Митоксантрон Эбеве конц. д/р-ра д/инф. 20 мг фл. 10 мл №1

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, натрия ацетат, кислота уксусная, натрия сульфат, вода для инъекций.

Препарат содержит 11,642 мг или 23,284 мг митоксантрона гидрохлорида соответственно.

Прочие ингредиенты: натрия хлорид, натрия ацетат, кислота уксусная, натрия сульфат, вода для инъекций.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА:

Фармакодинамика. Митоксантрон является производным антрацендиона, который связывается с ядерной ДНК. Механизм противоопухолевого действия митоксантрона изучен не полностью. Цитотоксическое действие митоксантрона как на пролиферирующие, так и непролиферирующие культуры клеток человека свидетельствует об отсутствии фазовой специфичности его эффекта.
Митоксантрон может применяться в комбинации с другими цитостатиками и ГКС. При этом усиливается угнетение функции костного мозга и отрицательное действие на слизистую оболочку ЖКТ, однако эти эффекты имеют обратимый характер. Для предотвращения этих побочных эффектов требуется адекватная коррекция доз. При одновременном применении митоксантрона и других лекарственных препаратов неожидаемые или серьезные побочные эффекты не наблюдались.
Фармакокинетика. Клиренс митоксантрона из плазмы крови после в/в введения носит трехфазный характер.
Митоксантрон быстро и широко распределяется в тканях. Приблизительно 78% митоксантрона связывается с белками плазмы крови. Митоксантрон экскретируется почками и гепатобилиарной системой. В первые 5 дней выводится около 20–32% введенной дозы (6–11% — с мочой, 13–25% — с калом). В моче 65% митоксантрона находится в виде исходного неизмененного вещества, а 35% — преимущественно в виде двух неактивных метаболитов и их глюкуронидных конъюгатов. Приблизительно ⅔ их количества экскретируется в первые сутки.
Процесс элиминации митоксантрона медленный, период полувыведения в среднем составляет 12 сут (диапазон — 5–18 сут). Концентрация митоксантрона в тканях поддерживается на стабильном уровне в течение продолжительного времени. Период полувыведения митоксантрона приблизительно одинаков при однократном введении препарата каждые 3 нед и при введении по 5 дней подряд каждые 3 нед.

ПОКАЗАНИЯ:

Применяют самостоятельно или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами для лечения метастазирующего рака молочной железы, неходжкинской лимфомы и острого нелимфобластного лейкоза у взрослых.
Сочетанно с низкими дозами ГКС применяют при распространенном гормонрезистентном раке предстательной железы с болевым синдромом в случае недостаточной эффективности или невозможности применения анальгетических средств.
Для лечения больных со вторичным прогрессирующим рассеянным склерозом или рецидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом.
Как паллиативное средство при первичном неоперабельном печеночно-клеточном раке.

ПРИМЕНЕНИЕ:

Применение у взрослых пациентов, в том числе у лиц пожилого возраста
Метастазирующий рак молочной железы, неходжкинская лимфома, печеночно-клеточный рак
Монотерапия. Рекомендуемая начальная доза митоксантрона — 14 мг/м2 поверхности тела путем разового в/в введения. Повторные введения начальной дозы возможны с интервалом 21 день в случае восстановления количества лейкоцитов и тромбоцитов до приемлемых уровней. При лечении пациентов со сниженными резервами костного мозга (например вследствие предыдущей химиотерапии или тяжелого общего состояния) рекомендуется снизить начальную дозу до 12 мг/м2 поверхности тела или меньше.
Следующие дозы и время их введения должны определяться в зависимости от степени и продолжительности миелосупрессии. Митоксантрон нельзя вводить пациентам, у которых количество нейтрофильных гранулоцитов и/или тромбоцитов меньше соответственно 1500/мм3 и 25 000/мм3. В табл. 1 приведены рекомендации относительно коррекции доз при лечении распространенного рака молочной железы и неходжкинской лимфомы, исходя из минимального количества лейкоцитов и тромбоцитов (которое обычно наблюдается приблизительно через 10 дней после введения препарата).
Таблица 1

Комбинированная терапия. Митоксантрон может применяться в составе комбинированной терапии. При метастазирующем раке молочной железы эффективны комбинации митоксантрона с циклофосфамидом и флуороурацилом или метотрексатом и митомицином С. Детальную информацию о дозах и схемах лечения можно найти в медицинской литературе.
При применении митоксантрона в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами начальная доза должна быть снижена на 2–4 мг/м2 поверхности тела по сравнению с дозой при монотерапии. Следующие дозы определяются в зависимости от интенсивности и продолжительности угнетения функции костного мозга (см. табл. 1).
Гормонрезистентный рак предстательной железы с болевым синдромом
Митоксантрон назначают в дозе 12 мг/м2 поверхности тела путем коротких в/в инфузий с интервалами в 21 день в комбинации с преднизолоном (10 мг перорально).
В табл. 2 и 3 приведены рекомендации относительно коррекции доз митоксантрона при лечении гормонрезистентного рака предстательной железы с болевым синдромом.
Таблица 2

Таблица 3

Острый нелимфобластный лейкоз
Монотерапия при рецидиве. Для индукции ремиссии митоксантрон рекомендуется применять в дозе 12 мг/м2 поверхности тела путем в/в введения 1 раз в сутки на протяжении 5 дней подряд (всего 60 мг/м2). Анализ данных клинических испытаний показал, что у пациентов с полными ремиссиями результат был достигнут уже после первого курса такой терапии.
Комбинированная терапия. При лечении острого нелимфобластного лейкоза митоксантрон чаще всего применяют в комбинации с цитарабином. Такая комбинированная схема эффективна как при первичном остром нелимфобластном лейкозе, так и при рецидиве заболевания.
Пациентам, ранее не лечившимся, митоксантрон назначают в дозе 10–12 мг/м2 поверхности тела в/в 3 дня подряд в комбинации с цитарабином (100 мг/м2 путем непрерывной в/в инфузии 7 дней подряд). Обычно после первого курса индукционной терапии назначают еще 1 курс индукционной и консолидирующей терапии. Во время клинических исследований продолжительность курсов индукционной и консолидирующей терапии митоксантроном уменьшали до 2 сут, а продолжительность курсов лечения цитарабином — до 5 дней. В каждом случае решения о коррекции стандартной схемы терапии должен принимать врач с учетом состояния больного.
В случае рецидивов заболевания или неэффективности первичной традиционной химиотерапии может быть эффективна комбинация «митоксантрон + этопозид». Однако следует иметь в виду, что комбинированная терапия митоксантроном сочетанно с этопозидом или другими цитотоксическими препаратами может вызывать более выраженное угнетение функции костного мозга.
Дозы митоксантрона корректируют в зависимости от токсических эффектов, ответа на терапию и индивидуальных особенностей пациентов.
При выявлении отклонения результатов функциональных печеночных проб от нормы может потребоваться коррекция доз. Следует соблюдать особую осторожность при лечении пациентов с заболеваниями печени. Осторожность также необходима при лечении пациентов с заболеваниями почек.
Детальная информация относительно доз и схем лечения приводится в специальной медицинской литературе.
Рассеянный склероз
Митоксантрон назначают в дозе 12 мг/м2 поверхности тела каждые 3 мес. В случае появления побочных эффектов дозы корректируют согласно рекомендациям, приведенным в табл. 4.
Таблица 4

Продолжительность лечения пациентов, которые получают рекомендуемые дозы 12 мг/м2 поверхности тела, обычно составляет 24 мес. Она может быть сокращена, например из-за развития токсических эффектов. Успех лечения зависит не только от продолжительности терапии.
Некоторые пациенты получали митоксантрон длительное время, при этом кумулятивные дозы превышали 100 мг/м2. Однако обычно кумулятивную дозу 100 мг/м2 поверхности тела превышать не следует. Решение о целесообразности терапии в течение более 2 лет должно приниматься индивидуально в каждом случае.
Применение у детей и подростков
Поскольку опыт терапии митоксантроном при лейкозах у детей ограничен, общие рекомендации относительно доз и схем применения препарата у детей еще не разработаны.
Митоксантрон «Эбеве» применяют только в/в.
Перед применением Митоксантрон «Эбеве» должен быть разбавлен по крайней мере 50 мл 0,9% р-ра натрия хлорида или 5% р-ра глюкозы. Разбавленный р-р митоксантрона вводят на протяжении не менее 3 мин в струю свободной в/в инфузии одного из указанных выше р-ров.
Митоксантрон «Эбеве» не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном р-ре для инфузий.
В случае экстравазации препарата введение следует немедленно прекратить и продолжить его в другую вену.
Учитывая отсутствие у митоксантрона кожно-нарывного действия, риск развития тяжелых местных реакций при случайном паравенозном введении незначителен.
Инструкции для медицинского персонала
При манипуляциях с Митоксантроном «Эбеве» следует соблюдать общие правила работы с цитостатиками. При отборе препарата флакон следует держать вертикально пробкой кверху, чтобы предотвратить накопление капель митоксантрона в пробке (это потенциально может вызвать распыление р-ра). Допускается только однократный отбор препарата из флакона.
При работе с Митоксантроном «Эбеве», как и с другими цитотоксическими веществами, следует соблюдать осторожность и пользоваться защитными перчатками, масками и халатами. Необходимо избегать попадания р-ров митоксантрона на кожу, слизистые оболочки или в глаза. Если это все же произошло, пораженное место промывают большим количеством проточной воды. Беременные к работе с Митоксантроном «Эбеве» не допускаются.
Рекомендуется следующая процедура очистки поверхностей в случае попадания на них р-ров митоксантрона. Готовят 50% водный р-р свежей концентрированной хлорной извести (с содержимым активного хлора приблизительно 10–13%). Можно использовать патентованные средства любых известных производителей, которые содержат гипохлорит натрия или кальция. Р-ром хлорной извести смачивают ткань, абсорбирующую влагу, и накладывают ее на загрязненный участок. Разлитый р-р митоксантрона можно считать дезактивированным после полного исчезновение голубой окраски. Ткань, смоченную хлорной известью, убирают и заворачивают в сухую ткань. Участок промывают водой и протирают сухой тканью. Эти манипуляции следует выполнять в защитных перчатках, маске и халате.
Все вещи, которые находились в контакте с р-ром митоксантрона (шприцы, иглы, ткань и др.), следует считать токсическими отходами. Рекомендуется уничтожать такие отходы путем сожжения.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ:

Выраженное угнетение функции костного мозга; повышенная чувствительность к митоксантрону или другим компонентам препарата; период беременности и кормления грудью. Запрещается вводить митоксантрон интратекально и в/а.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ:

Побочные эффекты со стороны системы крови
Очень распространенные (>10%). Транзиторная лейкопения с уменьшением количества лейкоцитов до минимального уровня через 10–13 дней после введения митоксантрона (тяжелая лейкопения у 6% пациентов), тромбоцитопения (тяжелая тромбоцитопения у 1% пациентов).
Распространенные (>1%, но <10%). Анемия.
Единичные (>0,01%, но <0,1%). Вторичные злокачественные заболевания (острый лейкоз).
Дозолимитирующим фактором при терапии митоксантроном является угнетение функции костного мозга. Наиболее выраженная и продолжительная миелосупрессия наблюдается у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию.
Терапия ингибиторами топоизомеразы-II, в частности митоксантроном, сочетанно с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией связана с повышенным риском развития острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.
Побочные эффекты со стороны нервной системы
Распространенные (>1%, но <10%). Неспецифичнеские побочные эффекты неврологического характера, в частности сонливость, неврит, спутанность сознания, судороги, возбуждение, незначительная парестезия.
Побочные эффекты со стороны органа зрения
Отдельные случаи (<0,01%). Обратимое голубое окрашивание склер, конъюнктивит.
Побочные эффекты со стороны сердца
Распространенные (>1%, но <10%). Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка и транзиторные изменения на ЭКГ при продолжительном лечении, аритмия.
Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Сердечная недостаточность после продолжительного лечения (у 2,6% пациентов, получивших кумулятивную дозу митоксантрона 140 мг/м2 поверхности тела).
Необходимо контролировать функцию сердца у больных, получивших кумулятивные дозы митоксантрона >160 мг/м2 поверхности тела.
Риск поражения сердца выше у пациентов, ранее лечившихся антрациклинами или другими кардиотоксическими антинеопластическими препаратами, получавших лучевую терапию на область средостения или имевших заболевания сердца в анамнезе. Зафиксированы случаи кардиомиопатии и анафилактических/анафилактоидных реакций (в частности анафилактического шока).
Побочные эффекты со стороны дыхательной системы и органов средостения
Распространенные (>1%, но <10%). Ринит.
Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Одышка.
Побочные эффекты со стороны ЖКТ
Очень распространенные (>10%). Незначительная тошнота и рвота приблизительно у половины пациентов (тяжелые тошнота и рвота отмечаются у 1% больных), стоматит, диарея, гастралгия, анорексия, запор, воспаление слизистых оболочек, изменение вкусовых ощущений.
Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Желудочно-кишечные кровотечения.
Побочные эффекты со стороны гепатобилиарной системы
Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Повышение уровней печеночных ферментов в крови.
Побочные эффекты со стороны кожи и подкожной клетчатки
Очень распространенные (>10%). Алопеция I–II степени приблизительно у 50% пациентов (тяжелая алопеция отмечается редко).
Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Преходящие изменения окраски кожи.
Единичные (>0,01%, но <0,1%). Некроз тканей в случае экстравазации препарата, флебит, кожная сыпь, онихолизис, голубое окрашивание кожи и ногтей, дистрофия ногтей.
Побочные эффекты со стороны почек и мочевыводящих путей
Распространенные (>1%, но <10%). Изменения цвета мочи на протяжении 24 ч после введения препарата. Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Повышение уровня креатинина и азота в сыворотке крови.
Побочные эффекты со стороны репродуктивной системы и молочных желез
Распространенные (>1%, но <10%). Аменорея.
Побочные эффекты общего характера и местные реакции
Нераспространенные (>0,1%, но <1%). Аллергические реакции (экзантема, одышка, гипотензия), слабость, лихорадка.
Отдельные случаи (<0,01%).Анафилактический шок.
Как при монотерапии митоксантроном, так и при комбинированной терапии отмечались отдельные случаи синдрома лизиса опухоли (который характеризуется гиперурикемией, гиперкалиемией, гиперфосфатемией и гипокальциемией).
В случае экстравазации препарата в месте его введения могут наблюдаться эритема, отек, боль, жжение и/или голубое окрашивание кожи. Экстравазация препарата может приводить к некрозу тканей, который требует хирургического иссечения пораженного участка и трансплантации кожи. Иногда может отмечаться флебит в месте инфузии.
У больных лейкозом профиль побочных эффектов в целом идентичен вышеперечисленному, хотя частота и тяжесть побочных эффектов (мукозита и стоматита в частности) выше.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ:

Митоксантрон «Эбеве» является цитотоксическим препаратом, лечение им следует проводить под наблюдением врача-онколога при наличии средств для клинического и лабораторного мониторинга состояния пациента во время и после лечения.
При манипуляциях с митоксантроном следует соблюдать осторожность и руководствоваться общими правилами работы с цитостатиками.
В процессе лечения необходим регулярный мониторинг основных клинических, гематологических и биохимических показателей. Количество форменных элементов крови необходимо определять несколько раз на протяжении курса лечения. В зависимости от этих показателей соответствующим образом корректируют дозы препарата.
Митоксантрон следует с осторожностью назначать пациентам с угнетением функции костного мозга или с тяжелым общим состоянием. В таких случаях рекомендуется чаще определять количество форменных элементов крови, обращая особое внимание на количество нейтрофильных гранулоцитов. Миелосупрессия может быть более тяжелой и продолжительной у пациентов, ранее получавших химио- или лучевую терапию, а также у больных с кахексией.
Были отмечены случаи функциональных нарушений со стороны сердца, в частности развитие хронической сердечной недостаточности и уменьшение фракции выброса левого желудочка. Большинство побочных эффектов кардиологического характера отмечается у больных, ранее лечившихся антрациклинами, получали лучевую терапию на область средостения/грудной клетки, или имеющих заболевания сердца в анамнезе. Пациентам этих категорий рекомендуется назначать митоксантрон в полной дозе в соответствии с типичной схемой, однако в таких случаях врач должен быть особенно осторожен и проводить тщательные регулярные кардиологические обследования с самого начала лечения. Особая осторожность необходима при лечении больных, ранее получивших максимальные кумулятивные дозы антрациклинов (например доксорубицина или даунорубицина).
Поскольку опыт продолжительного лечения митоксантроном ограничен, кардиологические обследования рекомендуется также проводить и при лечении пациентов без наличия факторов риска, если кумулятивная доза митоксантрона превышает 160 мг/м2 поверхности тела.
Тщательный мониторинг рекомендуется при лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, отеками, асцитом или наличием плеврального выпота.
Осторожность необходимая при лечении пациентов с заболеваниями печени.
1 флакон Митоксантрона «Эбеве» 10 мг/5 мл содержит 0,739 ммоль натрия.
1 флакон Митоксантрона «Эбеве» 20 мг/10 мл содержит 1,478 ммоль натрия.
Это следует учитывать при лечении пациентов, которые находятся на контролируемой гипонатриевий диете.
Митоксантрон может окрашивать мочу в лазурно-зеленый цвет на протяжении почти 24 ч после введения. Пациентов следует заранее предупредить об этом явлении.
В единичных случаях кожа и ногти могут приобретать голубоватую окраску. Очень редко наблюдается обратимое голубое окрашивание склер.
При лечении митоксантроном лейкоза может развиваться гиперурикемия вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток. Для предотвращения этого явления следует регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в сыворотке крови и назначить препараты для снижения концентрации мочевой кислоты еще до начала противолейкозной терапии.
Следует провести лечение системных инфекций непосредственно перед началом или в процессе терапии митоксантроном.
Сведения о введении митоксантрона другими путями, кроме в/в, отсутствуют. Неизвестно, безопасно ли интратекальное введение митоксантрона.
Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективной. Следует избегать иммунизации живыми вирусными вакцинами.
Особенности применения при лечении больных с рассеянным склерозом
Терапия митоксантроном может проводиться лишь под наблюдением специалиста, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.
Поскольку митоксантрон может отрицательно влиять на функцию сердца, до начала терапии и при появлении симптомов сердечной недостаточности в процессе терапии проводят измерения фракции выброса левого желудочка методом эхоКГ или радиоизотопного сканирования. Пациентам с уменьшенной фракцией выброса (<50% нормального показателя) митоксантрон, как правило, не назначают.
Пациенты, получавшие общую кумулятивную дозу митоксантрона 100 мг/м2, должны проходить полное кардиологическое обследование (с измерением фракции выброса левого желудочка) до начала терапии. Пациентам, получившим общую кумулятивную дозу 140 мг/м2, митоксантрон назначать не следует.
Перед началом лечения и в процессе терапии, особенно при появлении признаков развития инфекций, необходимо проводить развернутый анализ крови с определением количества тромбоцитов. Перед каждым введением митоксантрона также необходимо определять уровни печеночных ферментов в сыворотке крови.
При наличии у пациента с рассеянным склерозом нарушений функции печени назначать митоксантрон не рекомендуется. Клиренс митоксантрона у таких больных снижен, однако схема коррекции доз для таких случаев еще не разработана.
Лечение митоксантроном может вызвать уменьшение количества сперматозоидов и снижение качества спермы у мужчин.
Период беременности и кормления грудью.Соответствующие хорошо контролируемые исследования у беременных не проводили. Доклинические исследования выявили признаки репродуктивной токсичности, мутагенности и канцерогенности митоксантрона, поэтому он может представлять потенциальную угрозу для человека. Исследования на животных были недостаточными, поэтому риск развития тератогенных эффектов оценить невозможно. Митоксантрон не следует назначать беременным, особенно в I триместр. Если терапия митоксантроном проводится в период беременности или если пациентка забеременела во время терапии митоксантроном, ее следует предупредить относительно потенциального риска для плода.
Для предотвращения беременности женщины репродуктивного возраста и их партнеры должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии митоксантроном и по крайней мере на протяжении 6 мес после ее окончания.
Митоксантрон экскретируется с грудным молоком. Он был выявлен в молоке в значительной концентрации (18 нг/мл) через 28 дней после последнего введения препарата. Поскольку митоксантрон потенциально может вызывать серьезные побочные реакции у грудных детей, кормление грудью нужно прекратить до начала терапии препаратом.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Ввиду некоторых побочных эффектов митоксантрон может отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортными средствами и работе с механизмами.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ:

При применении митоксантрона в комбинации с другими лекарственными средствами, угнетающими функцию костного мозга, миелотоксичность митоксантрона и/или других препаратов может усиливаться.
При комбинированном применении митоксантрона и других потенциально кардиотоксических лекарственных средств (например других антрациклинов) риск развития кардиотоксических эффектов возрастает.
Терапия ингибиторами топоизомеразы II, в частности митоксантроном, сочетанно с другими противоопухолевыми препаратами и/или лучевой терапией связана с повышенным риском развития острого миелоидного лейкоза или миелодиспластического синдрома.
Иммунизация в период лечения митоксантроном может быть неэффективна.
Митоксантрон не разрешается смешивать с гепарином в одном р-ре для инфузий, поскольку при этом может образовываться осадок. Митоксантрон не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном р-ре для инфузий.

ПЕРЕДОЗИРОВКА:

В зависимости от дозы и физического состояния пациента могут отмечать токсические поражения системы кретворения, ЖКТ, печени и почек.
Были зафиксированы единичные случаи с летальным исходом вследствие развития тяжелой лейкопении с сопутствующими инфекциями при неумышленном разовом введении митоксантрона в дозах, превышавших рекомендуемые более чем в 10 раз.
Специфического антидота митоксантрона нет.
В случае передозировки пациент должен находиться под медицинским наблюдением. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Митоксантрон широко связывается с тканями, поэтому маловероятно, что перитонеальний диализ или гемодиализ будут эффективны в случае передозировки препарата.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ:

В оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C. Не охлаждать и не замораживать!
Срок годности разбавленного р-ра для инфузий — 48 ч в случае хранения при комнатной температуре.
После разведения р-р для инфузий химически и физически стабилен на протяжении 48 ч в случае хранения при комнатной температуре. С микробиологической точки зрения разбавленный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий не используется сразу же, срок и условия его хранения контролирует ответственное лицо. С микробиологической точки зрения период хранения р-ра для инфузий при комнатной температуре обычно не должен превышать 48 ч, если только он не готовился в контролируемых и валидизированных асептических условиях.