фармакодинамика. Левомицетин-Дарница (хлорамфеникол) — бактериостатический антибиотик широкого спектра действия. Действие связано с нарушением процесса синтеза белка в микробной клетке на стадии переноса аминокислот тРНК на рибосомы. Эффективен в отношении многих грамположительных и грамотрицательных бактерий: Escherichia coli, Shigella flexneri spp., Shigella boydii spp., Shigella sonnei spp., Salmonella spp. (в том числе Salmonella typhi), действует на Streptococcus spp. (в том числе на Streptococcus pneumoniae), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, ряд штаммов Proteus spp., на некоторые штаммы Pseudomonas aeruginosa; активен в отношении Ricketsia spp., Treponema spp., Chlamydia spp. (в том числе Chlamydia trachomatis), возбудителей гнойных инфекций, брюшного тифа, дизентерии, менингококковой инфекции, бруцелл, риккетсий, хламидий, спирохет. Не действует на Mycobacterium tuberculosis, на патогенные простейшие и грибы. Активен в отношении штаммов бактерий, устойчивых к пенициллину, тетрациклинам, сульфаниламидам. Устойчивость микроорганизмов развивается медленно. Препарат малоактивен в отношении кислотоустойчивых бактерий, синегнойной палочки, клостридий и простейших.
Механизм действия обусловлен угнетением синтеза белка в клетках микроорганизмов. В терапевтических концентрациях оказывает бактериостатическое действие. Устойчивость микроорганизмов к препарату развивается медленно и, как правило, при этом не возникает перекрестной устойчивости к другим химиотерапевтическим средствам. В связи с высокой токсичностью хлорамфеникол применяют для лечения тяжелых инфекций, при которых менее токсичные антибактериальные средства неэффективны или противопоказаны.
Фармакокинетика. Быстро и почти полностью всасывается в ЖКТ. Cmax в плазме крови достигается через 2–3 ч. Терапевтическая концентрация в крови сохраняется в течение 4–5 ч. Биодоступность после приема внутрь составляет 80%. Хорошо проникает в органы, ткани и жидкости организма, проникает через ГЭБ, плаценту, в грудное молоко. С белками плазмы крови связывается 50–60% хлорамфеникола. Наибольшие концентрации хлорамфеникола определяются в печени и почках. В желчи наблюдается до 30% введенной дозы хлорамфеникола. Хорошо проникает через ГЭБ: Cmax в ликворе достигается через 4–5 ч после однократного приема внутрь. Метаболизируется в печени, 90% связывается с неактивным глюкуронидом. Хлорамфеникола пальмитат гидролизуется до свободного состояния в пищеварительной системе до начала всасывания. Хлорамфеникол натрия сукцинат гидролизуется до свободного состояния в плазме крови, печени, легких и почках. У плода и недоношенных детей печень недостаточно развита, чтобы связывать хлорамфеникол, что приводит к накоплению токсической концентрации активной формы препарата и может привести к развитию серого синдрома. В кишечнике под действием кишечных бактерий происходит гидролиз хлорамфеникола с образованием неактивных метаболитов.
Выводится главным образом с мочой (в основном в виде неактивных метаболитов), частично — с желчью (до 30% дозы) и калом.
Т½ у взрослых с нормальной функцией почек и печени составляет 1,5–3,5 ч, при нарушении функции почек — 3–4 ч, при тяжелом нарушении функции печени — 4,6–11 ч.
инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к препарату микроорганизмами: брюшной тиф, паратиф, иерсиниоз, бруцеллез, шигеллез, сальмонеллез, туляремия, риккетсиоз, хламидиоз, гнойный перитонит, бактериальный менингит, инфекции желчевыводящих путей.
Препарат показан при неэффективности других противомикробных средств, учитывая возможность развития выраженных побочных эффектов.
применять внутрь за 30 мин до еды; в случае тошноты, рвоты — через 1 ч после приема пищи.
Режим дозирования устанавливать индивидуально в зависимости от тяжести заболевания и состояния больного.
Взрослым применять по 250–500 мг 3–4 раза в сутки. Суточная доза — 2000 мг. В особо тяжелых случаях препарат можно применять перорально в дозе до 4000 мг/сут (максимальная суточная доза) под строгим контролем состояния крови и функции печени и почек. Суточную дозу распределять на 3–4 приема.
Детям в возрасте 3–8 лет назначать в разовой дозе 125 мг, детям в возрасте от 8 лет — 250 мг. Кратность приема — 3–4 раза в сутки.
Курс лечения составляет 7–10 дней. По показаниям при условии хорошей переносимости и отсутствии изменений в составе периферической крови возможно удлинение курса лечения до 2 нед.
повышенная чувствительность (аллергия) к хлорамфениколу, другим амфениколам и/или другим компонентам препарата. Заболевания крови, в том числе угнетение кроветворения. Выраженные нарушения функции печени и/или почек. Дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Заболевания кожи (псориаз, экзема, грибковые заболевания). Порфирия. Левомицетин-Дарница не следует назначать при острых респираторных заболеваниях, ангине, а также с целью профилактики бактериальной инфекции.
наиболее тяжелыми побочными реакциями являются апластическая анемия, угнетение функции костного мозга и серый синдром.
Также возможно развитие побочных реакций со стороны следующих органов и систем.
Со стороны нервной системы и психики: психомоторные расстройства, умеренная депрессия, спутанность сознания, головная боль, энцефалопатия, делирий. Длительное применение высоких доз препарата может привести к нарушению вкуса, снижению остроты слуха и зрения, развитию зрительных и слуховых галлюцинаций, оптического и периферического неврита (в том числе к параличу глазных яблок). При возникновении этих симптомов необходимо немедленно прекратить применение препарата.
Со стороны пищеварительного тракта: диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота (вероятность развития снижается при применении через 1 ч после еды), диарея, раздражение слизистой оболочки полости рта и зева, угнетение микрофлоры кишечника, дисбактериоз, энтероколит, стоматит, глоссит.
Со стороны гепатобилиарной системы: нарушение функции печени.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: угнетение костного мозга, ретикулоцитопения, снижение уровня гемоглобина в крови, анемия, лейкопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, эритроцитопения, панцитопения, редко — апластическая анемия, гипопластическая анемия, агранулоцитоз, цитоплазматическая вакуолизация ранних эритроцитарных форм.
Со стороны кожи, подкожной клетчатки и иммунной системы: аллергические реакции, в том числе в виде лихорадки, сыпи на коже, дерматоза; реакции анафилаксии, в том числе крапивница, ангионевротический отек, отек лица, отек Квинке, зуд, гиперемия.
Другие: возможно развитие суперинфекции, в том числе грибковой, дерматит (в том числе перианальный дерматит), гипертермия, коллапс (у детей).
Были сообщения о развитии реакций Яриша — Герксгеймера (реакция бактериолиза) в ходе терапии брюшного тифа (больше касается парентеральных форм хлорамфеникола).
учитывая возможность развития тяжелых поражений органов кроветворения в результате токсического действия препарата, в процессе лечения следует контролировать состав периферической крови, следить за состоянием печени и почек.
При появлении лейкопении, тромбоцитопении, анемии или других патологических изменений крови препарат следует немедленно отменить. Хотя постоянный контроль состава периферической крови в ходе лечения хлорамфениколом может выявить ранние изменения со стороны системы крови (лейкопения, ретикулоцитопения или гранулоцитопения), прежде чем они станут необратимыми, это не исключает возможность возникновения апластической анемии из-за развития депрессии костного мозга. Апластическая анемия, тромбоцитопения и гранулоцитопения обычно проявляются после завершения лечения. Поэтому такие симптомы, как бледность кожи, боль в горле и повышенная температура тела, необычные кровотечения, слабость (если они появляются через несколько недель или месяцев после отмены препарата), требуют неотложной помощи.
У больных, ранее получавших лечение цитостатическими препаратами или применявших лучевую терапию, следует сравнить потенциальные риски и ожидаемую пользу от лечения, учитывая возможность развития тяжелых побочных эффектов.
Лечение антибактериальными препаратами приводит к нарушению нормальной флоры толстого кишечника и может обусловить чрезмерный рост Clostridium difficile, токсины которых являются основной причиной возникновения псевдомембранозного колита. Псевдомембранозный колит возникает как непосредственно во время применения препарата, так и в течение 2 мес после завершения антибактериальной терапии. О случаях развития псевдомембранозного колита от легкой формы до представляющей угрозу для жизни сообщалось при применении почти всех антибактериальных препаратов, включая хлорамфеникол. Поэтому важно уточнить диагноз у пациентов с диареей после применения антибактериальных препаратов. При отсутствии необходимого лечения могут развиться токсический мегаколон, перитонит, шок. Следует учитывать, что развитие колита наиболее вероятно при тяжелых заболеваниях у пациентов пожилого возраста, а также у ослабленных больных.
Применение антибактериальных препаратов может приводить к чрезмерному росту нечувствительных микроорганизмов, в частности грибов. Если в процессе лечения развиваются инфекции, вызванные нечувствительными микроорганизмами, необходимо принять соответствующие меры.
У пациентов с нарушениями функции печени или почек возможно повышение уровня хлорамфеникола в плазме крови, а риск развития токсических реакций на этот препарат может быть выше, поэтому дозу следует соответствующим образом скорректировать. Желательно периодически определять концентрацию препарата в крови, проверяя функции печени и почек.
Клинический опыт не выявил различий в ответах на лечение хлорамфениколом между пациентами различных возрастных категорий. Однако учитывая возрастные особенности функции почек, печени, сердечно-сосудистой системы, наличие сопутствующих заболеваний, применение других лекарств, определять дозу препарата для пациентов пожилого возраста необходимо осторожно, начиная, как правило, с нижней границы диапазона дозирования.
Левомицетин-Дарница необходимо с осторожностью назначать пациентам со склонностью к аллергическим реакциям.
Одновременное применение этанола приводит к развитию дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожи, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).
Недопустимо бесконтрольное назначение препарата и применение его при легких формах инфекционных процессов, при острых респираторных заболеваниях или в качестве профилактического средства для предотвращения бактериальных инфекций, особенно в педиатрической практике.
Назначение хлорамфеникола может провоцировать острые приступы порфирии. Препарат опасен для применения у пациентов с порфирией.
Хлорамфеникол может влиять на развитие иммунного ответа, его нельзя назначать при проведении активной иммунизации.
Следует избегать повторных курсов лечения хлорамфениколом, лечение должно длиться не дольше, чем необходимо для получения положительных результатов без риска развития осложнений или рецидива болезни.
С осторожностью применять при сердечно-сосудистых заболеваниях.
Применение в период беременности и кормления грудью. Применение хлорамфеникола противопоказано в период беременности. В ходе лечения следует прекратить кормление грудью.
Дети. Применять у детей в возрасте от 3 лет. Для лечения детей в возрасте от 3 лет препарат следует назначать с осторожностью и только в случае отсутствия альтернативной терапии.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Пока не будет выяснена индивидуальная реакция пациента на препарат, следует воздерживаться от управления транспортными средствами или другими механизмами, учитывая, что в ходе лечения хлорамфениколом могут наблюдаться нарушения со стороны нервной системы.
длительное применение хлорамфеникола, который является ингибитором ферментов печени, в предоперационный период или в ходе операции может снизить клиренс и увеличить продолжительность действия алфентанила.
Хлорамфеникол подавляет ферментную систему цитохрома Р450, поэтому при одновременном его применении с противоэпилептическими препаратами (фенобарбиталом, фенитоином), непрямыми антикоагулянтами (дикумарином, варфарином) отмечается ослабление метаболизма этих препаратов, замедление выведения, повышение их концентрации в плазме крови и токсичности.
Пероральные гипогликемические препараты (хлорпропамид, толбутамид). При применении с хлорамфениколом отмечается усиление действия пероральных противодиабетических препаратов (за счет подавления метаболизма в печени и повышения их концентрации в плазме крови), что требует коррекции доз.
Фенобарбитал, рифампицин, рифабутин снижают концентрацию хлорамфеникола в плазме крови путем ускорения его метаболизма в печени.
При одновременном применении с парацетамолом может наблюдаться удлинение Т½ хлорамфеникола.
Фенитоин. При одновременном применении возможно как снижение, так и повышение концентрации хлорамфеникола в плазме крови.
Циклоспорин — при одновременном применении с хлорамфениколом возможно повышение уровня циклоспорина в плазме крови. При одновременном применении данных препаратов необходимо проводить мониторинг концентрации циклоспорина.
Циклофосфамид — одновременное применение удлиняет Т½ циклофосфамида с 7,5 до 11,5 ч.
Такролимус — при одновременном применении с хлорамфениколом могут отмечать повышение уровня такролимуса в плазме крови. При одновременном применении дозу такролимуса необходимо корректировать.
Хлорамфеникорл снижает антибактериальный эффект пенициллинов и цефалоспоринов.
Макролиды (эритромицин, олеандомицин, клиндамицин), линкозамиды (линкомицин), полиеновые антибиотики (нистатин, леворин) — при одновременном применении хлорамфеникола с этими препаратами отмечается взаимное ослабление действия за счет того, что хлорамфеникол может вытеснять эти препараты из связанного состояния или препятствовать их связыванию с 50S-субъединицей бактериальных рибосом. Поэтому следует избегать их одновременного применения.
Циклосерин — одновременное применение усиливает нейротоксичность хлорамфеникола.
Лекарственные средства, подавляющие кроветворение (сульфаниламиды, цитостатики, циметидин, ристомицин), лучевая терапия — одновременное применение может повысить риск угнетения функции костного мозга и тяжесть его проявлений. Поэтому следует избегать их одновременного применения.
Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивы — длительное одновременное применение может привести к снижению надежности контрацепции и повышению частоты прорывных кровотечений.
Препараты железа, фолиевой кислоты, цианокобаламина — хлорамфеникол может снижать эффективность этих препаратов.
Этанол — при одновременном применении этанола возможно развитие дисульфирамоподобной реакции (гиперемия кожных покровов, тахикардия, тошнота, рвота, рефлекторный кашель, судороги).
тяжелые осложнения со стороны системы кроветворения, как правило, связаны с применением в течение длительного времени препарата в высоких дозах (более 3 г/сут) — бледная кожа, боль в горле и повышенная температура тела, кровотечения и кровоизлияния, усталость или слабость.
Симптомы передозировки: серый синдром (кардиоваскулярный синдром у детей раннего возраста), при относительной передозировке (причина развития — накопление хлорамфеникола, обусловленное незрелостью ферментов печени, и его прямое токсическое действие на миокард) — голубовато-серый цвет кожи, сниженная температура тела, неритмичное дыхание, снижение нервных реакций, сердечно-сосудистая недостаточность, циркуляторный коллапс, ацидоз, угнетение миокардиальной проводимости, кома и летальный исход. Серый синдром также может развиваться у пациентов с нарушением функции печени и почек и является следствием кумуляции препарата. Серый синдром проявляется при концентрации хлорамфеникола в плазме крови >50 мкг/мл.
Лечение: отмена препарата и назначение симптоматической терапии, промывание желудка, прием солевого слабительного, активированного угля, высокая очистительная клизма. В тяжелых случаях — симптоматическая терапия, гемосорбция.
в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
