не менее 14 дней.

Если результаты обоих исследований плазменных концентраций ниже 0,02 мг / л, никакого риска для плода не ожидается.

Для получения дополнительной информации по тестированию образца крови для определения этого показателя следует обращаться к владельцу регистрационного удостоверения или к его местных представителей (см. Раздел «Производитель»).

Процедура ускоренного вывода

После прекращения лечения терифлуномидом:

• назначать холестирамин 8 г три раза в сутки в течение периода продолжительностью 11 дней или применять холестирамин 4 г три раза в сутки, если холестирамин 8 г три раза в сутки плохо переносится пациентом;
• как альтернативу назначать по 50 г порошка активированного угля каждые 12:00 в течение периода продолжительностью 11 дней.

Однако после любой из процедур ускоренного вывода необходимо также выполнить подтверждение путем проведения двух отдельных тестов с интервалом не менее 14 дней и выдержать период ожидания продолжительностью полтора месяца между первым получением результата определения плазменной концентрации ниже 0,02 мг / л и оплодотворением.

И холестирамин, и порошок активированного угля могут повлиять на абсорбцию эстрогенов и прогестагенов таким образом, что при применении пероральных контрацептивов может не гарантироваться надежная контрацепция во время процедуры ускоренного вывода с помощью колестирамина или порошка активированного угля. Рекомендовано применение альтернативных методов контрацепции.

Кормления грудью. В исследованиях на животных было обнаружено екскретування терифлуномиду в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят ребенка грудным молоком, не следует применять терифлуномид.

Фертильность. Результаты исследований на животных не показали никакого влияния препарата на фертильность (см. Раздел «Фармакологические свойства») Хотя соответствующих данных для человека не получали, не ожидается никакого влияния препарата на фертильность мужчин и женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние Обаджио ® на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами отсутствует или незначителен. В случае развития таких побочных реакций, как головокружение, что было зарегистрировано на фоне применения лефлуномида (соединения-предшественника терифлуномиду), может ухудшаться способность пациента к концентрации внимания и надлежащей скорости реакции. В таких случаях пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом и работы с механизмами.

Способ применения и дозы

Все неиспользованные лекарственные препараты или их остатки подлежат утилизации в соответствии с местными требованиями.

Лечение следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировки. Рекомендуемая доза Обаджио ® составляет 14 мг перорально один раз в сутки. Таблетки глотать целиком, запивая небольшим количеством воды. Обаджио ® можно принимать независимо от приема пищи.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Обаджио ® необходимо с осторожностью назначать пациентам в возрасте от 65 лет из-за недостаточности данных относительно безопасности и эффективности применения препарата этой популяции пациентов.

Почечная недостаточность. Коррекция дозы для пациентов с легкой, умеренной или тяжелым нарушением функции почек, не получающих диализ, не нужна.

Пациенты с тяжелым нарушением функции почек, получающих диализ, не оценивали. Терифлуномид противопоказан этой популяции пациентов (см. Раздел «Противопоказания»).

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция дозы препарата не требуется. Терифлуномид противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени (см. Раздел «Противопоказания»).

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Обаджио ® детям в возрасте от 10 до 18 лет в настоящее время не установлены. Значимый опыт применения терифлуномиду детям от рождения до 10 лет для лечения рассеянного склероза пока отсутствует. Данных нет.

Передозировка

Симптомы. Опыт передозировки терифлуномиду или обусловленной этим препаратом интоксикации человека отсутствует. Терифлуномид в дозе 70 мг в сутки предназначался в течение 14 дней здоровым добровольцам. Побочные реакции согласовывались с профилем безопасности терифлуномиду у пациентов с рассеянным склерозом.

Лечение. При значимом передозировке или при наличии признаков токсичности рекомендуется прием холестирамина или активированного угля для ускорения выведения препарата. Рекомендуемая процедура выведения препарата заключается в применении колестирамина в дозе 8 г три раза в сутки в течение 11 дней. Если эта схема плохо переносится пациентом, можно применять холестирамин в дозе 4 г три раза в сутки в течение 11 дней. В качестве альтернативы, если холестирамин недоступен, можно применять активированный уголь в дозе 50 г два раза в сутки в течение 11 дней. Кроме того, если это необходимо по причинам переносимости, применение колестирамина или активированного угля не обязательно должно выполняться в течение последующих 11 дней (см. Раздел «Фармакокинетика»).

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности. Всего 2267 пациентов принимали терифлуномид (1155 в дозе 7 мг и 1112 в дозе 14 мг) один раз в сутки при средней продолжительности лечения 672 дней в рамках 4 плацебо-контролируемых исследований (где 1045 и 1002 пациенты принимали препарат в дозе 7 мг и 14 мг соответственно) и одного исследования с активным контролем (по 110 пациентов в каждой группе лечения терифлуномидом) с участием пациентов с рецидивирующими формами РС (рецидивирующий рассеянный склероз, РРС).

Терифлуномид является основным метаболитом лефлуномида. Профиль безопасности применения лефлуномида у пациентов, страдающих ревматоидным артритом или псориатический артрит, может быть релевантным при назначении терифлуномиду пациентам с РС.

Плацебо-контролируемое объединенный анализ проводился на основе данных о 2047 пациентов с рецидивирующим рассеянным склерозом, принимавших терифлуномид один раз в сутки. В этой популяции, которую использовали для оценки безопасности, наиболее частыми побочными реакциями были: головная боль, диарея, повышение уровня АЛТ, тошнота и алопеция. Как правило, головная боль, диарея, тошнота и алопеция имели легкую или умеренную тяжесть, были преходящими и нечасто приводили к отмене препарата.

Табличный перечень побочных реакций . В таблице 2 приведены побочные реакции, зарегистрированные у пациентов, принимавших терифлуномид в дозах 7 мг или 14 мг, в рамках плацебо-контролируемых исследований по изучению препарата Обаджио ® с частотой, на ≥ 1% выше, чем частота этих реакций на фоне приема плацебо . Частоту определяли по следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (нельзя оценить на основе доступных данных). В пределах каждой частотной группы побочные реакции указано в порядке уменьшения серьезности.

Таблица 2

a Информация приводится в разделе с подробным описанием этих реакций

Описание отдельных побочных реакций

Алопеция. Алопеция в виде истончение волос, уменьшение густоты волос, потери волос, ассоциированного с изменениями текстуры волос либо не ассоциированного, наблюдалась в 13,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг, по сравнению с 5,1% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев изменения описывались как диффузные или генерализованные с распространением на всю волосистую часть головы (о полном облысения не сообщалось), которые чаще всего возникали в течение первых 6 месяцев лечения и спонтанно исчезали при продолжении лечения в 121 из 139 (87,1%) пациентов, которые получали терифлуномид в дозе 14 мг. Количество случаев отмены препарата в связи с алопецией составила 1,3% в группе приема терифлуномиду в дозе 14 мг по сравнению с 0,1% в группе плацебо.

Влияние на печень. В ходе плацебо-контролируемых исследований было выявлено:

Таблица 3

В группах пациентов, получавших терифлуномид, чаще, чем в группах плацебо, наблюдалось легкое повышение уровней трансаминаз АЛТ на уровне три-кратной ВГН или ниже. Частота повышения уровня этого показателя выше трехкратной ВМН в разных группах лечения была подобной. Эти повышение уровня трансаминаз наблюдались только в первые 6 месяцев лечения и были обратимыми после отмены препарата. Время до восстановления нормальных уровней этого показателя варьировал от нескольких месяцев до нескольких лет.

Влияние на артериальное давление. В ходе плацебо-контролируемых исследований было выявлено следующее:

• систолическое артериальное давление было> 140 мм рт. ст. в 19,9% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг / сут по сравнению с 15,5% пациентов, получавших плацебо;
• систолическое артериальное давление было> 160 мм рт. ст. в 3,8% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг / сут по сравнению с 2,0% пациентов, получавших плацебо;
• диастолическое артериальное давление было> 90 мм рт. ст. в 21,4% пациентов, получавших терифлуномид в дозе 14 мг / сут по сравнению с 13,6% пациентов, получавших плацебо.

Инфекции. В плацебо-контролируемых исследованиях не наблюдалось возрастание частоты серьезных инфекций при применении терифлуномиду 14 мг (2,7%) по сравнению с плацебо (2,2%). Серьезные оппортунистические инфекции возникли у 0,2% пациентов в каждой группе. В послерегистрационный период сообщалось о случаях тяжелых инфекций, в том числе сепсиса, который иногда был летальным.

Влияние на кроветворение. В ходе плацебо-контролируемых исследований на фоне применения препарата Обаджио ® наблюдалось снижение количества лейкоцитов в крови (в среднем на <15% начальных уровней, преимущественно за счет снижения уровней нейтрофилов и лимфоцитов), хотя у некоторых пациентов отмечалось более выраженное снижение этого показателя. Это снижение средних уровней лейкоцитов по сравнению с исходными значениями происходило во время первых 6 недель лечения, после чего со временем стабилизировалось при продолжении приема препарата, но на более низких уровнях (менее чем на 15% ниже исходных уровней). Влияние на содержание эритроцитов (<2%) и тромбоцитов (<10%) был менее выражен.

Периферическая нейропатия. В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, принимавших терифлуномид, чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо, наблюдались случаи периферической нейропатии, в том числе как полинейропатии, так и Мононейропатия (например, туннельный синдром запястья). В базовых плацебо-контролируемых исследованиях частота развития периферической нейропатии, подтвержденной оценке нервной проводимости, составила 1,9% (17 пациентов с 898) при применении терифлуномиду в дозе 14 мг по сравнению с 0,4% (4 пациента с 898) при применении плацебо. Терапию был отменен у 5 пациентов с периферической нейропатии, которые получали терифлуномид в дозе 14 мг. В 4 из этих пациентов периферическая нейропатия исчезала после прекращения лечения.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (в т.ч. кисты и полипы). По результатам опыта применения терифлуномиду в рамках клинических исследований не было выявлено повышение риска развития злокачественных заболеваний. Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных расстройств, увеличивался при применении других средств, влияющих на иммунную систему (эффект класса лекарственных средств).

Кожные реакции. В послерегистрационный период сообщалось о случаях развития тяжелых кожных реакций на фоне применения терифлуномиду (см. Раздел «Особенности применения»).

Астения

В плацебо-контролируемых исследованиях частота астении составляла 2,0%, 1,6% и 2,2% в группах применения плацебо, терифлуномиду 7 мг и терифлуномиду 14 мг соответственно.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции

Данное лекарственное средство подлежит дополнительному мониторинга. Это позволит быстро идентифицировать новую информацию по безопасности.

Сообщение о подозреваемых побочные реакции после одобрения лекарственного средства регуляторными органами является важной процедурой. Она позволяет продолжать мониторить соотношение польза / риск для этого лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать обо всех подозреваемых побочные реакции через национальную систему сообщений.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить в недоступном для детей месте. Не требует специальных условий хранения.

Упаковка

№ 28 (14 × 2): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; каждая упаковка типа кошелька размещена в защитном футляре; по 1 упаковке типа кошелька в футляре вложено в картонную коробку.

№ 84 (14 × 6): по 14 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере из алюминия; по 2 блистера вложено в упаковку типа кошелька; каждая упаковка типа кошелька размещена в защитном футляре; по 3 упаковки типа кошелька в футляре вложено в картонную коробку.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Санофи Уинтроп Индастриа, Франция / Sanofi Winthrop Industrie, France.

Адрес

56 рут де Шуази в Бак, 60205 Компьень, Франция /

56 route de Choisy au Bac, 60205 Compiegne, France.