фармакодинамика. Действующее вещество препарата — метронидазол — относится к группе производных нитроимидазола. Метронидазол способен проникать в микроорганизмы и в анаэробных условиях образует с микробной пируват-фередоксиноксидоредуктазой нитрозорадикалы путем окисления фередоксина и флаводоксина. Нитрозорадикалы образуют продукты присоединения с основными парами ДНК, что приводит к разрыву цепей ДНК и гибели микробных клеток.
Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) метронидазола установлена Европейским комитетом по тестированию антимикробной чувствительности, точки прерывания, отделяющие чувствительные организмы (S) от резистентных (R), следующие:
- грамположительные анаэробы (S ≤4 мг/мл, R >4 мг/мл);
- грамотрицательные анаэробы (S ≤4 мг/мл, R >4 мг/мл).
Перечень чувствительных и резистентных микроорганизмов (по данным Центрального управления по анализу данных по резистентности антибиотиков системного действия, Германия, декабрь 2009 г):
Чувствительные виды
Анаэробы: Bacteroides fragilis, Clostridium difficile°, Clostridium perfringens°∆, Fusobacterium spp.°, Peptoniphilus spp.°, Peptostreptococcus spp.°, Porphyromonas spp.°, Prevotella spp., Veillonella spp.°
Другие микроорганизмы: Entamoeba histolytica, Gardnerella vaginalis°, Giardia lamblia°, Trichomonas vaginalis.°
Виды, для которых приобретенная чувствительность может быть проблемой
Грамотрицательные аэробы: Helicobacter pylori.
Врожденнорезистентные виды (все облигатные аэробы)
Грамположительные аэробы: Enterococcus spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp.
Грамотрицательные аэробы: Enterobacteriaceae, Haemophilus spp.
°На время публикации этой информации доступных данных не существовало. В первичной литературе приведены возможные стандартные референтные ссылки и терапевтические рекомендации по чувствительности соответствующих видов.
ΔМожно применять только пациентам с аллергией на пенициллин.
Фармакокинетика. После в/в введения метронидазол широко метаболизируется в тканях организма. Связывание с белками плазмы крови составляет менее 20%, видимый объем распределения — 36 л. Оказывается в большинстве тканей и жидкостей организма, включая желчь, кости, церебральный абсцесс, спинномозговую жидкость, печень, слюну, семенную жидкость и выделения из влагалища, где достигаются концентрации, близкие к концентрации в плазме крови. Также проникает через плаценту и в грудное молоко в концентрациях, эквивалентных концентрациям в плазме крови.
Метронидазол метаболизируется в печени путем окисления боковых цепей и образования глюкуронида. Его метаболиты включают продукт кислотного окисления, гидроксильное производное и глюкуронид. Основной метаболит в плазме крови — гидроксилированный метаболит, а основной метаболит в моче — кислотный.
Примерно 80% метронидазола выделяется почками, из них до 10% — в неизмененном виде. Небольшое количество метронидазола выделяется через печень. Т½ составляет 8 (6–10) ч.
Почечная недостаточность задерживает выделение лишь незначительно.
При тяжелых заболеваниях печени следует ожидать снижения клиренса и удлинения Т½ из крови (до 30 ч).
лечение и профилактика инфекций, вызванных микроорганизмами, чувствительными к метронидазолу (в основном анаэробными бактериями): инфекции ЦНС (включая абсцесс мозга, менингит); инфекции легких и плевры (включая некротические пневмонию, аспирационную пневмонию, абсцесс легких); эндокардит; инфекции пищеварительного тракта и брюшной полости (включая перитонит, абсцесс печени, инфекции после операций на толстой или прямой кишке, гнойные поражения абдоминальной или тазовой полости); гинекологические инфекции (включая эндометрит после гистерэктомии или кесарева сечения, родовую лихорадку, септический аборт); инфекции ЛОР-органов и полости рта (включая ангину Симановского — Плаута — Винсента); инфекции костей и суставов (включая остеомиелит); газовая гангрена; септицемия с тромбофлебитом.
Профилактическое применение всегда показано перед операциями с высоким риском анаэробных инфекций (перед гинекологическими и интраабдоминальными операциями).
При смешанных аэробных и анаэробных инфекциях следует применять дополнительно соответствующие антибиотики для лечения аэробных инфекций.
При применении метронидазола следует учитывать национальные и международные рекомендации по надлежащему применению антимикробных препаратов.
препарат применяют в виде медленной в/в инфузии (то есть не более 100 мл в течение не менее 20 мин, обычно в течение 1 ч).
Препарат можно разводить перед введением, добавляя другие препараты или р-ры для разведения, такие как 0,9% р-р натрия хлорида для инъекций или 5% р-р глюкозы для инфузий.
Антибиотики, назначаемые одновременно, следует вводить отдельно.
Дозу следует скорригировать в соответствии с индивидуальной реакцией пациента на лечение, возрастом и массой тела, а также типом и тяжестью заболевания.
Следует соблюдать следующие правила по дозировке препарата.
Лечение
Взрослым и детям в возрасте старше 12 лет. Обычная доза составляет 500 мг каждые 8 ч. При наличии медицинских показаний в начале лечения можно назначить нагрузочную дозу 15 мг/кг массы тела.
Дети в возрасте от 2 до 12 лет. Обычная доза составляет 7–10 мг/кг массы тела каждые 8 ч, что соответствует суточной дозе 20–30 мг/кг массы тела.
Пациентам с почечной недостаточностью. Отсутствует необходимость в коррекции дозы препарата (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Пациентам с печеночной недостаточностью. Лицам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться коррекция дозы препарата из-за удлинения его Т½ и снижения клиренса (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Продолжительность лечения зависит от эффективности. В большинстве случаев достаточным будет 7-дневный курс. При наличии клинических показаний лечение может быть продолжено (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пред- и послеоперационная профилактика
Взрослым и детям в возрасте старше 11 лет. Обычная доза составляет 500 мг. Введение метронидазола заканчивают примерно за 1 ч до операции. Препарат ввести повторно в той же самой дозе через 8 и 16 ч.
Детям в возрасте от 2 до 11 лет. Обычная доза составляет 15 мг/кг массы тела. Введение метронидазола заканчивают примерно за 1 ч до операции. Препарат ввести повторно в дозе 7,5 мг/кг массы тела через 8 и 16 ч.
повышенная чувствительность к метронидазолу, другим нитроимидазольным производным или другим компонентам препарата.
инфекции и инвазии: генитальные суперинфекции (вызванные Сandida), псевдомембранозный колит, который может возникать во время или после терапии и проявляется в форме тяжелой персистирующей диареи.
Детальное описание неотложного лечения приведено в разделе ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.
Во время длительного применения препарата следует обязательно проводить регулярный контроль формулы крови.
Со стороны психики: состояние спутанности сознания, раздражительность, депрессия, психотические расстройства, включая галлюцинации.
Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, сонливость или бессонница, судороги, периферическая нейропатия (симптомами которой являются парестезии, боль, ощущение тяжести и покалывания в конечностях), энцефалопатия, развитие подострого мозжечкового синдрома (симптомами которого являются атаксия, дизартрия, нарушение походки, нистагм, тремор).
При появлении судорог или признаков периферической нейропатии следует немедленно сообщить врачу.
Со стороны органа зрения: нарушение зрения, двоение в глазах, близорукость, окулогирный криз (отдельные случаи).
Со стороны сердечно-сосудистой системы: изменения на ЭКГ, подобные выравниванию зубца T.
Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, глоссит и стоматит, отрыжка с горьким вкусом, ощущение тяжести в эпигастральной области, потеря аппетита, металлический привкус во рту, обложенный язык, панкреатит (отдельные случаи).
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатобилиарные нарушения, аномальные значения печеночных ферментов и билирубина, гепатит, желтуха.
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: артралгия, миалгия.
Со стороны мочевыделительной системы: темный цвет мочи (из-за выделения метаболита метронидазола), дизурия, цистит и недержание мочи.
Со стороны иммунной системы, кожи и подкожной клетчатки: реакции гиперчувствительности легкой и средней степени, включая кожные реакции (зуд, крапивница, мультиформная эритема), ангионевротический отек, лекарственная лихорадка, тяжелые системные реакции гиперчувствительности (анафилаксия вплоть до анафилактического шока), синдром Стивенса — Джонсона (отдельные сообщения), синдром Лайелла (отдельные сообщения).
Тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса — Джонсона и синдром Лайелла, требуют немедленного терапевтического вмешательства.
Общие нарушения и нарушения в месте введения: раздражение вен (вплоть до тромбофлебита) после в/в введения, пустулезная сыпь, слабость.
пациентам с тяжелыми поражениями печени, нарушением гемопоэза (включая гранулоцитопению), с активными или хроническими тяжелыми расстройствами периферической нервной системы или ЦНС препарат применять только в случае, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск.
При применении препарата возможно развитие конвульсивных приступов и периферической нейропатии, которая характеризовалась онемением или парестезией конечностей. В случае появления неврологической патологии следует провести срочную оценку соотношения польза/риск для продолжения терапии метронидазолом.
Лечение препаратом может сопровождаться появлением тяжелых реакций гиперчувствительности (включая анафилактический шок). В случае развития таких реакций следует прекратить применение препарата и начать общую неотложную терапию.
Длительная терапия метронидазолом может привести к нарушению гемопоэза из-за угнетения функции костного мозга. Его проявления приведены в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. При длительном применении препарата следует тщательно контролировать формулу крови.
Тяжелая персистирующая диарея, развитие которой возможно при лечении или в течение следующих недель, может быть следствием псевдомембранозного колита (во многих случаях вызванного Сlostridium difficile) (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Это заболевание кишечника, вызванное антибиотиками, может угрожать жизни и требует немедленного лечения. Во время лечения препаратом не следует применять лекарственные средства, подавляющие перистальтику кишечника.
Длительная терапия метронидазолом может привести к нарушению гемопоэза ввиду угнетения костного мозга. Его проявления приведены в разделе ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ. Во время длительного применения препарата следует тщательно контролировать формулу крови.
Продолжительность лечения препаратом или препаратами, содержащими другие производные нитроимидазола, не должна превышать 10 дней. Только в особых случаях при необходимости период лечения можно продлить в сопровождении соответствующего клинического и лабораторного мониторинга. Повторную терапию следует максимально ограничить до частных случаев. Следует четко придерживаться этих ограничений, поскольку нельзя исключать возможной мутагенной активности метронидазола из-за повышения частоты развития определенных опухолей, что было зафиксировано в исследованиях на животных.
Метронидазол может влиять на результаты энзиматически-спектрофотометрического определения АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ТГ и глюкозогексокиназы, снижая их значения (возможно, к нулю).
Метронидазол может влиять на определение печеночных ферментов при измерении NADH-методом постоянного потока, основанного на определении конечной точки снижения восстановленного NADH. Могут отмечаться необычно низкие концентрации печеночных ферментов, включая нулевые значения.
Препарат пригоден только для одноразового применения. Неиспользованные остатки уничтожить.
Препарат можно разводить в 0,9% р-ре натрия хлорида или 5% р-ре глюкозы. Во время процедуры разведения следует придерживаться обычных мер асептики.
Р-р следует применять, только если он прозрачный, а контейнер или упаковка не имеют видимых признаков повреждения.
Применение в период беременности и кормления грудью. Безопасность применения метронидазола в период беременности изучена недостаточно. В частности, сообщения о его применении противоречивы. Некоторые исследования выявили повышение частоты пороков развития. В исследованиях на животных не выявлено тератогенных эффектов метронидазола.
В I триместр беременности метронидазол следует применять только для лечения тяжелых инфекций, угрожающих жизни, при отсутствии более безопасной альтернативы. Во II и III триместр метронидазол можно применять для лечения других инфекций, если ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.
Поскольку метронидазол проникает в грудное молоко, во время лечения следует прекратить кормление грудью. Кормление следует возобновлять не ранее чем через 2–3 дня после окончания терапии, поскольку метронидазол имеет удлиненный Т½.
Дети. Препарат применяют у детей в возрасте от 2 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Препарат способен влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Это влияние в основном проявляется в начале лечения.
при одновременном применении с другими лекарственными средствами возможны такие взаимодействия:
с амиодароном — сообщалось об удлинении интервала Q–T и torsade de pointes; при одновременном применении препаратов рекомендуется мониторинг интервала Q–T на ЭКГ, а в случае появления симптомов, которые могут указывать на torsade de pointes, таких как головокружение, учащенное сердцебиение или потеря сознания, — обратиться к врачу;
с барбитуратами — усиление печеночного метаболизма метронидазола и снижение его Т½ из плазмы крови до 3 ч;
с бусульфаном, карбамазепином, литием, такролимусом, флуороурацилом, циклоспорином — повышение концентрации последних в плазме крови (в случае такролимуса — возможно, из-за подавления его печеночного метаболизма) при одновременном применении метронидазола с литием следует соблюдать осторожность, с такролимусом или циклоспорином — проводить мониторинг их концентрации в плазме крови и функции почек и в случае необходимости корригировать дозировку; следует избегать применения комбинации метронидазола с бусульфаном из-за потенциального риска тяжелой токсичности и летального исхода;
с дисульфирамом — состояние спутанности сознания или даже психотические реакции; следует избегать применения этой комбинации препаратов;
с контрацептивами — некоторые антибиотики в отдельных случаях могут снижать эффективность пероральных контрацептивов, воздействуя на бактериальный гидролиз стероидных конъюгатов в кишечнике и таким образом снижая повторное всасывание неконъюгированных стероидов, в результате чего концентрации активных стероидов в плазме крови снижаются. Это необычное взаимодействие возможно у женщин с высоким уровнем выделения стероидных конъюгатов с желчью. Известные случаи неэффективности пероральных контрацептивов связаны с применением различных антибиотиков, включая ампициллин, амоксициллин, тетрациклин, а также метронидазол;
с микофенолата мофетилом — снижение пероральной биодоступности; при одновременном применении препаратов рекомендуется тщательный клинический и лабораторный мониторинг для выявления уменьшения иммуносупрессивного эффекта микофеноловой кислоты;
с производными кумарина — усиление антикоагулянтного эффекта производных кумарина и повышение риска возникновения кровотечения вследствие снижения деградации в печени; при одновременном применении препаратов может потребоваться коррекция дозы антикоагулянтов;
с фенитоином — угнетение печеночного метаболизма фенитоина и снижение его концентрации в плазме крови, а также снижение эффективности метронидазола;
с циметидином — повышение концентрации в плазме крови метронидазола из-за уменьшения его выведения.
Во время терапии метронидазолом следует избегать употребления алкогольных напитков из-за возможности развития побочных реакций, таких как головокружение и тошнота (дисульфирамоподобный эффект).
симптомы: развитие вышеописанных побочных реакций.
Лечение: при необходимости метронидазол можно эффективно выводить путем гемодиализа. Специфического лечения или антидота нет.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
