Фармакологические свойства
Блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина. избирательно взаимодействует с кальциевыми каналами l-типа и блокирует трансмембранное поступление ионов кальция. особенностью препарата является преимущественное влияние на кровоснабжение головного мозга. препарат оказывает дилатирующее действие на сосуды головного мозга и обладает противоишемическими свойствами. нимодипин предотвращает или купирует спазмы сосудов головного мозга, вызываемые различными сосудосуживающими биологически активными веществами (серотонином, простагландинами, гистамином), обладает нейро- и психотропной активностью. под влиянием препарата больше увеличивается перфузия в ранее пораженных участках головного мозга с недостаточным кровоснабжением по сравнению со здоровыми участками. особенно отчетливо этот эффект проявляется при спазмах кровеносных сосудов после субарахноидального кровоизлияния. своевременное назначение препарата способствует уменьшению выраженности неврологических симптомов, возникающих вследствие ишемии мозга, а в ряде случаев — снижению смертности. нимодипин оказывает протекторное действие в отношении нейронов мозга, стабилизирует их функциональное состояние. благоприятно влияет на память и повышает концентрацию внимания.
При пероральном применении активное вещество практически полностью всасывается в ЖКТ, уже через 15 мин нимодипин определяется в плазме крови в виде неизмененного вещества и первичных метаболитов.
После перорального применения препарата (30 мг 3 раза в сутки) максимальная концентрация в плазме крови у пациентов пожилого возраста достигается через 0,6–1,6 ч и составляет в среднем 7,3–43,2 нг/мл. У молодых пациентов после приема одноразовых доз Нимотопа 30 и 60 мг максимальная концентрация составляет 16±8 нг/мл и 31±2 нг/мл соответственно. При повышении дозы до 90 мг отмечают пропорциональное повышение уровня максимальной концентрации препарата в плазме крови и повышение значения AUC. Абсолютная биодоступность нимодипина составляет около 5–15%, что обусловлено интенсивным (85–90%) метаболизмом препарата при первом прохождении через печень. Нимодипин интесивно связывается с белками плазмы крови (97–99%). Распределение между плазмой крови и эритроцитами — 1:1,2. При длительной инфузии Нимотопа со скоростью 0,03 мг/кг в 1 ч средняя устойчивая концентрация препарата в плазме крови составляет 17,6–26,6 мг/мл. После в/в болюсного введения концентрация нимодипина в плазме крови снижается двухфазно, с периодами полувыведения 5–10 мин и около 60 мин. Объем распределения составляет 0,9–1,6 л/кг, общий клиренс — 0,6–1,9 л/ч/кг. Препарат проникает через плаценту. Концентрация нимодипина и его метаболитов в грудном молоке значительно превышает концентрацию в плазме крови. Нимодипин хорошо проникает через ГЭБ и обнаруживается в СМЖ в концентрации, составляющей 0,5% уровня препарата в плазме крови.
Нимодипин метаболизируется путем дегидрогенизации дегидроперидинового кольца и окислительного расщепления эфиров. Три основных метаболита, определяющиеся в плазме крови, не имеют клинически значимой фармакологической активности. Влияние Нимодипина на активность печеночных ферментов не изучалось. Выводится из организма в виде метаболитов: 50% введенной дозы — с мочой, 30% — с желчью. Период полувыведения составляет 1,1–1,7 ч. Окончательный период полувыведения — 5–10 ч.
Показания
Профилактика и лечение ишемических неврологических расстройств, вызванных спазмом сосудов головного мозга после субарахноидального кровоизлияния вследствие разрыва аневризмы (препарат назначают после предварительного курса инфузионной терапии р-ром нимодипина). лечение функциональных нарушений мозговой деятельности вследствие нарушения мозгового кровообращения у лиц пожилого возраста с выраженной симптоматикой (ухудшение памяти, снижение концентрации внимания, изменение настроения).
Применение
В/в инфузия. курс инфузионной терапии начинают с в/в капельного введения нимотопа взрослым в дозе 2 мг (10 мл р-ра) в течение 2 ч. учитывая массу тела пациента, за 1 ч вводят 0,015 мг/кг. при условии хорошей переносимости препарата (отсутствие выраженной гипотензии) дозу повышают до 2 мг/ч (около 0,030 мг/кг в 1 ч). у больных с массой тела менее 70 кг или лабильным ад введение препарата следует начинать с дозы 0,5 мг/ч (2,5 мл р-ра в час).
Инфузионный р-р Нимотоп применяют для непрерывного в/в вливания через центральный катетер с применением инфузионного насоса и трехканального крана одновременно с одним из следующих р-ров: 5% р-ра глюкозы, 0,9% натрия хлорида, р-ра Рингера с молочной кислотой и магнезией, р-ра декстрана 40 или 6% р-ра гидроксиэтилового крахмала в соотношении приблизительно 1:4 (Нимотоп/другой р-р). В качестве сопутствующей инфузии также можно использовать маннитол, человеческий альбумин или кровь.
Р-р Нимотопа нельзя добавлять в инфузионный флакон или смешивать с другими препаратами. Рекомендуется продолжать введение нимодипина по ходу анестезии, хирургических вмешательств и ангиографии.
С профилактической целью в/в терапию нимодипином следует начинать не позже чем через 4 дня после кровоизлияния и продолжать в течение всего периода максимального риска развития вазоспазма, то есть до 10–14 дней после субарахноидального кровоизлияния. В течение последующих 7 дней после окончания инфузионной терапии рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина взрослым в дозе 60 мг 6 раз в сутки (каждые 4 ч). Если в процессе терапевтического или профилактического применения р-ра Нимотоп проводится хирургическое лечение кровоизлияния, в/в терапию нимодипином необходимо продолжать как минимум в течение 5 дней после оперативного вмешательства.
Терапевтическое применение
В случае уже выявленных ишемических неврологических нарушений, обусловленных вазоспазмом вследствие субарахноидального кровоизлияния, инфузионную терапию необходимо начинать как можно раньше и проводить в течение не менее 5, но не более 14 дней. После окончания инфузионной терапии в течение последующих 7 дней рекомендуется пероральный прием таблетированной формы нимодипина взрослым в дозе 60 мг 6 раз в сутки (каждые 4 ч).
Введение в цистерны головного мозга. В ходе хирургического вмешательства свежеприготовленный р-р нимодипина (1 мл инфузионного р-ра Нимотоп и 19 мл р-ра Рингера), подогретого до средней температуры тела, можно вводить интрацистернально. Р-р необходимо использовать сразу после приготовления.
В случае возникновения у пациента неблагоприятных реакций на применение препарата необходимо или снизить дозу, или прекратить терапию нимодипином. При тяжелых нарушениях функции печени, особенно при циррозе печени, биодоступность нимодипина может повысится вследствие уменьшения полноты первичного метаболизма и замедления метаболической инактивации. При этом побочные реакции (например снижение АД) могут быть более выраженными. В таких случаях дозу препарата необходимо снизить, ориентируясь на уровень АД, а при необходимости и отменить лечение.
После курса инфузионной терапии Нимотоп назначают внутрь по 60 мг (2 таблетки, покрытые оболочкой) 6 раз в сутки. При субарахноидальном кровоизлиянии, обусловленном разрывом аневризмы, рекомендуется пероральное применение препарата в течение 7 дней после окончания 5–14 дневной инфузионной терапии р-ром нимодипина.
При лечении функциональных нарушений мозговой деятельности у пациентов пожилого возраста рекомендуемая доза (если не назначена другая) — по 1 таблетке Нимотопа 3 раза в день (30 мг 3 раза в день). Продолжительность приема Нимотопа устанавливают индивидуально. Она может составлять несколько месяцев, по прошествии которых следует уточнить необходимость дальнейшего приема препарата.
Таблетки принимают не разжевывая с небольшим количеством жидкости независимо от приема пищи с интервалом не менее 4 ч.
Противопоказания
Индивидуальная повышенная чувствительность к препарату; период беременности и кормления грудью, выраженные нарушения функции печени, в том числе цирроз печени.
Побочные эффекты
Со стороны жкт — возможны диспепсические явления, тошнота, в редких случаях диарея, сухость во рту, изменение аппетита, в единичных случаях – непроходимость кишечника вследствие его паралича.
Со стороны нервной системы — возможны головокружение, головная боль, нарушения сна, психомоторная гиперреактивность, агрессивность, гиперкинезы, депрессия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы — возможно выраженное снижение АД (особенно на фоне начального повышения его уровня), гиперемия лица, приливы, ощущение жара в голове, повышенное потоотделение, а также брадикардия; в более редких случаях — тахикардия.
Со стороны системы крови — в очень редких случаях (1%) — тромбоцитопения.
Со стороны лабораторных показателей — повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и гамма-глутамилтрансферазы, нарушение функции почек с повышением концентрации мочевины и/или креатинина в плазме крови. При лечении необходимо учитывать, что препарат содержит 23,7 об.% спирта (200 мг спирта на 1 мл р-ра) и 17% полиэтиленгликоля 400.
Местные реакции — флебит (при введении инфузионного р-ра Нимотопа в периферические сосуды без сопутствующего р-ра).
Особые указания
Специальные предостережения и предупредительные меры. длительное в/в вливание нимотопа следует проводить с помощью инфузионного насоса через центральный катетер, одновременно вливая кровезаменители или средства, восполняющие оцк (5% р-р глюкозы, 0,9% нартия хлорида, р-р рингера с молочной кислотой и магнезией, р-р декстрана 40, 6% р-р крахмала, маннитол, человеческий альбумин, кровь. нимотоп нельзя добавлять в инфузионный пакет/флакон или смешивать с другими препаратами. для обеспечения достаточного разведения нимотопа объем вводимых сопутствующих инфузионных р-ров должен составлять не менее 1000 мл/сут. следует учитывать, что в/в терапию необходимо начинать не позднее чем через 4 дня после кровоизлияния.
Поскольку нимодипин абсорбируется поливинилхлоридом, для парентерального введения Нимотопа необходимо использовать только системы с полиэтиленовыми трубками. Для соединения полиэтиленовой трубки, по которой поступает р-р нимодипина, канала для поступления сопутствующего р-ра и центрального катетера необходимо использовать трехканальный кран.
Нимодипин чувствителен к воздействию света, поэтому необходимо беречь препарат от прямого попадания на него солнечного света: следует применять шприцы и соединительные трубки черного, коричневого, желтого или красного цвета; кроме того, инфузионный насос и трубки целесообразно обернуть светонепроницаемой бумагой. При рассеянном дневном свете или искусственном освещении Нимотоп можно использовать в течение 10 ч без проведения специальных предупредительных мер.
Применение нимодипина требует особой осторожности при генерализованном отеке тканей головного мозга, выраженном повышении внутричерепного давления, при артериальной гипотензии с уровнем систолического давления менее 100 мм рт. ст. При лечении пациентов пожилого возраста с выраженными нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации 20 мл/мин) и тяжелой патологией сердечно-сосудистой системы рекомендуется индивидуальный подбор дозы препарата и систематический контроль АД, ЧСС, ЭКГ, показателей функции почек и печени. В случае необходимости показано снижение дозы или отмена препарата.
Период беременности и кормления грудью. Исследования с целью изучения влияния инфузионного р-ра нимодипина на репродуктивную функцию не проводились. В период беременности Нимотоп должен назначаться строго по жизненным показаниям. Опыта применения препарата у детей нет.
Способность управлять автотранспортными средствами и механизмами может быть нарушена в связи с возможным возникновением головокружения.
Взаимодействия
У пациентов с повышенным ад, принимающих антигипертензивные препараты, прием нимодипина может потенцировать действие последних. поэтому одновременное в/в введение блокаторов β-адренорецепторов может привести к дальнейшему снижению ад и нарушению сердечной деятельности, возможно усугубление отрицательного инотропного действия вплоть до развития декомпенсированной сердечной недостаточности. длительный прием нимодипина с антидепрессантом нортриптилином приводит к незначительному повышению концентрации нимодипина в плазме крови; концентрация нортриптилина не изменяется. не выявлено взаимодействия нимодипина с галоперидолом у пациентов, применяющих его длительное время. противоэпилептические средства (фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) значительно снижают биодоступность нимодипина, поэтому одновременное применение нимотопа и этих препаратов противопоказано.
Учитывая выраженный метаболизм нимодипина в печени, при одновременном применении Нимотопа с циметидином, ингибитором микросомального окисления в печени, возможны повышение концентрации нимодипина в плазме крови и усиление его гипотензивного действия. Одновременное применение Нимотопа и антагониста Н2-рецепторов циметидина или препаратов вальпроевой кислоты может привести к повышению концентрации нимодипина в плазме крови. Длительное совместное применение Нимотопа и флуоксетина приводило к повышению концентрации нимодипина в плазме крови почти на 50%. Концентрация и действие флуоксетина значительно снижаются, а концентрация его активного метаболита не изменялась. Одновременное в/в назначение зидовудина и нимодипина приводит к значительному увеличению AUC для зидовудина, снижению объема его распределения и клиренса. Нимодипин метаболизируется через систему Р450 3А4, локализирущуюся в слизистой оболочке кишечника и печени. Поэтому препараты, влияющие на эту ферментную систему, могут изменить первичный метаболизм или клиренс нимодипна. Необходимо по возможности избегать одновременного назначения нимодипина с антагонистами кальция (например нифедипином, дилтиаземом или верапамилом) или с препаратами L-ДОПА (при необходимости такого лечения оно должно проводиться под контролем врача). Исходя из опыта применения других антагонистов кальция, можно ожидать, что рифампицин усилит метаболизм нимодипина вследствие индукции ферментов. Следовательно, эффективность препарата Нимотоп при одновременном применении с рифампицином будет снижена.
Совместное применение Нимотопа с нефротоксичными препаратами (например аминогликозидами, цефалоспоринами, фуросемидом) может вызвать нарушение функции почек. Подобное лечение должно проводиться под тщательным наблюдением врача. В случае выявления нарушения функции почек лечение нимодипином необходимо прекратить.
Инфузионный р-р Нимотопа содержит 23,7 об.% спирта, поэтому необходимо учитывать возможное взаимодействие спирта с другими лекарственными средствами.
Грейпфрутовый сок ингибирует окислительный метаболизм дигидропиридинов. Поэтому одновременное применение грейпфрутового сока и нимодипина не рекомендуется, поскольку это может привести к повышению концентрации нимодипина в плазме крови.
Передозировка
Симптомы (при острой передозировке): выраженная артериальная гипотензия, тахикардия или брадикардия, тошнота, диспепсические явления, признаки нарушения деятельности цнс.
Лечение: немедленная отмена препарата, при пероральном приеме Нимотопа показано промывание желудка с последующим назначением активированного угля. При дальнейшей выраженной артериальной гипотензии в/в вводят допамин или норадреналин. Гемодиализ неэффективен из-за интенсивного связывания препарата с белками крови. Поскольку специфический антидот не известен, терапия симптоматическая.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °с в сухом, защищенном от света месте.
