Название
МЕТОТРЕКСАТ-ТЕВА
Основные свойства, форма выпуска
Розчин для ін’єкцій.
Состав
1 мл розчину містить 25 мгметотрексату; допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій.
Фармакотерапевтическая группа
Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТС L01B A01.
Фармакологические свойства
Фармакодинаміка. Метотрексат є антагоністомфолієвої кислоти, який конкурентно інгібує дегідрофолатредуктазу - фермент, щосприяє перетворенню фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту. Інгібуванняутворення тетрафоліату обмежує кількість моно вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринів і перетворення дезоксиуридилату в тимідилат при синтезіДНК, що викликає пригнічення процесів репарації і репродукції клітин. Фармакокінетика. Метотрексат припарентеральному введенні активно транспортується через клітинні мембрани, розповсюджується по тканинах організму з підвищеною концентрацією в нирках, жовчному міхурі, селезінці, печінці і шкірі. Метотрексат конкурує зредукованими фолатами за активний транспорт через клітинні мембрани за допомогою однобічного, опосередкованого переносником, процесу активного транспорту. Приблизно 50% препарату в крові зв’язується з плазмовими білками і утримується протягом декількох тижнів у нирках і протягом декількох місяців у печінці. Підтримуюча концентрація в плазмі і накопичення метотрексату в тканинах можуть бути отримані за допомогою щоденних повторних введень. Дози препарату не досягають терапевтичних концентрацій у спинномозковій рідині (СМР) припарентеральному введенні. Висока концентрація препарату в СМР може бути досягнута за допомогою інтралюмбального введення. Однак, після інтралюмбальноговведення метотрексат потрапляє й у системний кровообіг. Пік концентрації препарату в плазмі досягається через 2 год після інтралюмбального введення. Метотрексат-ТЕВА проникає через плаценту і потрапляє в грудне молоко. Найбільш високе співвідношення концентрацій препарату в грудному молоці і плазмі становить 0,08:1. Після поглинання метотрексат піддається метаболізму в печінці й усередині клітин з утворенням поліглутаматних форм, що можуть бутизнову перетворені в метотрексат за допомогою гідролазних ферментів. Препарат виводиться переважно нирками за допомогоюклуб очкової фільтрації та активного транспорту. Незначна кількість препарату, ймовірно, потрапляє в жовч і виділяється з фекаліями. Відзначено значну кореляцію між кліренсом метотрексату і креатині ну.
Показания
Лімфо- і мієлобластнийлейкоз, нейролейкоз, мієломна хвороба, трофобластичні пухлини (хоріокарцинома матки, хоріоаденома, міхуровий занос), рак стравоходу, плоско клітинний рак голови ішиї, рак сечового міхура, рак легені, рак печінки, рак молочної залози, ракнирки, рак сечовода, рак передміхурової залози, рак шийки матки, рак вульви, рак яєчника, рак яєчка, рак статевого члена, ходж кінська і неходж кінськалімфоми (у т. ч. лімфома Беркітта), грибоподібний мікоз, неметастатичнаостеогенна саркома. Ревматоїдний артрит, хвороба Крона, хронічний неспецифічний виразковий коліт, псоріаз, розсіяний склероз.
Противопоказания
Підвищена чутливість до препарату, вагітність і період годування груддю, цироз печінки, печінкова недостатність, імунодефіцит ні стани, гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцит опенія, анемія.
Применение
Метотрексат-ТЕВАзастосовується внутрішньом’язово, внутрішньо венно (ін’єкція або інфузія), внутрішньоартеріально або інтралюмбально. Дози і тривалість лікування встановлюють індивідуально, залежно від схеми хіміотерапії, показань, схеми лікування,“відповіді” хворого і переносимості, розраховуються, виходячи з площі поверхні тіла або маси тіла. Застосовують такі режими дозування: Внутрішньом’язово або внутрішньо венно : 400мкг/кг/добу щоденно протягом 4 днів. Внутрішньом’язово або внутрішньо венно: 400мкг/кг/добу 1 раз у 5 днів протягом 4 тижнів. Внутрішньом’язово або внутрішньо венно: 30-40 мг/м2поверхні тіла 1 раз на тиждень. Інтратекально: 0.2-0.5 мг/кг (8-12 мг/м2) кожні 2-3 дні; після зникнення (або зменшення) симптомів інтервал між введеннями збільшується до 1 тижня, потім – до 1 місяця; профілактично – кожні 6-8 тижнів. Дози вищі 100 мг/м2 вводять лишевнутрішньо венно краплинно (розчин попередньо розводять 5% розчином глюкози дорівня 10 мг (500-1000 мл) і під захистом фолінату. При гострому лімфобластному лейкозі (у складі комплексної терапії) – 3.3 мг/м2 у комбінації з преднізолоном в дозі 60 мг/м2 до досягнення ремісії, потім переходять на підтримуючу терапію – внутрішньо або внутрішньом’язово, рекомендована сумарна тижнева доза– 30 мг/м2, розділена на 2 прийоми, або внутрішньо венно 2.5 мг/кгкожні 14 днів. При нейролекозі препарат вводять інтратекально, з інтервалом 2-5 днів – дорослим – 12 мг/м2. Дози для дітей залежать не від поверхні тіла, а від віку: у віці до 1 року – по 6 мг, 1 рік – 8 мг, 2роки – 10 мг, 3 роки і старше – 12 мг. Лікування продовжують до досягнення норми показників спинно-мозкової рідини, після чого рекомендується додаткове введення ще 1 дози, а потім переходять на профілактичні дози, які за величиною співпадають з лікувальними, а за інтервалами – суворо індивідуальні. При трофобластичних пухлинах: щоденна доза 15-30 мг внутрішньом’язово протягом п’ятиденного курсу терапії. Такі курси при необхідності повторюються 3-5 разів із проміжками в один і більш тижнів, покине зникнуть токсичні симптоми. Ефективність терапії оцінюється за кількісним визначенням хор іонічного гонадотропіну (ХГТ) у сечі протягом 24 годин, який повинен нормалізуватися або знизитися до 50 МО/24 год після 3-го, 4-го курсу лікування, що звичайно призводить до повної регресії осередку ураження протягом 4-6 тижнів. Звичайно рекомендується 1-2 курси Метотрексату-Тева після нормалізації ХГТ. При грибоподібному мікозі: внутрішньом’язово 50 мг (основи) 1 раз на тиждень або по 25 мг (основи) 2 рази на тиждень. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією хворого і гематологічними показниками. При остеосаркомі препарат вводять внутрішньо венноповільно в дозі 12 г/м2 протягом 4 год у комбінації з кальціюфолінатом внутрішньо в початковій дозі 15 мг через кожні 24 год після початкуінфузії, потім - кожні 6 год, всього у кількості 10 доз; при шлунково-кишкових явищах інтоксикації переходять на внутрішньом’язове або внутрішньо венне введення кальцію фолінату. При псоріазі препарат вводять внутрішньом’язово або внутрішньо венно в початкових дозах 10-25 мг/тиждень одноразово або по 2.5 мг з інтервалами 12 годин 3 рази на тиждень до досягнення адекватного клінічного ефекту, але не більше 30 мг/тиждень. Дозу підвищують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту розпочинають зниження дози до найнижчої ефективної. При солідних пухлинах: внутрішньо венно по 30-40 мг/м21 раз на тиждень. При раку молочної залози Метотрексат-Тева вводиться внутрішньо венно в дозі 10-60 мг/м2, при поширених формах раку, якправило, у поєднанні з іншими протипухлинними препаратами. Такі самі режими використовуються для ад’ювантної терапії після мастектомії та/або променевої терапії. При раку голови і шиї: внутрішньо венна інфузіяМетотрексат-Тева в дозі 240-1080 мг/м2 з лейковорином може використовуватися в комплексі чи як самостійне лікування при поширених формах пухлини. Внутрішньо артеріальна інфузія препарату показана в окремих випадках, однак цей шлях введення широко не використовується. При раку легенів: внутрішньо венні інфузіїМетотрексату-Тева в дозах 20-100 мг/м2 у поєднанні з іншимицитостатиками використовуються при циклічній полі хіміотерапії поширеного раку. Можуть також застосовуватися високі дози Метотрексату-Тева з лейковорином . Рак сечового міхура: внутрішньо венне введення або інфузії Метотрексату-Тева в дозах до 100мг кожні 1-2 тижні. Для зниження токсичності у хворих з порушеною функцією нирок використовуються діуретики та водне навантаження.
Передозировка
Специфічні симптоми відсутні. Передозування діагностують за концентрацією метотрексату в плазмі. Внормі вона становить: через 24 год – 10 мкМ, а через 48 год і 72 год – 1 і 0,2мкМ відповідно. Для нейтралізації токсичних ефектів застосовуютьлейковорин, лікування яким розпочинають якнайшвидше. Лейковорин може вводитися затакою схемою: 10 мг/м2 внутрішньо або парентерально, потім по 10мг/м2 внутрішньо кожні 6 год протягом 72 год. Введення лейковоринуяк правило починають через 24 год після початку введення метотрексату. Якщочерез 24 год після введення метотрексату рівень креатині ну в сироватці вищий, ніж до початку лікування, негайно збільшують дозу лейковорину до 100 мг/м2кожні 3 год до зниження рівня метотрексату в сироватці нижче 5х 10 -8М/л. У разі тяжкого передозування проводяться гідратація та вилужнення сечі з метою збереження функції ниркових канальців. Гемодіаліз іперитонеальний діаліз не підвищують виведення метотрексату.
Взаимодействие
Не змішувати Метотрексат-Тева в одному об’ємі з розчинами інших препаратів дляпарентерального введення. Не стероїдні протизапальні засоби посилюютьмієлотоксичну дію та підвищують ризик шлунково-кишкової кровотечі. Фенітоїн та сульфаніламіди можуть підвищити токсичність метотрексату. Препарати фолієвоїкислоти та її похідні можуть зменшити антинеобластичну дію препарату, а дефіцитфолатів - підвищити його токсичність. Гепатотоксичні препарати підвищують ризик розвитку уражень печінки. Прокарбазин підвищує нефро токсичність метотрексату. Комбінація його з ко-тримоксазолом посилює мієлосупресивну дію.
Побочные действия
Виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і порушення функції кишечнику, слабкість, пропасниця, запаморочення і зниження опору до інфекцій. Гінгівіт, фарингіт, стоматит, втрата апетиту, нудота, блювання, діарея, мелена, шлунково-кишкові виразки, що кровоточать, ентерит, головний біль, сонливість, порушення зору, афазія, геміпарези, парези і конвульсії. Після внутрішньо венного введення метотрексату у хворих з раніше опроміненим головним та спинним мозком може виникати енцефалопатія. Після ендолюмбальноговведення можливі такі ускладнення як хімічний арахноїдит, минущі парези, енцефалопатія. Іноді можуть з’являтися хронічні інтерстиціальні обструктивні процеси в легенях. На шкірі може спостерігатися еритема, свербіж, кропив’янка, фото сенсибілізація, пігментні зміни, випадання волосся, підшкірні крововиливи, телеангіоектазії, акне, фурункульоз, загострення псоріазу (особливо при ультрафіолетовому опроміненні). Можуть виникати нефропатія або ниркова недостатність, цистит, гематурія, порушення овогенезу і сперматогенезу, минущаолігоспермія, порушення менструального циклу і вагінальні виділення. Метотрексат-ТЕВА проявляє мутагенну, тератогенну та ембріотоксичну дію, негативно впливає на репродуктивну функцію.
Дети, беременные, водители
Специальные указания
ЛікуванняМетотрексатом-ТЕВА повинне проводитися лікарями, що мають знання і досвід проведення терапії антиметаболітами. Оскільки можливі тяжкі токсичні реакції, хворий повинен бути проінформований лікарем про цей ризик і знаходитися під постійним контролем лікаря. Для зменшення токсичності метотрексату застосовуютьлейковорин. Метотрексат-ТЕВА викликає зниження фертильності, олігоспермію і менструальну дисфункцію протягом лікування і на короткий період після нього. Дуже обережно необхідно застосовувати у немовлят, оскільки в них знижені функції печінки та нирок. В осіб літнього віку доза препарату повинна бути знижена. Як і при застосуванні інших цитотоксичних препараті вслід дотримуватися застережних заходів при роботі з ними.
Условия хранения
