фармакодинамика. Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приема пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного данным механизмом.
Метформин действует тремя путями:
- приводит к снижению выработки глюкозы в печени в результате ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
- улучшает захват и утилизацию периферической глюкозы в мышцах за счет повышения чувствительности к инсулину;
- задерживает всасывание глюкозы в кишечнике.
Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу.
Повышает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).
Независимо от действия на уровень глюкозы в крови метформин оказывает положительный эффект на метаболизм липидов: снижает содержание общего ХС, ЛПНП и ТГ. Во время применения метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно уменьшалась.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального приема метформина время достижения Сmax составляет 2,5 ч. Абсолютная биодоступность таблеток 500 или 850 мг — около 50–60% у здоровых добровольцев. После перорального приема фракция, которая не всосалась и выводится с калом, составляет 20–30%.
После перорального приема абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.
Предположительно, фармакокинетика абсорбции нелинейная. При применении в рекомендованных дозах стабильные концентрации метформина в плазме крови достигаются в течение 24–48 ч и составляют <1 мкг/мл. Сmах в плазме крови ≤5 мкг/мл даже при применении в максимальных дозах.
При одновременном приеме пищи абсорбция метформина уменьшается и слегка замедляется.
После перорального приема в дозе 850 мг отмечено снижение Сmах в плазме крови на 40%, снижение AUC — на 25% и увеличение времени достижения Сmах в плазме крови на 35 мин. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Сmax в крови ниже, чем Сmax в плазме крови, и достигается через то же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объем распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.
Метаболизм. Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено.
Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, это указывает на то, что он выводится за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После приема препарата Т½ составляет около 6,5 ч. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому Т½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.
сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у больных с избыточной массой тела:
- в качестве монотерапии или комбинированной терапии в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином для лечения у взрослых;
- в качестве монотерапии или комбинированной терапии с инсулином для лечения у детей в возрасте от 10 лет и подростков.
Снижение риска осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела как препарат первой линии при неэффективности диетотерапии.
взрослые
Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами. Обычно начальная доза метформина составляет 500 или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 дней проведенного лечения дозу следует корригировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в плазме крови. Медленное повышение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.
При лечении препаратом в высоких дозах (2000–3000 мг/сут) возможно замещение каждых 2 таблеток Мефармила 500 мг на 1 таблетку в дозировке 1000 г.
Максимальная рекомендованная доза составляет 3000 мг/сут в 3 приема.
В случае перехода на лечение препаратом Мефармил следует прекратить прием противодиабетического средства и назначить Мефармил, как указано выше.
Комбинированная терапия в сочетании с инсулином. Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови Мефармил и инсулин можно применять в комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг препарата Мефармил 2–3 раза в сутки, тогда как дозу инсулина подбирают в соответствии с результатами измерения уровня глюкозы в крови.
Дети
Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с инсулином. Препарат Мефармил применяют у детей в возрасте от 10 лет. Обычно начальная доза составляет 500 или 850 мг препарата Мефармил 1 раз в сутки во время или после приема пищи. Через 10–15 дней проведенного лечения дозу следует корригировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в плазме крови. Медленное повышение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.
Максимальная рекомендованная доза составляет 2000 мг/сут в 2–3 приема.
У пациентов пожилого возраста возможно ухудшение функции почек, поэтому дозу препарата Мефармил следует подбирать на основании оценки функции почек, которую требуется проводить регулярно (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациенты с почечной недостаточностью. Метформин можно применять у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (ІІІа стадия, клиренс креатинина — 45–59 мл/мин или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) — 45–59 мл/мин/1,73 м2) только при отсутствии других условий, повышающих риск развития лактоацидоза, с последующей коррекцией дозы: начальная доза составляет 500/850 мг метформина гидрохлорида 1 раз в сутки. Максимальная доза — 1000 мг/сут, разделенных на 2 приема. Следует проводить тщательный мониторинг функции почек (каждые 3–6 мес). Если клиренс креатинина или СКФ снижаются до <45 мл/мин или 45 мл/мин/1,73 м2 соответственно, необходимо немедленно прекратить применение метформина.
- повышенная чувствительность к метформину или другим компонентам препарата; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома; почечная недостаточность умеренной (ІІІb стадия) и тяжелой степени или нарушения функции почек (клиренс креатинина <45 мл/мин или СКФ <45 мл/мин/1,73 м2);
- острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
- заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые и обострения хронических заболеваний): декомпенсированная сердечная или дыхательная недостаточность, недавний инфаркт миокарда, шок;
- печеночная недостаточность, острая алкогольная интоксикация, алкоголизм.
самыми частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев самоустраняются. Для предупреждения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное повышение дозы и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.
Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000).
В каждом классе системы органов побочные реакции указаны в порядке снижения их клинического значения.
Нарушение обмена веществ: очень редко — лактоацидоз (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). При длительном применении препарата может уменьшаться всасывание витамина В12, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. Наблюдается при применении метформина у пациентов с мегалобластной анемией.
Со стороны нервной системы: часто — нарушение вкуса.
Со стороны пищеварительного тракта: очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и, как правило, спонтанно исчезают. Для предупреждения возникновения побочных явлений со стороны пищеварительного тракта рекомендуется медленное повышение дозы и применение препарата 2–3 раза в сутки во время или после приема пищи.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — нарушение показателей функции печени или гепатит, которые полностью исчезают после отмены метформина.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко — кожные реакции, включая эритему, зуд, крапивницу.
лактоацидоз является редким, но тяжелым метаболическим осложнением (высокий уровень летальности при отсутствии неотложного лечения), которое может возникнуть как результат кумуляции метформина. Зарегистрированы случаи возникновения лактоацидоза у пациентов с сахарным диабетом и почечной недостаточностью или резким ухудшением функции почек. Необходимо проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например в случае обезвоживания (сильная диарея или рвота), или в начале лечения гипотензивными препаратами, диуретиками, в начале терапии НПВП. В случае возникновения указанных обострений необходимо временно прекратить применение метформина.
Во избежание развития лактоацидоза следует учитывать другие факторы риска: плохо контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание, злоупотребление алкоголем, печеночная недостаточность или любое состояние, связанное с гипоксией (декомпенсированная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда) (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Лактоацидоз может проявляться в виде мышечных судорог, нарушения пищеварения, боли в животе и тяжелой астении. Пациентам следует немедленно сообщить врачу о возникновении таких реакций, особенно если раньше пациенты хорошо переносили применение метформина. В таких случаях необходимо временно прекратить применение препарата до выяснения ситуации. Терапию метформином следует возобновлять после оценки соотношения польза/риск для пациента и оценки функции почек.
Диагностика. Лактоацидоз характеризуется ацидозной одышкой, болью в животе и гипотермией, в дальнейшем возможно развитие комы. Диагностические показатели: снижение рН крови, повышение концентрации в плазме крови лактата >5 ммоль/л, увеличение анионного промежутка и соотношения лактат/пируват. В случае развития лактоацидоза необходимо немедленно госпитализировать пациента (см. ПЕРЕДОЗИРОВКА). Врач должен предупредить пациентов о риске развития и симптомах лактоацидоза.
Почечная недостаточность. Поскольку метформин выделяется почками, перед началом и во время лечения препаратом Мефармил необходимо проверять уровень креатинина в плазме крови (можно оценить по уровню креатинина в плазме крови с помощью формулы Кокрофта — Голта) или СКФ:
- у пациентов с нормальной функцией почек — не менее 1 раза в год;
- у пациентов с нарушенной функцией почек и лиц пожилого возраста — не менее 2–4 раза в год.
При клиренсе креатинина <45 мл/мин (СКФ <45 мл/мин/1,73 м2) применять метформин противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Снижение функции почек у лиц пожилого возраста отмечается часто и бессимптомно. Следует проявлять осторожность в тех случаях, когда может нарушаться функция почек, например в начале лечения гипотензивными средствами, диуретиками и в начале терапии НПВП. В таких случаях также рекомендуется контролировать функцию почек перед началом лечения метформином.
Функция сердца. У пациентов с сердечной недостаточностью отмечают повышенный риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).
Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства. В/в применение рентгеноконтрастных средств для радиологических исследований может вызвать почечную недостаточность, как следствие привести к кумуляции метформина и повышению риска развития лактоацидоза. Пациентам с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 применение метформина необходимо прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования (только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования (только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек; см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение препарата Мефармил за 48 ч до планового хирургического вмешательства, которое проводится под общей, спинальной или перидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения операции или восстановления перорального питания и только если восстановлена нормальная функция почек.
Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета II типа. По результатам однолетних контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако нет данных о действии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении метформина, поэтому рекомендуется внимательное наблюдение за этими параметрами у детей, которые лечатся метформином, особенно в период полового созревания.
Дети в возрасте 10–12 лет. Имеются данные, что у детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина не отличаются от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.
Другие предостережения. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным распределением приема углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать придерживаться низкокалорийной диеты. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена пациентов.
Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при сочетанном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например производными сульфонилмочевины или меглитинидами).
Применение в период беременности и кормления грудью. Беременность. Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) повышает риск развития врожденных аномалий и перинатальной летальности. Имеются некоторые данные относительно применения метформина у беременных, не свидетельствующие о повышенном риске врожденных аномалий. В доклинических исследованиях не выявлено отрицательного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и послеродовое развитие. В случае планирования беременности, а также наступления беременности для лечения диабета рекомендуется применять не метформин, а инсулин для поддержания уровня глюкозы крови максимально приближенным к нормальному, с целью снижения риска развития пороков плода.
Кормление грудью. Метформин экскретируется в грудное молоко, но у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочные эффекты не выявлены. Из-за недостаточного количества данных относительно безопасности применения препарата грудное вскармливание в период терапии метформином не рекомендовано. Решение о его прекращении необходимо принимать с учетом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.
Фертильность. Метформин не влиял на фертильность самцов и самок при применении в дозе 600 мг/кг массы тела в сутки, что почти в 3 раза превышало максимальную суточную дозу, рекомендуемую для применения у человека и рассчитываемую, исходя из площади поверхности тела.
Дети. Препарат Мефармил применяют для лечения у детей в возрасте от 10 лет.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Мефармил не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами и работе с другими механизмами, поскольку монотерапия препаратом не вызывает гипогликемии.
Однако следует с осторожностью применять Мефармил в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.
комбинации, которые не рекомендуется применять
Алкоголь. Острая алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском развития лактоацидоза, особенно в случаях голодания или соблюдения низкокалорийной диеты, а также при печеночной недостаточности. При лечении препаратом Мефармил следует избегать употребления алкоголя и приема лекарственных средств, содержащих спирт.
Йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества. В/в применение йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ может привести к почечной недостаточности и, как следствие, к аккумуляции метформина и повышению риска развития лактоацидоза.
Пациентам с СКФ >60 мл/мин/1,73 м2 применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 ч после исследования (только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек; см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 45–60 мл/мин/1,73 м2) применение метформина следует прекратить за 48 ч до введения йодосодержащих рентгеноконтрастных веществ и не возобновлять ранее чем через 48 ч после проведения исследования (только после повторной оценки функции почек и подтверждения отсутствия дальнейшего ухудшения состояния почек).
Комбинации, которые следует применять с осторожностью
Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (ГКС системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в плазме крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой сочетанной терапии необходимо корректировать дозу Мефармила.
Диуретические средства, особенно петлевые диуретики, повышают риск развития лактоацидоза, так как возможно снижение функции почек.
при применении метформина в дозе 85 г развития гипогликемии не отмечается. Однако в этом случае регистрировали развитие лактоацидоза. Существенное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут вызывать возникновение лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и требует лечения в стационаре. Наиболее эффективной мерой по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
