фармакодинамика. Теофиллин — бронхолитическое средство группы метилксантинов. Механизм его действия обусловлен преимущественно блокированием аденозиновых рецепторов, угнетением ФДЭ, повышением содержания внутриклеточного цАМФ, снижением внутриклеточной концентрации ионов кальция. Вследствие этого расслабляются гладкие мышцы бронхов, ЖКТ, желчных путей, матки, коронарных, мозговых и легочных сосудов, уменьшается периферическое сосудистое сопротивление. Препарат повышает тонус дыхательных мышц (межреберных мышц и диафрагмы), снижает сопротивление легочных сосудов, улучшает оксигенацию крови, активирует дыхательный центр продолговатого мозга, повышает его чувствительность к углекислому газу, улучшает альвеолярную вентиляцию, что приводит к уменьшению тяжести и снижению частоты эпизодов апноэ. Теофиллин устраняет ангиоспазм, увеличивает коллатеральный кровоток и насыщение крови кислородом, уменьшает перифокальный и общий отек мозга, снижает ликворное и, соответственно, внутричерепное давление. Улучшает реологические свойства крови, уменьшает тромбообразование, тормозит агрегацию тромбоцитов (угнетая фактор активации тромбоцитов и простагландин F2α), нормализует микроциркуляцию. Оказывает противоаллергический эффект, подавляя дегрануляцию тучных клеток и снижая уровень медиаторов аллергии (серотонина, гистамина, лейкотриенов). Усиливает почечный кровоток, оказывает диуретическое действие, обусловленное понижением канальцевой реабсорбции, увеличивает выведение воды, ионов хлора, натрия.
Фармакокинетика. При приеме внутрь теофиллин полностью всасывается в ЖКТ, биодоступность составляет около 90%. При приеме теофиллина в форме таблеток пролонгированного действия Сmах достигается через 6 ч. Связывание с белками плазмы крови составляет у здоровых взрослых около 60%, у пациентов с циррозом печени — 35%. Проникает через гистогематические барьеры, распределяясь в тканях. Около 90% теофиллина метаболизируется в печени при участии нескольких изоферментов цитохрома Р450 до неактивных метаболитов — 1,3-диметилмочевой кислоты, 1-метилмочевой кислоты и 3-метилксантина. Экскретируется в основном почками в виде метаболитов; в неизмененном виде выводится у взрослых до 13%, у детей — до 50% препарата. Частично выделяется с грудным молоком. Т½ теофиллина зависит от возраста и наличия сопутствующих заболеваний, у взрослых пациентов с БА составляет 6–12 ч, у детей в возрасте старше 6 мес — 3–4 ч, у курящих — 4–5 ч, у лиц пожилого возраста и при сердечной недостаточности, нарушении функции печени, отеке легких, ХОБЛ и бронхите — более 24 ч, что требует соответствующей коррекции интервала между приемами препарата. Терапевтическая концентрация теофиллина в крови для достижения бронхолитического эффекта — 10–20 мкг/мл, для стимулирующего действия на дыхательный центр — 5–10 мкг/мл. Токсическая концентрация — выше 20 мкг/мл.
БА. ХОБЛ (хронический обструктивный бронхит, эмфизема легких). Легочная гипертензия. Синдром центрального ночного апноэ.
препарат принимают внутрь по 30–60 мин до еды или через 2 ч после еды, запивая достаточным количеством жидкости. Таблетку 300 мг можно разделить пополам (таблетки по 100 мг — не делить), но нельзя измельчать, разжевывать или растворять в воде. В некоторых случаях, для уменьшения раздражающего воздействия на слизистую оболочку желудка, препарат необходимо принимать во время или сразу после приема пищи.
Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела пациента и особенностей метаболизма.
Начальная суточная доза для взрослых и детей в возрасте старше 12 лет с массой тела более 45 кг составляет 300 мг (1 таблетка по 300 мг 1 раз в сутки или 3 таблетки по 100 мг 1 раз в сутки). Через 3 дня приема препарата суточную дозу повышают до 450 мг (1½ таблетки по 300 мг), через 3 дня лечения, при необходимости суточную дозу можно повысить до 600 мг (по 1 таблетке по 300 мг 2 раза в сутки или 3 таблетки по 100 мг 2 раза в сутки).
Повышение дозы возможно только при условии хорошей переносимости.
Детям в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела 20–45 кг суточная доза составляет 150 мг (½ таблетки по 300 мг 1 раз в сутки). Через 3 дня приема препарата суточную дозу повысить до 300 мг (½ таблетки по 300 мг 2 раза в сутки), через 3 дня лечения дозу можно повысить до 450–600 мг (1½ таблетки по 300 мг 1 раз в сутки или по 1 таблетке по 300 мг 2 раза в сутки или по 3 таблетки по 100 мг 2 раза в сутки).
Пациентам с синдромом центрального ночного апноэ можно принимать разовую дозу препарата на ночь.
Дальнейшее повышение доз рекомендуется проводить на основании определения концентрации теофиллина в плазме крови.
Для курящих пациентов суточную дозу можно постепенно повысить до 900–1050 мг (3–3½ таблетки по 300 мг).
повышенная индивидуальная чувствительность к компонентам препарата, а также к другим производным ксантина (например к кофеину, теобромину, пентоксифиллину), острая сердечная недостаточность, стенокардия, острый инфаркт миокарда, пароксизмальная тахикардия, экстрасистолия, тяжелая артериальная гипер- и гипотензия, распространенный атеросклероз сосудов, отек легких, геморрагический инсульт, кровоизлияние в сетчатку глаза, кровотечение в анамнезе, язва желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения), гастроэзофагеальный рефлюкс, эпилепсия, повышенная судорожная готовность, неконтролируемый гипотиреоз, гипертиреоз, тиреотоксикоз, нарушение функции печени и/или почек, порфирия, сепсис, применение у детей одновременно с эфедрином.
побочные реакции обычно отмечают при концентрации теофиллина в плазме крови >20 мкг/мл.
Со стороны пищеварительного тракта: изжога, снижение аппетита/анорексия при длительном применении, тошнота, рвота, боль в животе, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, обострение язвы желудка или двенадцатиперстной кишки, стимуляция секреции желудочного сока.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердцебиение, тахикардия, снижение АД, аритмии, кардиалгия, повышение частоты приступов стенокардии, экстрасистолия (желудочковая, наджелудочковая), сердечная недостаточность.
Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, раздражительность, тревожность, беспокойство, возбуждение, нарушение сна, бессонница, тремор, спутанность сознания, бред, судороги.
Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая ангионевротический отек, анафилактические реакции, бронхоспазм.
Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, эксфолиативный дерматит, зуд, крапивница.
Со стороны мочевыделительной системы: усиление диуреза, особенно у детей, задержка мочеиспускания у мужчин пожилого возраста.
Общие нарушения: повышение температуры тела, слабость, рабдомиолиз, метаболический ацидоз, ощущение жара и гиперемия лица, повышенное потоотделение, слабость, одышка.
Лабораторные показатели: во время лечения теофиллином возможны: гипокалиемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гиперурикемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия крови.
Выраженность побочных эффектов уменьшается при снижении дозы препарата.
теофиллин следует с осторожностью назначать только в случае крайней необходимости при нестабильной стенокардии, заболеваниях сердца, при которых может возникать тахиаритмия; при гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, нарушениях функции почек и печени, пациентам с язвой желудка или двенадцатиперстной кишки в анамнезе и лицам в возрасте от 60 лет.
Применение теофиллина при выраженном атеросклерозе сосудов, сепсисе возможно с осторожностью, под наблюдением врача, при наличии показаний к применению теофиллина. Ограничение по применению теофиллина при гастроэзофагеальном рефлюксе связано с влиянием на гладкие мышцы кардиоэзофагеального сфинктера, что может ухудшить состояние пациента при гастроэзофагеальном рефлюксе, усиливая рефлюкс.
Курение и употребление алкоголя может привести к повышению клиренса теофиллина и, соответственно, к снижению его терапевтического эффекта и необходимости применения в более высоких дозах.
Во время лечения теофиллином необходимо осуществлять внимательное наблюдение и снизить дозу при лечении пациентов с сердечной недостаточностью, хроническим алкоголизмом, нарушениями функции печени (особенно при циррозе), с пониженной концентрацией кислорода в крови (гипоксемия), с повышенной температурой тела, больным пневмонией или вирусными инфекциями (особенно гриппом) из-за возможного снижения клиренса теофиллина. Одновременно необходимо контролировать уровень теофиллина в плазме крови, превышающий норму.
Необходимо наблюдение при лечении теофиллином пациентов с сердечной аритмией, АГ, другими кардиоваскулярными заболеваниями, острыми фебрильными состояниями.
Лицам с судорожными состояниями в анамнезе следует избегать применения теофиллина и применять альтернативное лечение.
Повышенного внимания требует применение препарата у пациентов с бессонницей, а также у мужчин пожилого возраста с увеличением предстательной железы в анамнезе из-за риска задержки мочи.
В случае необходимости применения аминофиллина (теофиллин-этилендиамин) пациентам, ранее применявшим теофиллин, необходимо мониторировать уровни теофиллина в плазме крови.
Учитывая невозможность гарантировать биоэквивалентность между отдельными препаратами, содержащими теофиллин с пролонгированным высвобождением, переход от терапии препаратом Неофиллин, таблетки с пролонгированным высвобождением, к другому лекарственному средству группы ксантинов с пролонгированным высвобождением необходимо осуществлять с помощью повторного титрования дозы и после клинической оценки.
Теофиллин может изменять некоторые лабораторные показатели: увеличивать количество жирных кислот и уровень катехоламинов в моче.
В случае развития побочных реакций необходимо контролировать уровень теофиллина в крови.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Применение в период беременности и кормления грудью. Теофиллин проникает через плаценту и в грудное молоко. Применение препарата в период беременности возможно только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. У беременных необходимо чаще определять концентрацию теофиллина в плазме крови и соответствующим образом корригировать дозу. Следует избегать применения теофиллина в конце периода беременности, поскольку он может подавлять сокращение матки, вызвать тахикардию у плода.
При необходимости применения препарата грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Дети. Препарат не применяют у детей в возрасте до 6 лет и с массой тела <20 кг.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Учитывая, что у чувствительных больных при применении препарата могут возникнуть побочные реакции (головокружение), на время приема препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.
препараты, повышающие клиренс теофиллина: аминоглютетимид, противоэпилептические средства (например фенитоин, карбамазепин, примидон), магния гидроксид, морацизин, рифампицин, ритонавир, сульфинпиразон, барбитураты (особенно фенобарбитал и пентобарбитал). Эффект теофиллина может быть меньшим также у курильщиков. У пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из вышеуказанных препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и корригировать дозу при необходимости.
Препараты, снижающие клиренс теофиллина: аллопуринол, ацикловир, карбимазол, фенилбутазон, флувоксамин, имипенем, изопреналин, циметидин, флуконазол, фуросемид, пентоксифиллин, дисульфирам, интерферон, низатидин, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем), амиодарон, парацетамол, пробенецид, ранитидин, такрин, пропафенон, пропранолол, окспентифиллин, изониазид, линкомицин, метотрексат, зафирлукаст, мексилетин, фторхинолоны (офлоксацин, норфлоксацин, при применении ципрофлоксацина необходимо снизить дозу минимум на 60%, эноксацина — на 30%), макролиды (кларитромицин, эритромицин), тиклопидин, тиабендазол, вилоксазина гидрохлорид, пероральные контрацептивы, вакцина против гриппа. Для пациентов, которые одновременно с теофиллином принимают один или несколько из вышеуказанных препаратов, следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови и снизить дозу при необходимости.
Следует избегать одновременного применения теофиллина с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой (Hypericum perforatum).
Сочетанное применение теофиллина и фенитоина может вызвать снижение уровня последнего.
Эфедрин усиливает действие теофиллина.
Следует избегать комбинации теофиллина и флувоксамина. В случае невозможности избежать этой комбинации пациентам необходимо принимать половину дозы теофиллина и внимательно контролировать концентрацию последнего в плазме крови.
С особой осторожностью следует применять комбинации теофиллина и бензодиазепина, галотана и ломустина. Наркоз с применением галотана может вызвать серьезные нарушения сердечного ритма у пациентов, принимающих теофиллин.
Требуется избегать одновременного применения теофиллина и большого количества пищи и напитков, содержащих метилксантины (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола и подобные тонизирующие напитки), лекарственных препаратов, содержащих производные ксантина (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), α- и β-адренергические агонисты (селективные и неселективные), глюкагон, учитывая потенцирование эффектов теофиллина.
Сочетанное применение теофиллина с блокаторами β-адренорецепторов может антагонизировать его бронходилатирующее действие; с кетамином, хинолонами — снижает судорожный порог; с аденозином, лития карбонатом и антагонистами β-адренорецепторов — снижается эффективность последних, с доксапрамом — может привести к стимуляции ЦНС.
Теофиллин может усиливать эффект диуретиков и резерпина.
Следует избегать параллельного применения теофиллина и антагонистов β-адренорецепторов, поскольку теофиллин может потерять свою эффективность.
Существуют противоречивые доказательства потенцирования эффектов теофиллина при гриппозных состояниях.
Ксантины могут усиливать гипокалиемию, обусловленную терапией агонистами β-адренорецепторов, стероидами, диуретиками и гипоксией. Это касается госпитализированных пациентов с тяжелой БА и возникает необходимость контролировать уровень калия в плазме крови.
передозировка отмечается, если концентрация теофиллина в плазме крови превышает 20 мг/мл (110 мкмоль/л).
Симптомы: тяжелые симптомы могут развиться через 12 ч после передозировки лекарственных форм с пролонгированным высвобождением.
Пищеварительный тракт: тошнота, рвота (часто тяжелые формы), боли в эпигастрии, диарея, гематемезис, панкреатит.
ЦНС: бред, возбуждение, беспокойство, деменция, токсический психоз, тремор, усиленные рефлексы конечностей и судороги, мышечный гипертонус. В тяжелых случаях может развиться кома.
Сердечно-сосудистая система: синусовая тахикардия, эктопический ритм, наджелудочковая и желудочковая тахикардия, АГ/артериальная гипотензия.
Метаболические нарушения: метаболический ацидоз, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперкальциемия, гипомагниемия, гипергликемия, рабдомиолиз.
Другие: дыхательный алкалоз, гипервентиляция, ОПН, дегидратация или усиление других проявлений побочных реакций.
Лечение. Отмена препарата, промывание желудка, внутрь — активированный уголь, осмотические слабительные средства; гемодиализ. Контроль уровня теофиллина в плазме крови до нормализации показателей, мониторинг ЭКГ и функции почек. При судорожном синдроме показано применение диазепама. Для пациентов, не болеющих БА, при появлении выраженной тахикардии возможно применение неселективных блокаторов β-адренорецепторов. В тяжелых случаях можно ускорить выведение теофиллина с помощью гемосорбции или гемодиализа. В случае гипокалиемии необходима срочная инфузия р-ра калия хлорида, мониторинг уровня калия и магния в плазме крови. Следует избегать при желудочковой аритмии применения таких антиаритмических препаратов, обладающих противосудорожным действием, как лидокаин, из-за риска обострения судорог. Для устранения рвоты следует применять антиэметики, такие как метоклопрамид или ондансетрон.
При тахикардии с адекватным сердечным дебитом лучше не применять лечения.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
