Леналидомид-Виста капсулы 10 мг №21

Состав

действующее вещество: леналидомид;

1 капсула твердая содержит 25 мг леналидомиду;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (тип 301), лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат;

твердая желатиновая капсула: желатин, титана диоксид (Е 171);

* Состав чернил: шеллак (Е 904), железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль (E 1520), аммония гидроксид (E 527), калия гидроксид (Е 525).

Лекарственная форма

Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

Твердая желатиновая капсула с белым непрозрачным телом и белой непрозрачной крышечкой с нанесенным радиально надписью на теле капсулы L9NL и 25. Размер капсулы: 0.

Фармакотерапевтическая группа

Антинеопластические средства и иммуномодуляторы. Иммунодепрессанты. Код АТС L04A X04.

Фармакодинамика

Механизм действия

Механизм действия леналидомида базируется на противоопухолевых, антиангиогенных, проэритропоэтических и иммуномодулирующих свойствах. Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток некоторых гепопоэтических опухолей, включая плазматические опухолевые клетки множественной миеломы (ММ) и клетки, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5. Леналидомид усиливает клеточный иммунитет, опосредованный T-клетками и естественными клетками-киллерами (ПК), увеличивает количество ПК T- клеток. Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию эндотелиальных клеток и образования микрососудов, усиливает производство фетального гемоглобина CD34 + гемопоэтических стволовых клеток, а также подавляет секрецию провоспалительных цитокинов (например, фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) и интерлейкина ИЛ-6) моноцитами.

При миелодиспластическом синдроме (МДС) с Del (5q) было показано, что леналидомид избирательно ингибирует аномальное клонирование путем увеличения апоптоза Del (5q) клеток.

Леналидомид связывается непосредственно с белком цереблон, компонентом кулинового кольца E3 убиквитин-лигазная ферментного комплекса, включающего в себя белок 1 (DDB1), что связывается с поврежденной дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК), Кулин 4 (CUL4) и регулятор Кулин 1 (Roc1). При наличии леналидомида цереблон связывается с субстратными белками Aiolos и Ikaros, которые являются лимфоидными транскрипционных факторов, приводя к их убиквитиновой и дальнейшей деградации, что приводит к цитотоксического и иммуномодулирующего эффекта.

Фармакокинетика

Леналидомид имеет асимметричный атом углерода, и поэтому может существовать в виде оптически активных форм S (-) и R (+). Леналидомид является рацемической смесью этих изомеров. Леналидомид, как правило, хорошо растворяется в органических растворителях, достигает максимальной растворимости в буферном растворе 0,1 М HCl.

Абсорбция

Леналидомид быстро всасывается после приема внутрь в условиях голодания у здоровых добровольцев, при этом максимальная концентрация в плазме крови (С max) достигается от 0,5 до 2 часов после введения. У пациентов, а также у здоровых добровольцев максимальная концентрация и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) растут пропорционально с увеличением дозы. Многократное применение не вызывает заметного накопления лекарственного средства. В плазме относительная экспозиция S- и R-энантиомеров леналидомида составляет примерно 56 и 44% соответственно.

Совместный прием с жирной и калорийной пищей у здоровых добровольцев снижает степень абсорбции лекарственного средства, в результате чего примерно на 20% уменьшается AUC и на 50% снижается Cmax в плазме крови. Однако в основных предрегистрационных исследованиях множественной миеломы и МДС, где изучались эффективность и безопасность леналидомида, лекарственное средство принимали независимо от приема пищи. Итак, леналидомид можно принимать независимо от приема пищи.

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что уровень всасывания при пероральном применении леналидомида похож у пациентов с ММ, МДС и лимфомой клеток мантийной зоны.

Распределение

In vitro связывание (14С) -леналидомида с белками плазмы крови у пациентов с ММ и у здоровых добровольцев низкое и составляет в среднем 23 и 29% соответственно.

Леналидомид имеющийся в семенной жидкости (<0,01% дозы) после введения в дозе 25 мг/сут, и не проявляется через 3 дня после прекращения приема препарата у здоровых добровольцев.

Метаболизм и элиминация

Результаты исследования в организме человека на основе данных in vitro показывают, что изоферменты системы цитохрома P450 не участвуют в метаболизме леналидомида, поэтому при совместном применении леналидомида с лекарственными средствами, угнетающими изоферменты системы цитохрома Р450, метаболические лекарственные взаимодействия маловероятны. Результаты Исследования in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A или UGT1A1. Поэтому леналидомид вряд ли вызовет какие-либо клинически значимые взаимодействия между лекарственными средствами при совместном применении с субстратами этих ферментов.

Согласно данным исследованиях in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы человека (BCRP), переносчиком белка множественной лекарственной резистентности (MRP) MRP1, MRP2 или MRP3, переносчиком органических анионов (OAT) OAT1 и OAT3, полипептида-переносчика органических анионов 1B1 (OATP1B1), переносчиком органических катионов (OCT) OCT1 и OCT2, белка-переносчика множественной резистентности и выведение токсинов MATE (Multidrug and toxin extrusion protein), MATE1 и переносчиков органических катионов (OCTN) OCTN1 и OCTN2.

Результаты исследования in vitro показывают, что леналидомид не влечет к ингибированию экспортирующей помпы желчных кислот человека BSEP (Bile Salt Export Pump - насос экспорта желчных кислот), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Большинство леналидомида выводится с мочой. Судьба почечной экскреции в общем клиренсе у пациентов с нормальной функцией почек составляет 90%. 4% леналидомида выводится с калом.

Леналидомид почти не метаболизируется в организме, 82% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Гидрокси-леналидомид и N-ацетил-леналидомид составляют соответственно 4,59% и 1,83% от общей экскреции. Почечный клиренс леналидомида превышает скорость клубочковой фильтрации, поэтому активно секретируется.

В дозах от 5 до 25 мг/сут период полувыведения в плазме крови составляет около 3 часов у здоровых добровольцев и колеблется от 3 до 5 часов у пациентов с ММ, МДС или лимфомой из клеток мантийной зоны.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для оценки фармакокинетики у пожилых людей никаких специальных клинических исследований не проводили. Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, его результаты свидетельствуют о том, что возраст не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функции почек в пожилом возрасте следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне терапии.

Пациенты с нарушениями функции почек

Фармакокинетику леналидомида изучали на пациентах с почечной недостаточностью в связи с тем, что данная патология не относится к предраковым состояниям. В этом исследовании для классификации функции почек использовали два метода: измерение клиренса креатинина в моче в течение 24 часов и оценку клиренса креатинина по формуле Кокрофта-Голта. Результаты показывают, что при снижении функции почек (<50 мл/мин), общий клиренс леналидомида уменьшается пропорционально увеличению AUC.

AUC была увеличена примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с умеренной почечной недостаточностью, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности соответственно по сравнению с группой, сочетающей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с умеренными нарушениями функции почек. Период полувыведения леналидомида увеличился примерно с 3,5 ч у пациентов с клиренсом креатинина (КК)> 50 мл/мин до более чем 9 часов у пациентов с нарушением функции почек (КК <50 мл/мин). Однако, почечная недостаточность не изменяет перорально абсорбцию леналидомида. Cmax была одинаковой у здоровых добровольцев и у пациентов с почечной недостаточностью. Примерно 30% лекарственного средства выводится во время одного 4-часового сеанса гемодиализа. Рекомендуемая корректировка дозы для пациентов с нарушениями функции почек описана в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с нарушениями функции печени

Популяционный анализ фармакокинетики охватывал пациентов с легкими нарушениями функции печени (N = 16, общий билирубин от> 1 до ≤ 1,5 x ВМН (верхняя граница нормы) или АСТ> ВМН). Его результаты свидетельствуют о том, что легкое нарушением функции печени не влияет на клиренс леналидомида (экспозицию в плазме). Нет доступных данных о применении препарата пациентам с нарушениями функции печени от умеренной до тяжелой.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (33-135 кг), пол, раса и тип гематологической злокачественной опухоли (ММ, МДС) не имеют клинически значимого влияния на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Показания

Множественная миелома (ММ)

Леналидомид-Виста в качестве монотерапии показан для поддерживающего лечения взрослых пациентов с впервые диагностированной ММ, перенесших трансплантацию аутологичных стволовых клеток (ТАСК).

Леналидомид-Виста в составе комбинированной терапии дексаметазоном, или бортезомиба и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном показан для лечения взрослых пациентов с ранее нелеченной ММ, которым противопоказана трансплантация.

Леналидомид-Виста в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с ММ, которые получили по меньшей мере одну линию предшествующей терапии.

Миелодиспластический синдром (МДС)

В качестве монотерапии Леналидомид-Виста показан для лечения взрослых пациентов с трансфузионной зависимой анемией вследствие низького- или промежуточного-1 риска возникновения МСД, связанных с изолированной делецией 5q цитогенетической аномалией, когда другие варианты лечения недостаточны или неприемлемы.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период беременности.

Женщины репродуктивного возраста, кроме тех, которые придерживаются всех условий «Программы по предотвращению беременности» (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Особые меры безопасности.

Капсулы нельзя открывать или измельчать. При контакте порошка леналидомида с кожей необходимо немедленно и тщательно промыть кожу водой с мылом. При контакте леналидомида со слизистыми оболочками их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный препарат или отходы следует вернуть для безопасной утилизации в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые принимают леналидомид в сочетании с дексаметазоном.

Пероральные контрацептивы

Ни исследования лекарственного взаимодействия с оральными контрацептивами не проводилось. Леналидомид не является индуктором ферментов. В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека леналидомид у разных испытуемых концентрация не индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4/5. Поэтому при применении одного леналидомида не ожидается появление индукции, что может приводить к снижению эффективности лекарственных средств, в частности гормональных контрацептивов. Дексаметазон, как известно, является слабым или умеренным индуктором CYP3A4 и, вероятно, также влияет на другие ферменты, и транспортеры. Не исключается, что эффективность пероральной контрацепции может снижаться в течение лечения. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предотвращения беременности (см. Разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Варфарин

Одновременное применение нескольких доз леналидомида по 10 мг не влияет на фармакокинетику однократной дозы R- и S-варфарина. Одновременный прием однократной дозы 25 мг дозы варфарина не влияет на фармакокинетику леналидомида. Однако неизвестно, является ли взаимодействие при клиническом применении (сопутствующая терапия с дексаметазоном). Дексаметазон является слабым или умеренным индуктором ферментов, о его влиянии на варфарин ничего неизвестно. Во время лечения рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Дигоксин

Одновременное применение леналидомида в дозе 10 мг/сут с дигоксином повышает содержание дигоксина в плазме крови (0,5 мг - разовая доза) на 14% с 90% ДИ (доверительный интервал) [0,52% - 28,2%]. Неизвестно, будет ли эффект отличаться при терапевтической ситуации (более высокие дозы леналидомида в сочетании с дексаметазоном). Итак, при лечении леналидомидом рекомендуется проводить мониторинг концентрации дигоксина.

Статины.

Существует повышенный риск развития рабдомиолиза при применении статинов с леналидомидом, которые могут быть просто добавками. В связи с этим в первые недели лечения рекомендуется проводить тщательный клинический и лабораторный мониторинг.

Дексаметазон

Одновременное применение одной или нескольких доз дексаметазона (40 мг/кг) не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику многократного приема леналидомида (25 мг/сут).

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина (P-gp)

Леналидомид in vitro является субстратом для P-gp, а не его ингибитором. Одновременное применение нескольких доз сильного Р-gp ингибитора хинидина (600 мг 2 раза в сутки) или умеренного P-gp ингибитора/субстрата темсиролимуса (25 мг) не имеет клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/сут). Одновременное применение леналидомида не изменяет фармакокинетику темсиролимуса.

Особенности применения

Предупреждение о беременности

Леналидомид является структурным аналогом талидомида, который оказывает выраженное тератогенное действие и может вызвать тяжелые и опасные для жизни врожденные дефекты. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, подобные ранее описанных результатов для талидомида. Условия выполнения Программы предотвращения беременности должны распространяться на всех пациентов с детородным потенциалом (см. Раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Условиях «Программы предотвращения беременности» должны соблюдать все пациентки, за исключением наличия надежных свидетельств того, что пациентка не имеет способности к деторождению.

Критерии для женщин, которые не способны к деторождению

Женщины-пациентки или женщины-партнеры мужчин-пациентов считаются способными к деторождению кроме случаев, когда имеется хотя бы один из перечисленных критериев:

• возраст ≥ 50 лет и продолжительность естественной аменореи ≥ 1 года (аменорея вследствие противораковой терапии или во время кормления грудью не исключает способности к деторождению);
• ранняя недостаточность яичников, подтверждена специалистом-гинекологом;
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;
• генотип XY, синдром Тернера, агенезия матки.

Консультирование

Применение леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом противопоказано, кроме случаев, когда выполняются все условия, указанные ниже:

Женщина

• понимает про возможное тератогенное действие препарата Леналидомид-Виста на плод;
• понимает необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и в течение 4 недель после окончания лечения леналидомидом;
• даже если у женщины детородного возраста Аменорею, пациентка должна следовать всем советам по эффективной контрацепции;
• должна быть в состоянии соблюдать эффективных контрацептивных мероприятий;
• должен знать и понимать возможные последствия беременности и необходимости срочного обращения за консультацией при подозрении на беременность;
• понимает необходимость безотлагательного начала лечения леналидомидом сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• понимает необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели, за исключением подтвержденной трубной стерилизации;
• подтверждает, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость мер в период лечения леналидомидом.

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что во время лечения леналидомид имеющийся в семенной жидкости на предельно низком уровне и у здоровых мужчин уже не обнаруживается в течение 3-х дней после прекращения лечения. В качестве меры пресечения все пациенты мужского пола, принимающих леналидомид, должны отвечать следующим требованиям:

Мужчина

• должен понимать ожидаемый тератогенный риск при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;
• должен понимать необходимость использования презерватива при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной репродуктивного возраста без использования эффективных методов контрацепции (даже если мужчине сделали вазэктомию) в период лечения и в течение 1 недели после перерыва в лечении/завершения лечения;
• должен понимать, что если его партнерша забеременеет, в то время, когда он принимает леналидомид или вскоре после того, как он прекратил его принимать, то он должен немедленно сообщить об этом своему врачу; также рекомендуется направить женщину-партнера к врачу, который специализируется или имеет опыт тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Врач, который назначает лечение препаратом Леналидомид-Виста женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, должен:

• убедиться в том, что пациентка соблюдает условия программы предотвращения беременности, в частности подтверждение того, что она должным образом понимает проблему;
• получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеупомянутой Программы.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны использовать по крайней мере один из эффективных методов контрацепции в течение 4-х недель до начала лечения, во время всего курса лечения и до 4-х недель после окончания лечения леналидомидом даже в случае временного прекращения терапии. Исключение составляют только пациентки, которые полностью воздерживаются от половых отношений в течение всего указанного срока, документируется ежемесячно. Если женщина не подобрала эффективный метод контрацепции, то пациентку нужно направить к медицинскому работнику, который имеет надлежащую квалификацию для консультирования по вопросам эффективной контрацепции, чтобы ее начать.

До приемлемых методов контрацепции относятся:

• имплант;
• внутриматочная левоноргестрел-рилизинг система (ВМС);
• лекарственные средства медроксипрогестерона ацетата;
• трубная стерилизация;
• сексуальные контакты с партнером, которому сделали вазэктомию; вазэктомия партнера подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;
• прогестеронсодержащие пероральные контрацептивы, подавляющие овуляцию (Например, дезогестрел).

Не рекомендуется применять комбинированные пероральные контрацептивы пациентам с ММ, которые принимают леналидомид в составе комбинированной терапии, и в меньшей степени - пациентам с МДС, которые принимают в качестве монотерапии леналидомид, из-за повышенного риска развития венозной тромбоэмболии. Если пациентка применяет комбинированные пероральные контрацептивы, то она должна перейти на один из эффективных методов, перечисленных выше. Риск венозной тромбоэмболии продолжается в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных пероральных контрацептивов. Эффективность противозачаточных стероидных средств может быть снижена при одновременном с дексаметазоном терапии (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Импланты и внутриматочные левоноргестрел-рилизинг системы связаны с повышенным риском инфицирования при установке и нерегулярными вагинальными кровотечениями. Пациентам, особенно с нейтропенией, нужно особенно внимательно рассматривать возможность профилактического применения антибиотиков.

Использование ВМС, которые выделяют медь, обычно не рекомендуется из-за потенциального риска инфицирования во время введения и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить степень тяжести нейтропении или тромбоцитопении у больного.

Тест на беременность

Согласно местной практики, тест на беременность у женщин детородного возраста нужно выполнять под контролем в соответствии с указанным ниже. Минимальная чувствительность теста должна составлять 25 мМЕ/мл. Это требование касается и женщин детородного возраста, практикующих абсолютное и длительное содержание. В идеале, тест на беременность, выдача рецепта и выдача препарата должны происходить в один день. Выдача леналидомида женщинам детородного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения.

До начала лечения

Тест на беременность следует выполнять под контролем во время консультирования, когда леналидомид уже прописано, или за 3 дня до посещения врача, если пациентка пользовалась эффективными методами контрацепции не менее 4-х последних недель. Результаты теста должны подтвердить факт отсутствия беременности у пациентки, когда она начинает лечение леналидомидом.

Наблюдения и окончания лечения

Тест на беременность следует повторять под контролем каждые 4 недели, включая 4 недели после окончания лечения, за исключением случая, когда есть подтверждение трубной стерилизации. Данные тесты на беременность следует проводить в день назначения или за 3 дня до посещения врача.

Дополнительные меры безопасности

Пациенты не должны передавать препарат Леналидомид-Виста другим лицам. Неиспользованный препарат рекомендуется вернуть в медицинское учреждение после окончания лечения. Пациенту не разрешается быть  донором крови в течение всего периода лечения Леналидомид-Виста и в течение 1 недели после его окончания.

Учебные материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

С целью помощи пациентам предотвратить влияние леналидомида на плод владелец регистрационного удостоверения должен предоставить медицинскому персоналу учебные материалы, чтобы обосновать предостережения относительно тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепции перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения тестов на беременность. Врач должен проинформировать пациентов мужского и женского пола о риске развития тератогенного эффекта леналидомида и строгие меры по предупреждению беременности в соответствии с Программой предотвращения беременности. Врач должен обеспечить пациента учебной брошюрой и карточкой пациента и/или эквивалентным документом по введенной национальной системой карточек пациентов. Национальную систему контролируемой выдачи было введено в сотрудничестве с каждым национальным компетентным органом власти. Система контролируемой выдачи включает использование карточки пациента и/или эквивалентного документа для контроля назначения и/или выдачи, а также сбор подробных данных о назначении с целью внимательного наблюдения за ненадлежащим использованием в пределах национальной территории. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом должна происходить не позднее 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Другие специальные предупреждения и предостережения при применении препарата

Сердечно-сосудистые расстройства

Инфаркт миокарда

Известно, что инфаркт миокарда был зарегистрирован у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, которые имеют известные факторы риска, и в течение первых 12 месяцев при применении в сочетании с дексаметазоном. При наличии известных факторов риска, в частности тромбозов в анамнезе, необходимо внимательно контролировать состояние больных, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска, которые могут быть изменены (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

У пациентов с ММ сочетание леналидомида с дексаметазоном связано с повышением риска развития венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном.

У пациентов с ММ, МДС лечения леналидомидом в виде монотерапии связывается с более низким риском венозной тромбоэмболии (преимущественно тромбоз глубоких вен и эмболия легочной артерии), чем у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в комбинированной терапии.

У больных с ММ на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном отмечается повышение риска артериальной тромбоэмболии (АТЕ) (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта), что в меньшей степени наблюдалось при применении комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном. Риск АТЕ ниже у больных с ММ, которых лечат леналидомидом в виде монотерапии, чем у больных с ММ, получающих лечение леналидомидом в составе комбинированной терапии.

Соответственно, пациентов, которые имеют известные факторы риска развития тромбоэмболии, в частности наличие тромбоза в анамнезе, необходимо внимательно следить. Должны быть приняты меры предосторожности, чтобы попытаться свести к минимуму все факторы риска, которые могут быть модифицированы (например, курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия). Одновременное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе случаев тромбоэмболии также может повышать риск развития тромбозов. Итак, стимуляторы эритропоэза или другие агенты, которые могут увеличить риск тромбоза (например, заместительная гормональная терапия), следует применять с осторожностью пациентам с ММ, которые получают леналидомид с дексаметазоном. При концентрации гемоглобина более 12 г/дл нужно прекратить использование стимуляторов эритропоэза.

Врачи и пациенты должны внимательно оценивать признаки и симптомы тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности. Рекомендуется применять антитромботические лекарственные средства для профилактики венозной тромбоэмболии, особенно должны быть рекомендованы пациентам с дополнительными факторами риска тромбообразования. Решение о применении антитромботических лекарственных средств с профилактической целью должно быть сделано только после тщательной оценки факторов риска отдельного пациента.

При возникновении у пациента любых тромбоэмболических осложнений применение препарата следует немедленно прекратить и предоставить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на фоне лечения антикоагулянтами и все тромбоэмболические осложнения будут устранены, лечение леналидомидом может быть заново начатое с начальной дозы в зависимости от оценки риск/польза. Пациенту следует продолжать антикоагулянтную терапию в течение курса лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Основными дозолимитирующим токсичными явлениями леналидомида является нейтропения и тромбоцитопения. В течение первых 8 недель лечения леналидомидом рекомендуется в начале лечения и еженедельно проводить развернутый анализ крови, в частности определение лейкоцитарной формулы, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита. В дальнейшем исследования крови нужно выполнять ежемесячно для определения возможного появления цитопении. В случае развития нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата (см. Раздел «Способ применения и дозы»). В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать врачу о любом повышении температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миэлосупрессивными препаратами. Пациентам и врачам рекомендуется отслеживать признаки и симптомы кровотечения, включая петехии и носовые кровотечения, особенно в случаях, когда одновременно применяются лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

Впервые диагностирована множественная миелома (ВДММ): пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

К негативным реакциям по исследованию CALGB 100104 принадлежали явления, о которых сообщали после применения высоких доз мелфалана и ТАСК (ВДМ/ТАСК), а также явления с периода поддерживающего лечения. Второй анализ проявлял явления, которые произошли после начала поддерживающего лечения. В исследовании IFM 2005-02 нежелательные реакции регистрировались только в период поддерживающего лечения.

В общем нейтропения 4 степени тяжести наблюдалась с высокой частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнению с группами плацебо, в двух исследованиях, где оценивалось поддерживающее лечение леналидомидом, у пациентов с ВДММ, перенесших ТАСК (32,1% против 26,7% [16, 1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Нежелательные явления, возникшие на фоне лечения и стали причиной отмены леналидомида, зафиксировано у 2,2% пациентов в исследовании CALGB 100104 и у 2,4% пациентов в исследовании IFM 2005-02 соответственно. О фебрильной нейтропенией 4 степени сообщали с одинаковой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 0,3% против 0% в исследовании IFM 2005-02 соответственно). Пациентам советуют немедленно сообщать о случаях повышения температуры, возможно будет необходимо прервать лечение или уменьшить дозу.

Тромбоцитопения 3 или 4 степени наблюдалась с высокой частотой в группах пациентов, принимавших поддерживающую дозу леналидомида по сравнению с группами плацебо в исследованиях, где оценивали поддерживающее лечение леналидомидом у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в исследовании CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в исследовании IFM 2005-02 соответственно).

Рекомендуется тщательный контроль со стороны врача и пациента признаков и симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровотечение из носа, особенно у пациентов, которые одновременно получают лекарственные средства, которые могут вызвать кровотечение.

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

Нейтропения 4 степени наблюдалась с меньшей частотой в группе пациентов, леченных (RVd) леналидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, чем в группе сравнения Rd (2,5% против 5,9%) в исследовании SWOG S0777. С аналогичной частотой сообщалось о фебрильной нейтропенией 4-й степени в раме RVd и Rd (0,0% против 0,4%). Пациентов следует предупредить о необходимости немедленного сообщения о возникновении лихорадки. Возможно прерывание лечения и/или уменьшения дозы препарата.

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с низкой дозой дексаметазона

Нейтропения 4 степени наблюдалась в группах леналидомида в сочетании с низкой дозой дексаметазона в меньшей степени, чем в группе сравнения (8,5% в Rd [длительное лечение] и Rd18 [лечения на протяжении 18 4-недельных циклов] по сравнению с 15% в группе мелфалана/преднизона/талидомида). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени согласовывались с группой сравнения (0,6% в Rd и Rd18 у пациентов, получавших леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,7% в группе мелфалана/преднизона/талидомида) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения III или IV степени наблюдалась в меньшей степени в группах Rd и Rd18, чем в группе сравнения (8,1% против 11,1%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ связывается с высокой частотой нейтропении 4 степени (34,1% в группе мелфалана, преднизона и леналидомида, за которой следуют пациенты, которые получают леналидомид [MPR + R] и мелфалан, преднизон и леналидомид, после чего идут пациенты, которым дают плацебо [MPR + p] по сравнению с 7,8% в MPp + p пациентов). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени наблюдались нечасто (1,7% у пациентов MPR + R/MPR + p сравнению с 0,0% у пациентов MPp + p) (см. Раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с ММ связывается с высокой частотой тромбоцитопении 3 и 4 степени (40,4% у пациентов MPR + R/MPR + p сравнению с 13,7% у пациентов MPp + p) (см. раздел «Побочные реакции»).

ММ: пациенты, которые получили хотя бы одну линию терапии

Комбинация леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ, которые ранее получили по крайней мере один курс терапии, связанная с высокой частотой нейтропении IV степени (5,1% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,6% в группе, получала плацебо/дексаметазон) эпизоды фебрильной нейтропении IV степени наблюдались редко (0,6% в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 0,0% в группе, получавшей плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

Комбинация леналидомида с дексаметазоном при ММ связана с высокой частотой тромбоцитопении III-IV степени (9,9% и 1,4% соответственно в группе, получавшей леналидомид/дексаметазон по сравнению с 2,3% и 0,0% в группе, которая получала плацебо/дексаметазон) (см. раздел «Побочные реакции»).

МДС.

Лечение леналидомидом МДС связано с высокой частотой нейтропении и тромбоцитопении III-IV степени по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (см. Раздел «Побочные реакции»).

Нарушение функции щитовидной железы

Известно о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения рекомендуется оптимальный контроль сопутствующих состояний, которые могут влиять на функцию щитовидной железы. Также рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения ее регулярный контроль на фоне применения препарата.

Периферическая нейропатия

Леналидомид - структурный аналог талидомида, который, как известно, вызывает серьезную периферической нейропатии. При длительном лечении леналидомидом, и в сочетании с дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном впервые диагностированной ММ не было зафиксировано повышение частоты периферической нейропатии. При внутривенном введении бортезомиба и дексаметазона для лечения впервые диагностированной ММ была зафиксирована более высокая частота периферической нейропатии. Частота была ниже при подкожном введении бортезомиба.

Пациенты с нарушениями функции почек

Учитывая, что леналидомид значительной степени выводится из организма почками, у пациентов с почечной недостаточностью следует проявлять осторожность в выборе дозы, также рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Преходящее ухудшение клинических проявлений опухоли и синдром лизиса опухоли (СЛП).

Поскольку леналидомид обладает противоопухолевой активностью, может возникнуть такое осложнение, как синдром лизиса опухоли. СЛП и реакция опухолевой вспышки (РПС) обычно наблюдаются у пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ), а иногда - у пациентов с лимфомами, которые лечились леналидомидом. Во время лечения леналидомидом были зарегистрированы летальные случаи от СЛП. Самый высокий риск СЛП и реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли существует у больных, имеющих большое опухолевые нагрузки перед началом лечения. Назначать этим больным леналидомид следует с осторожностью. По этим пациентами нужно внимательно наблюдать, особенно в течение первого цикла или при повышении дозы, необходимо также соблюдать соответствующие меры предосторожности. Про СЛП у пациентов с ММ, которые получали леналидомид, сообщали редко; нет сообщений о таком осложнении у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС), которые получали леналидомид.

Пациентам с большим опухолевой нагрузкой нужно внимательно следить за побочными реакциями, в частности за РПС (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Высокая опухолевое нагрузка - это по меньшей мере один очаг ≥ 5 см в диаметре или 3 ячейки ≥ 3 см в диаметре.

Ранняя смерть

В исследовании MCL-002 вообще наблюдалось явное повышение частоты ранней смерти (в течение 20 недель). Пациенты с большой опухолевой нагрузкой в ​​начале лечения имеют повышенный риск ранней смерти, наблюдалось 16/81 (20%) ранних смертей в группе леналидомида и 2/28 (7%) ранних смертей в контрольной группе. В течение 52 недель соответствующие цифры были 32/81 (40%) и 6/28 (21%).

Нежелательные явления

В исследовании MCL-002, во время цикла лечения 1,11/81 (14%) пациентов с большой опухолевой нагрузкой прекратили лечение в группе леналидомида против 1/28 (4%) в контрольной группе. Главной причиной прекращения лечения для пациентов с большим опухолевой нагрузкой во время цикла лечения 1 в группе леналидомида были нежелательные явления, 7/11 (64%).

Поэтому пациентов с большой опухолевой нагрузкой следует внимательно наблюдать на предмет нежелательных явлений, в частности признаков реакции транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли.

Большие опухолевые нагрузки определялось как минимум одна опухоль ≥5 см в диаметре или 3 опухоли ≥3 см.

Аллергические реакции

Известно о случаях аллергических реакций/реакций гиперчувствительности у пациентов, получавших леналидомид. Пациенты, которые ранее имели аллергические реакции во время лечения талидомидом, следует тщательно наблюдать, поскольку в литературе сообщалось о возможных перекрестные реакции между леналидомидом и талидомидом.

Кожные реакции

Есть сообщения о серьезных кожных реакций при лечении леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз и реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Врач, назначающий препарат, должен рассказать пациентам о признаках и симптомах этих реакций и посоветовать им немедленно обращаться за медицинской помощью при возникновении этих симптомов. При появлении эксфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или DRESS необходимо прекратить применение леналидомида. Применение леналидомида не восстанавливают после исчезновения кожных проявлений. Временное прекращение лечения или отмена леналидомида также может рассматриваться и при других видах кожных реакций в зависимости от их серьезности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, в анамнезе которых имеются указания на кожные реакции на фоне применения талидомида.

Непереносимость лактозы

Капсулы Леналидомид-Виста содержат лактозу. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточности Lapp или глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны принимать этот препарат.

Вторые первичные злокачественные опухоли другой локализации

В клинических исследованиях отмечена высокая частота возникновения злокачественных первичных опухолей другой локализации (ППИЛ) у пациентов, которые ранее лечились леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 человеко-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 человеко-лет). Неинвазивные ППИЛ включают Базиль или плоскоклеточный рак кожи. Большинство инвазивных ППИЛ принадлежали к солидных опухолей.

В клинических исследованиях впервые диагностированной ММ у пациентов, не подпадают под критерии для проведения трансплантации, наблюдается 4,9-кратное увеличение заболеваемости гематологическими формами ППИЛ (случаи ОМЛ, СЛП) у пациентов, которые получают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном к прогрессированию ( 1,75 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в комбинации с преднизолоном (0,36 на 100 человеко-лет). 2,12-кратное увеличение заболеваемости солидных ППИЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид (9 циклов) в комбинации с мелфаланом и преднизолоном (1,57 на 100 человеко-лет) по сравнению с мелфаланом в сочетании с преднизолоном (0,74 на 100 человеко-лет).

У пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев, гематологическое рост заболеваемости ППИЛ (0,16 на 100 человеко-лет) не было повышенным по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (0, 79 на 100 человеко-лет). 1,3-кратное увеличение заболеваемости солидных опухолей ППИЛ наблюдалось у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию или в течение 18 месяцев (1,58 на 100 человеко-лет) по сравнению с пациентами, получавшими талидомид в сочетании с мелфаланом и преднизолоном (1,19 на 100 человеко-лет).

Повышенный риск вторичных первичных злокачественных новообразований, связанный с леналидомидом, также релевантный в контексте ВДММ после трансплантации стволовых клеток. Хотя этот риск еще не до конца охарактеризован, следует помнить о нем, планируя применение леналидомида при таких условиях.

Частота возникновение гематологических злокачественных новообразований, чаще всего это ОМЛ, МДС и B-клеточные злокачественные новообразования (в частности лимфома Ходжкина), была 1,31 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 0,58 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,02 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК). Частота возникновения солидных опухолей ДПЗН была 1,36 на 100 человеко-лет для групп леналидомида и 1,05 на 100 человеко-лет для групп плацебо (1,26 на 100 человеко-лет для пациентов, которые принимали леналидомид после ТАСК и 0,60 на 100 человеко-лет для пациентов, не принимавших леналидомид после ТАСК).

Риск возникновения гематологических ППИЛ необходимо учитывать перед началом применения лекарственного средства или в комбинации с мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и проведения ТАСК. Врачи должны тщательно оценивать пациентов до и во время лечения, используя стандартный скрининг на рак для обнаружения возникновения ППИЛ и своевременного лечения.

Прогрессирования к острому миелоидного лейкоза при низком и среднем-1 риска МДС

Кариотип

С прогрессированием к ОМЛ у лиц, зависимых от переливаний крови и имеющих аномалию Del (5q), связывают базальное переменные, в частности комплексную цитогенетику. В комбинированном анализе двух клинических исследований леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском у лиц с комплексной цитогенетикой был высокий оценен 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ОМЛ (38,6%). Оценка 2-летний показатель прогрессирования к ОМЛ у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) был 13,8% по сравнению с 17,3% для пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией.

Как следствие, соотношение польза/риск леналидомида, когда МДС связывается с Del (5q) и комплексной цитогенетикой, неизвестно.

Статус ТР53

Мутация TP53 имеется у 20-25% пациентов с меньшим уровнем риска МДС Del 5q и связывается с высоким риском прогрессирования к ОМЛ. В анализе по полученным результатам клинического исследования леналидомида при МДС с низким или средним-1 риском (MDS-004), оцененный 2-летний показатель прогрессирования к ОМЛ был 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 (1% порог отсечки окраски ядер с помощью иммуногистохимической оценки протеина p53 как суррогата для статуса мутации TP53) и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p = 0,0038).

Прогрессирование к другим злокачественным новообразованиям при мантийноклеточной лимфоме

При мантийноклеточной лимфоме потенциальным риском является ОМЛ, B-клеточные злокачественные новообразования и немеланомного рак кожи (НМРШ).

Печеночные расстройства

Печеночная недостаточность, в частности с летальным исходом, была зарегистрирована у пациентов, получавших леналидомид в комбинированной терапии зафиксировано острую печеночную недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит, цитолитический и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизм тяжелой медикаментозной гепатотоксичности остается неизвестным, хотя в некоторых случаях бывшие вирусные заболевания печени, повышенный уровень ферментов печени, и, возможно, лечения антибиотиками могут быть факторами риска.

Многие сообщалось про аномальные печеночные пробы, которые были обычно бессимптомные и возвращались к норме при прекращении приема препарата. После того как параметры вернулись к исходному уровню, может быть рассмотрено возобновление лечения в меньшей дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно корректировать дозу у пациентов с нарушениями функции почек для того, чтобы избежать такой концентрации в плазме, которая может увеличить риск возникновения более тяжелых гематологических побочных реакций или гепатотоксичности. Контроль функции печени особенно рекомендуется при наличии в анамнезе или одновременной вирусной инфекции печени, или при комбинации леналидомида с лекарственными средствами, которые могут вызвать дисфункцию печени.

Инфекции с нейтропенией или без нее

Пациенты с ММ склонны к развитию инфекций, включая пневмонией. Более высокая частота инфекций наблюдалась при сочетании леналидомида с дексаметазоном, чем при сочетании MПT (мелфалан, преднизон и талидомид) у пациентов с ВДММ, которые не подлежат трансплантации, и при применении поддерживающей терапии леналидомидом сравнению с плацебо у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК. Инфекционные осложнения III степени тяжести наблюдались в контексте нейтропении менее чем у трети пациентов. Пациентов с известными факторами риска развития инфекционных осложнений следует тщательно контролировать. Всем пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу при первых признаках инфекции (например, кашель, лихорадка), что позволяет за счет быстро начатого лечения уменьшить тяжесть проявлений.

Реактивация вируса

У пациентов, получавших леналидомид, сообщали о реактивации вируса, в частности серьезные случаи реактивации опоясывающего герпеса или вируса гепатита В (HBV).

Некоторые случаи вирусной реактивации имели летальный исход.

Некоторые случаи реактивации опоясывающего герпеса имели своим следствием диссеминированный опоясывающий герпес, менингитного опоясывающий герпес или опоясывающий герпес с офтальмологическими осложнениями, требует временного содержания от лечения или постоянного прекращения лечения леналидомидом и назначения адекватного антивирусного лечения.

Редко сообщали о реактивации гепатита В у пациентов, получавших леналидомид, которые были предварительно инфицированы вирусом гепатита В (HBV). Некоторые из этих случаев прогрессировали к острой печеночной недостаточности, следствием которой было прекращение применения леналидомида и адекватное антивирусное лечение. Перед началом применения леналидомида следует установить статус HBV. Для пациентов с положительным результатом на инфекцию HBV рекомендована консультация врача, имеющего опыт в лечении гепатита В. Следует соблюдать осторожность при применении леналидомида пациентам, предварительно инфицированным HBV, в частности пациентам анти-HBc положительным, но HBsAg отрицательных. Необходимо внимательно наблюдать за этими пациентами на предмет признаков и симптомов активной инфекции HBV во время лечения.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях ПМЛ, включая летальные, при применении леналидомида. О возникновении ПМЛ сообщали через несколько месяцев или несколько лет после начала лечения леналидомидом. Как правило, о таких случаях сообщали у пациентов, которые одновременно принимали дексаметазон или предварительно прошли другую иммуносупрессивную химиотерапию. Врачи должны отслеживать состояние пациентов с регулярной периодичностью и рассматривать ПМЛ при диференционной диагностике у пациентов с новыми неврологическими симптомами или их ухудшением, когнитивного или поведенческими признаками или симптомами. Также следует советовать пациентам информировать своих партнеров или опекунов о своем лечении, поскольку они могут заметить симптомы, о которых пациент не знает.

Оценка ПМЛ должна базироваться на неврологическом обследовании, магнитно-резонансной томографии головного мозга и анализе ДНК спинномозговой жидкости на вирус Джона Каннингема (JCV) по полимеразной цепной реакцией (ПЦР) или биопсией головного мозга с анализом на JCV. Отрицательный анализ ПЦР JCV не исключает наличия ПМЛ. Могут понадобиться дополнительный последующий контроль и оценка, если нельзя установить альтернативный диагноз.

Если подозревается ПМЛ, дальнейший прием препарата следует приостановить, пока не будет исключено ПМЛ. Если ПМЛ подтверждено, прием леналидомида следует прекратить полностью.

Пациенты с впервые диагностированной ММ

Наблюдался повышенный уровень непереносимости при применении комбинаций леналидомида (побочные реакции III-IV степени, тяжелые побочные реакции, прекращение приема) у пациентов в возрасте от 75 лет, III стадии по международной системе стадирования (МСС), ВС (общее состояние) по СОГО (восточная о объединенная группа онкологов США) ≤ 2 или КК <60 мл/мин. Пациенты должны быть тщательно оценены на предмет их способности переносить комбинации леналидомида с учетом возраста, стадии III по МСС, ВС за СОГО ≤ 2 или КК <60 мл/мин.

Катаракта

Катаракта встречалась чаще у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, в частности при применении в течение длительного времени. Рекомендуется регулярный мониторинг качества зрения.

Неиспользованные капсулы

Пациенты не должны передавать этот препарат другим лицам и вернуть неиспользованные капсулы в конце лечения в медицинское учреждение после окончания лечения.

В случае установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Леналидомид имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При применении леналидомида были зарегистрированы усталость, головокружение, сонливость, вертиго и нечеткость зрения. Поэтому при управлении автотранспортом или другими механизмами рекомендуется осторожность.

Применение в период беременности или кормления грудью

Через тератогенный потенциал леналидомид назначают при условии выполнения Программы предотвращения беременности (см. раздел «Особенности применения»), за исключением существования надежных доказательств того, что женщина не может забеременеть.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции. Если у женщины, которая получала леналидомид, наступает беременность, то лечение нужно остановить, а пациентку направить к врачу, который специализируется или имеет опыт с тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций. Если забеременела женщина - партнер мужа, который получает леналидомид, то рекомендуется направить эту женщину к врачу, который специализируется или имеет опыт тератологии, для оценки рисков и получения рекомендаций.

Леналидомид при лечении имеющийся в семенной жидкости в предельно низких концентраций и не определяется через 3 дня после отмены у здоровых добровольцев. В качестве меры пресечения, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (например, у пациентов с нарушениями функции почек), все пациенты-мужчины, которые принимают леналидомид, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, при приостановлении приема препарата и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина репродуктивного возраста, не использует высокоэффективные методы контрацепции.

Беременность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающим жизни врожденных дефектов.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Учитывая то, что леналидомид обнаруживает тератогенный эффект, его применение противопоказано в период беременности.

Применение в период кормления грудью

Пока неизвестно, выводится леналидомид в грудное молоко, поэтому при применении препарата следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

В исследовании фертильности крыс на фоне приема леналидомида в концентрациях до 500 мг/кг (примерно в 200-500 раз превышает терапевтические дозы для человека 25 мг и 10 мг соответственно, опираясь на площадь поверхности тела) не отмечалось никакого негативного влияния на фертильность но не было никакой токсичности на организм родителей.

Способ применения и дозы

Лечение леналидомидом необходимо проводить под наблюдением врача с опытом проведения противораковой терапии.

Для всех показаний, описанных ниже:

Модификация дозы должна проводиться на основании клинических и лабораторных данных (см. Раздел «Особенности применения»).

При развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, если считается, что они связаны с применением леналидомида, рекомендуется модификация дозы в процессе лечения или рестарт лечения.

В случае нейтропении, врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту факторов роста.

Если с момента пропущенного приема препарата прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата. Если прошло больше 12 часов с момента пропущенного приема препарата пациенту не следует принимать пропущенную дозу, следующую дозу следует принять на следующий день в обычное время.

Дозировка

Впервые диагностирована ММ

Поддерживающая терапия леналидомидом пациентов, которым проведено ТАСК

Поддерживающую терапию леналидомидом следует начинать после адекватного восстановления гематологических показателей после ТАСК у пациентов без признаков прогрессирования. Лечение леналидомидом нельзя начинать, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1 × 10(9)/л и/или количество тромбоцитов <75 × 10 (9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомида - 10 мг перорально 1 раз в сутки напролет (с 1-го по 28-й день повторных 28-дневных циклов), которую дают к прогрессированию болезни или непереносимости. После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Пошаговое снижение дозы

(а) После 3 циклов поддерживающей терапии леналидомидом дозу можно увеличить до 15 мг перорально 1 раз в сутки, если доза переносится.

Тромбоцитопения

Нейтропения

(а) По усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1 × 10(9)/л и/или количество тромбоцитов <50 × 10(9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомида - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов.

Рекомендуемая доза дексаметазона - 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 повторных 28-дневных циклов. Пациенты могут продолжать терапию с применением леналидомида и дексаметазона к прогрессированию болезни или непереносимости.

Пошаговое снижение дозы

(а) Снижение дозы для обеих лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

(а) Если дозолимитирующим токсичность (ДЛТ) возникает на> день 15 цикла, применение леналидомида следует прекратить по крайней мере до конца текущего 28-дневного цикла.

Нейтропения

При гематологической токсичности дозу леналидомида можно повторно ввести на следующем высшем уровне (вплоть до начальной дозы) после улучшения функции костного мозга (отсутствие гематологической токсичности в течение по крайней мере 2 последовательных циклов: АКН ≥ 1,5 × 10 (9)/л при количестве тромбоцитов ≥ 100 × 10 (9)/л в начале нового цикла).

Леналидомид в сочетании с Бортезомибом и дексаметазоном с последующей терапией леналидомидом с дексаметазоном, к прогрессированию болезни у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Начальное лечение леналидомидом в сочетании с Бортезомибом и дексаметазоном.

Лечение леналидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном нельзя начинать, если АКН <1,0 × 10 (9)/л и/или количество тромбоцитов <50 × 10 (9)/л.

Рекомендованная начальная доза леналидомид при его применении в комбинации с Бортезомиб и дексаметазоном - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Бортезомиб следует вводить подкожно (1,3 мг/м2 площади тела) дважды в неделю в 1, 4, 8 и 11 день каждого 21-дневного цикла. Дополнительную информацию о дозах, график и корректировки дозы лекарственных средств, принимаемых вместе с леналидомидом см. раздел «Фармакологические свойства» и инструкции по применению этих препаратов.

Рекомендуется к восьми 21-дневных циклов лечения (24 недели начального лечения).

Продолжение лечения: леналидомид в комбинации с дексаметазоном к прогрессированию болезни.

Рекомендованная начальная доза леналидомид - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов вместе с дексаметазоном. Лечение следует продолжать до прогрессирования заболевания или непереносимости лечения.

Пошаговое снижение дозы

(a) Снижение доз для других лекарственных средств можно проводить отдельно.

Тромбоцитопения

Нейтропения

(А) По усмотрению врача, если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ) и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном с последующей поддерживающей терапией леналидомидом у пациентов, которым невозможно сделать трансплантацию

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1,5 × 10 (9)/л и/или количество тромбоцитов <75 × 0 (9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомида - 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов в течение максимум 9 циклов, мелфалана - 0,18 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов, преднизона - 2 мг/кг перорально с 1-го по 4-й день повторных 28-дневных циклов. Пациенты, закончили 9 циклов или которые не могут завершить комбинированную терапию из-за непереносимости, получают монотерапии леналидомидом следующим образом: 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов до прогрессирования болезни.

Пошаговое снижение дозы

(а) Если нейтропения - единственный вид токсичности при любом уровне дозы, добавить ГКСФ и поддерживать уровень дозы леналидомида.

Тромбоцитопения

Нейтропения

(а) Если пациент не получает терапию ГКСФ, следует начать применение ГКСФ. В день 1 следующего цикла продолжить ГКСФ при необходимости и поддерживать дозу леналидомида, если нейтропения - единственное проявление ДЛТ. В противном случае в начале следующего цикла следует снизить дозу на один уровень.

ММ с крайней мере одним предыдущим лечением

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <1 × 10(9)/л и/или количество тромбоцитов <75 × 10(9)/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов <30 × 10(9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомида - 25 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день повторных 28-дневных циклов. Рекомендуемая доза дексаметазона 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й, с 9-го по 12-й, с 17-го по 20-й каждого 28-дневного цикла в течение первых 4 циклов терапии, а затем 40 мг перорально 1 раз в сутки в дни с 1-го по 4-й каждые 28 дней.

Врач, который назначает лечение, должен внимательно оценивать, какую дозу дексаметазона применять, учитывая состояние пациента и выраженность заболевания.

Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

Нейтропения

МДС

Лечение леналидомидом нельзя начинать, если АКН <0,5 × 10 (9)/л и/или тромбоцитов <25 × 10 (9)/л.

Рекомендуемая доза

Рекомендованная начальная доза леналидомида составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки с 1-го по 21-й день во время повторяющихся 28-дневных циклов.

Этапы по уменьшению дозы

Тромбоцитопения.

Нейтропения

Прекращение приема леналидомида

Пациентам без крайней мере незначительных эритроидных реакций в течение 4 месяцев после начала терапии, продемонстрировали минимум на 50% снижение потребности в трансфузиях или, если не было трансфузий, повышение гемоглобина составляет 1 г/л, следует прекратить лечение леналидомидом.

Транзиторное углубления клинических проявлений опухоли (TFR)

Можно продолжать прием леналидомида у пациентов с преходящим углублением клинических проявлений опухоли 1 или 2 степени (TFR) без прерывания или корректировки, по усмотрению врача. У пациентов с TFR 3 или 4 степени отменяют лечение леналидомидом, пока TFR НЕ ослабится до ≤ 1 степени, и пациентам можно проводить симптоматическое лечение в соответствии с руководством по лечению TFR 1 и 2 степени (см. Раздел «Особенности применения»).

Все показания

При других видах токсичности 3-го и 4-й степени тяжести, которые считаются связанными с применением леналидомида, следует прекратить лечение и снова начать его в дозе следующего низшего уровня, когда степень токсичности снизится до ≤ степени 2 (на усмотрение врача).

При кожных высыпаниях 2 или 3 степени прием леналидомида следует прекратить или прервать. Прием леналидомида необходимо прекратить при ангионевротическом отеке, сыпи 4 степени, эксфолиативный или буллезной сыпи, или если есть подозрение на синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз или реакцию на препарат с эозинофилией и системными симптомами, и не возобновлять после отмены через эти реакции.

Особые группы пациентов

Дети

Препарат не следует применять детям до 18 лет по причинам безопасности (см. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакологические»).

Пациенты пожилого возраста

Имеющиеся фармакокинетические данные описаны в разделе «Фармакологические свойства. Фармакокинетика». Леналидомид применяли в клинических исследованиях пациентам с ММ в возрасте до 91 года, пациентам с МДС дл 95 лет. (См. Раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Поскольку у пациентов пожилого возраста вероятность нарушения функции почек большая, дозу следует подбирать очень осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Впервые диагностирована ММ: пациенты, для которых трансплантация невозможна

Перед назначением лечения следует внимательно осматривать пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ (см. Раздел «Особенности применения»).

Для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в комбинации с дексаметазоном, начальная доза дексаметазона составляет 20 мг 1 раз в сутки в дни 1, 8, 15 и 22 каждого 28-дневного цикла лечения.

Корректировать дозу для пациентов в возрасте от 75 лет, которым дают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном, не требуется.

У пациентов в возрасте от 75 лет с впервые диагностированной ММ, которые получали леналидомид, частота серьезных нежелательных реакций и побочных эффектов, которые приводили к прекращению применения средства, была выше.

Комбинированная терапия с леналидомидом хуже переносилась пациентами с впервые диагностированной ММ в возрасте от 75 лет по сравнению с молодыми пациентами. Эти пациенты чаще прекращали лечение из-за непереносимости (нежелательные явления 3-го или 4-й степени и серьезные нежелательные явления) по сравнению с пациентами моложе 75 лет.

ММ: пациенты с хотя бы одним предыдущим лечением

Процент пациентов с ММ в возрасте от 65 не имел значительного различия между группами леналидомида/дексаметазона и плацебо/дексаметазона. Не наблюдалось общей разницы в безопасности и эффективности между этими и молодыми пациентами, но нельзя исключать большую склонность старших пациентов.

МДС

У пациентов с МДС, которые лечились леналидомидом, не наблюдалось общих различий безопасности и эффективности между пациентами в возрасте от 65 лет и моложе пациентами.

Пациенты с нарушением функции почек

Леналидомид выводится преимущественно почками, пациенты с большей степенью нарушения функции почек могут плохо переносить лечение (см. Раздел «Особенности применения»). Дозу препарата следует подбирать осторожно, рекомендуется осуществлять мониторинг функции почек.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек и ММ не нужна коррекция дозы. Ниже рекомендуется коррекция дозы в начале и во время терапии для пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Не существует опыта исследований ІІІ фазы при терминальной стадии почечной недостаточности (КК <30 мл/мин, необходимый диализ).

Множественная миелома

(1) доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в сутки после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию и если пациент переносит терапию.

(2) В странах, где имеются капсулы по 7,5 мг.

Миелодиспластический синдромы

* - Рекомендуемые мероприятия по снижению дозы лекарственного средства в течение лечения и при восстановлении терапии для управления нейтропенией или тромбоцитопенией III-IV степени или другими проявлениями токсичности III-IV степени, связанные с леналидомидом.

После начала лечения леналидомидом дальнейшая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось выше.

Пациенты с нарушениями функции печени

Леналидомид не изучали у пациентов с нарушениями функции печени, поэтому нет рекомендаций по коррекции дозы у этой категории больных.

Способ применения

Препарат следует принимать внутрь примерно в то же время в дни по расписанию. Капсулы нельзя открывать, ломать или разжевывать. Капсулы нужно глотать целиком, лучше с водой, независимо от приема пищи.

Рекомендуется нажимать только с одного конца капсулы, чтобы достать ее из блистера, таким образом снижая риск деформации или разлома капсулы.

Дети

По соображениям безопасности леналидомид не следует применять детям до 18 лет.

Передозировка

Нет никаких конкретных данных о передозировке леналидомидом, хотя в исследованиях по определению оптимальной дозы некоторые пациенты получали до 150 мг, а в исследованиях однократного приема некоторые пациенты получали дозы до 400 мг. Ограничивающая дозу токсичность в этих исследованиях была, по сути, гематологической. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

ВДММ: пациенты, которым сделали ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Консервативный подход был применен для определения побочных реакций CALGB 100104. Побочные реакции, описанные в таблице 1, включали события, зафиксированные после ТАСК, а также события с периода поддерживающего лечения. Второй анализ, который выявил события, произошедшие после начала поддерживающего лечения, свидетельствует о том, что частоты, описанные в Таблице 1, могут быть выше, чем фактически наблюдались в течение периода поддерживающего лечения. В IFM 2005-02 побочные реакции были только с периода поддерживающего лечения.

Серьезные побочные реакции наблюдались чаще (≥5%) при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо, и составляли:

Пневмония (10,6%; комбинированный срок) с IFM 2005-02.

Инфекция легких (9,4% [9,4% после начала поддерживающего лечения]) с CALGB 100104.

В исследовании IFM 2005-02 побочные реакции чаще наблюдались при поддерживающей терапии леналидомидом, чем плацебо: нейтропения (60,8%), бронхит (47,4%), диарея (38,9%), назофарингит (34,8%), мышечные спазмы (33,4%), лейкопения (31,7%), астения (29,7%), кашель (27,3%), тромбоцитопения (23,5%), гастроэнтерит (22,5%) и пирексия (20,5%).

В исследовании CALGB 100104 побочными реакциями, которые наблюдались чаще при поддерживающем лечении леналидомидом, чем плацебо, были нейтропения (79,0% [71,9% после начала поддерживающего лечения]), тромбоцитопения (72,3% [61,6%]), диарея (54,5% [46,4%]), сыпь (31,7% [25%]), инфекции верхних дыхательных путей (26,8% [26,8%]), утомляемость (22,8% [17,9%]), лейкопения (22,8% [18,8%]) и анемия (21% [13,8%]).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном.

В исследовании SWOG S0777 серьезные побочные реакции наблюдали чаще (≥5%) при терапии леналидомидом в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, чем при применении комбинации леналидомида с дексаметазоном, и составляли:

Гипотония (6,5%), легочная инфекция (5,7%), обезвоживание (5,0%).

Побочные реакции, наблюдаемые чаще при применении леналидомида в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, чем применении леналидомида в комбинации с дексаметазоном, были: утомляемость (73,7%), периферическая нейропатия (71,8%), тромбоцитопения (57,6%), запоры (56,1%), гипокальциемия (50,0%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с низкой дозой дексаметазона.

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥5%) при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем в сочетании с мелфаланом, преднизолоном и талидомидом (MПT), и составляли:

• пневмония (9,8%);
• почечная недостаточность, в том числе острая (6,3%).

Из побочных реакций, которые наблюдались чаще при приеме леналидомида в сочетании с низкими дозами дексаметазона (Rd и Rd18), чем при приеме MПT, были: диарея (45,5%), усталость (32,8%), боль в спине (32,0%), астения (28,2%), бессонница (27,6%), сыпь (24,3%), снижение аппетита (23,1%), кашель (22,7%), гипертермия (21,4%) и мышечные спазмы (20,5%).

ВДММ: пациенты, которым невозможно сделать трансплантацию и которых лечат леналидомидом в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще (≥ 5%) при приеме леналидомида в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующей поддерживающей терапией (MPR R) одним леналидомидом или в сочетании с мелфаланом и преднизолоном с последующим приемом плацебо (MPR + p), чем мелфалан, преднизолон и плацебо с последующим приемом плацебо (MPp + p), и были такими:

• фебрильная нейтропения (6,0%);
• анемия (5,3%).

Неблагоприятные реакции наблюдались чаще при MPR + R или MPR + p, чем при MPp + p, и составляли: нейтропения (83,3%), анемия (70,7%), тромбоцитопения (70,0%), лейкопения (38, 8%), запор (34,0%), диарея (33,3%), сыпь (28,9%), гипертермия (27,0%), периферические отеки (25,0%), кашель (24,0 %), снижение аппетита (23,7%) и астения (22,0%).

ММ из по меньшей мере одной предыдущей линией терапии

В двух плацебо-контролируемых исследованиях III фазы 353 пациентов с ММ принимали комбинацию леналидомид/дексаметазон и 351 - комбинацию плацебо/дексаметазон.

Тяжелые побочные реакции наблюдались чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном:

• венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
• нейтропения IV степени.

Неблагоприятные побочные реакции возникали чаще при приеме комбинации леналидомида с дексаметазоном, чем при приеме комбинации плацебо с дексаметазоном: усталость (43,9%), нейтропения (42,2%), запор (40,5%), диарея (38,5%), мышечные спазмы (33,4%), анемия (31,4%), тромбоцитопения (21,5%) и высыпания (21,2%).

МДС

Общий профиль безопасности леналидомида у пациентов с МДС базируется на данных от 286 пациентов с одного исследования II фазы и одного исследования III фазы.

Во II фазе все 148 пациентов принимали леналидомид. В исследовании III фазы 69 пациентов принимали леналидомид 5 мг, 69 пациентов - леналидомид 10 мг и 67 пациентов - плацебо во время двойной слепой фазы изучения.

Большинство побочных реакций обычно наблюдались в течение первых 16 недель терапии леналидомидом. Тяжелые побочные реакции включают:

• венозную тромбоэмболию (тромбоз глубоких вен, легочная эмболия);
• нейтропения III-IV степени, фебрильной нейтропенией и тромбоцитопения III-IV степени.

У пациентов, получавших леналидомид, побочные реакции, по сравнению с контрольной группой, наблюдались чаще и обычно были такими: нейтропения (76,8%), тромбоцитопения (46,4%), диарея (34,8%), запор (19 6%), тошнота (19,6%), зуд (25,4%), сыпь (18,1%), усталость (18,1%) и мышечные спазмы (16,7%).

Список побочных реакций представлен в виде таблицы (см. Таблицу 1)

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, лечившихся от ММ, представлены ниже в таблице 1 и систематизированы по частоте и классом системы органов. Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась согласно следующей градации: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000) очень редко (от <1/10 000) частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Побочные реакции вследствие монотерапии ММ

Таблица 1 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы при монотерапии ММ.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ММ, которые применяли леналидомид качестве монотерапии

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которым сделали ТАСК.

(*) Касается только серьезных нежелательных реакций на препарат.

(^) См. описание выбранных нежелательных реакций.

(A) «пневмония» - комбинированный термин «нежелательные явления», охватывающая такие преимущественные сроки:

бронхопневмония, долевая пневмония, пневмоцистная пневмония, пневмония, пневмония, вызванная Klebsiella pneumoniae, легионелезная пневмония, микоплазменная пневмония, пневмококковая пневмония, стрептококковая пневмония, вирусная пневмония, нарушения со стороны легких, пневмонит.

(B) «Сепсис» - комбинированный срок нежелательных явлений, охватывает такие преимущественные сроки: бактериальный сепсис, пневмококковый сепсис, септический шок, стафилококковый сепсис.

(C) «Периферическая нейропатия» - комбинированный срок нежелательных явлений, охватывает такие преимущественные сроки: периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, полинейропатия

(D) «Тромбоз глубоких вен» - комбинированный срок нежелательных явлений, охватывает такие преимущественные сроки: тромбоз глубоких вен, тромбоз, венозный тромбоз

Побочные реакции вследствие комбинированной терапии ММ

Таблица 2 получена из данных, собранных во время многочисленных исследований лечения миеломы комбинированной терапией.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с ММ, которые получали леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном, дексаметазоном, или мелфаланом с преднизоном

◊◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которые получали леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном.

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Нежелательные реакции, о которых сообщали как о серьезных в клинических исследованиях у пациентов с ВДММ, которые получали леналидомид в комбинации с дексаметазоном или мелфаланом с преднизоном

+ Касается только серьезных побочных реакций

* Плоскоклеточный рак кожи зафиксировано в клинических исследованиях пациентов, ранее получавших лечение от миеломы леналидомидом в сочетании с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

** Было зафиксировано плоскоклеточное карциному кожи в клиническом исследовании пациентов с ВДММ, которые принимали леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой.

Побочные реакции при монотерапии МДС

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов, лечили МДС и лимфому клеток мантийной зоны, перечисленные ниже в таблице со систематизированы по частоте и классом системы органов. В рамках каждого частотного группировки побочные реакции представлены в порядке убывания тяжести. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до <1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до <1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до <1/1 000) очень редко (от <1/10 000) частота неизвестна (невозможно оценить на основании доступных данных).

Таблицы 3 и 4 получены из данных, собранных во время основных исследований монотерапии МДС.

Побочные реакции, которые наблюдались у пациентов с МДС, которые получали леналидомид

^ См. описание отдельных побочных реакций.

◊ Побочные реакции, заявлялись как тяжелые во время клинических испытаний по лечению МДС.

Побочные реакции, которые наблюдались в послерегистрационных исследованиях у пациентов, лечившихся леналидомидом

^ См. описание отдельных побочных реакций

Описание отдельных побочных реакций

Тератогенность

Леналидомид - структурный аналог талидомида. Талидомид является известным человеческим тератогеном, что может приводить к тяжелым, угрожающих жизни врожденных дефектов.

Экспериментальные исследования леналидомида на обезьянах показали результаты, сходные с результатами, описанными для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то ожидается его тератогенным действием.

Нейтропения и тромбоцитопения

Впервые диагностирована ММ: пациенты, перенесшие ТАСК и которые получают поддерживающую терапию леналидомидом

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени по сравнению с плацебо (32,1% против 26,7% [16,1% против 1,8% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 16,4% против 0,7% в IFM 2005-02, соответственно). Нежелательные явления нейтропении, возникали во время лечения и приводили к прекращению применения леналидомида, зафиксировано в 2,2% пациентов в CALGB 100104 и в 2,4% пациентов в IFM 2005-02, соответственно. О фебрильной нейтропенией 4-й степени сообщали с такой же частотой в группах поддерживающего лечения леналидомидом сравнению с группами плацебо в обоих исследованиях (0,4% против 0,5% [0,4% против 0,5% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 0,3% против 0% в IFM 2005-02 соответственно).

Применение поддерживающей терапии леналидомидом после ТАСК связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-го или 4-й степени по сравнению с плацебо (37,5% против 30,3% [17,9% против 4,1% после начала поддерживающего лечения] в CALGB 100104 и 13,0% против 2,9% в IFM 2005-02 соответственно).

Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с Бортезомиб и дексаметазоном

В исследовании SWOG S0777 нейтропения 4-й степени наблюдалась в группе RVd с меньшей частотой, чем в группе сравнения Rd (2,7% против 5,9%). С аналогичной частотой в группе RVd сообщалось о фебрильной нейтропенией 4 класса по сравнению с группой Rd (0,0% против 0,4%).

Тромбоцитопения 3-го и 4-й степени наблюдалась в группе RVd с большей частотой, чем в группе сравнения Rd (17,2% против 9,4%).

Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с низкой дозой дексаметазона

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона пациентам с впервые диагностированной ММ связывают с низкой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (8,5% в Rd и Rd18 сравнению с MPT (15%). Фебрильная нейтропения 4-й степени наблюдалась нечасто (0,6% в Rd и Rd18 по сравнению с 0,7% в MPT).

Применение комбинации леналидомида с низкой дозой дексаметазона у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с более низкой частотой возникновения тромбоцитопении 3-го и 4-й степени (8,1% в Rd и Rd18) по сравнению с MPT (11%).

Впервые диагностирована ММ: пациенты, которые не подлежат трансплантации и которые получают леналидомид в сочетании с мелфаланом и преднизоном

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (34,1% в MPR + R/MPR + p) по сравнению с MPp + p (7,8%). Наблюдалась частота фебрильной нейтропении 4-й степени (1,7% в MPR + R/MPR + p сравнению с 0,0% в MPp + p).

Применение комбинации леналидомида с мелфаланом и преднизоном у пациентов с впервые диагностированной ММ связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-го и 4-й степени (40,4% в MPR + R/MPR + p) по сравнению с MPp + p (13 7%).

ММ: пациенты с хотя бы одной предыдущей линией лечения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с высокой частотой возникновения нейтропении 4-й степени (5,1% у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0,6% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4-й степени наблюдались нечасто (0,6% у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 0,0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-го и 4-й степени (9,9% и 1,4% соответственно у пациентов, которых лечат леналидомидом/дексаметазоном по сравнению с 2,3% и 0,0% у пациентов, получающих плацебо/дексаметазон).

Пациенты с МДС

У пациентов с МДС применения леналидомида связывают с высокой частотой нейтропении 3-го или 4-й степени (74,6% у пациентов, которых лечат леналидомидом по сравнению с 14,9% у пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы). Эпизоды фебрильной нейтропении 3-го и 4-й степени наблюдались у 2,2% пациентов, которых лечат леналидомидом по сравнению с 0,0% пациентов, получающих плацебо. Применение леналидомида связывают с высокой частотой возникновения тромбоцитопении 3-го и 4-й степени (37% у пациэнтов, которых лечат леналидомидом по сравнению с 1,5% пациентов, получающих плацебо в исследовании III фазы).

Венозная тромбоэмболия

Повышенный риск развития тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (фона) сопровождается применением леналидомида с дексаметазоном у пациентов с ММ и в меньшей степени у пациентов с МДС, которые получают мелфалан с преднизолоном или леналидомидом качестве монотерапии. Одновременное применение стимуляторов эритропоэза или наличие в анамнезе ТГВ также может повышать риск развития тромбозов у ​​таких пациентов.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда было зарегистрировано у пациентов, получавших леналидомид, особенно у тех, которые имели имеющиеся факторы риска.

Геморрагические нарушения

Геморрагические нарушения указанные в нескольких классах систем органов: нарушения со стороны крови и лимфатической системы, нарушения со стороны нервной системы (внутричерепные кровоизлияния) нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение) нарушения со стороны пищеварительной системы (кровоточивость десен, геморроидальное кровотечение, ректальное кровотечение) нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия) травмы, отравления и процедурные осложнения (контузии) нарушения со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Были зарегистрированы случаи аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. В литературе сообщалось, что возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Кожные реакции

Есть сообщения о серьезных кожных реакций при лечении леналидомидом, в частности случаи синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакции на препарат с эозинофилией и системными симптомами (DRESS). Пациенты, в анамнезе которых лечение талидомидом ассоциировалось с тяжелыми высыпаниями, не должны получать леналидомид.

Вторые первичные злокачественные новообразования

В клинических исследованиях пациентов, которые уже получали при лечении миеломы леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с контрольной группой, другие злокачественные новообразования составляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелобластный лейкоз (ОМЛ)

ММ

Случаи ОМЛ отмечались в клинических исследованиях у пациентов с впервые диагностированной ММ, которые получали лечение леналидомидом в сочетании с мелфаланом, или сразу же после приема высоких доз мелфалана и ТАСК. Такое повышение не наблюдалось в клинических исследованиях пациентов с впервые диагностированной ММ, которые получали лечение леналидомидом в комбинации с низкими дозами дексаметазона по сравнению с приемом талидомида в комбинации с мелфаланом и преднизолоном.

МДС

Базальные переменные, в частности комплексную цитогенетику и мутации TP53, связывают с прогрессированием к ОМЛ у лиц, зависимых от переливания крови и имеющих аномалию Del (5q). Оценка 2-летний кумулятивный риск прогрессирования к ОМЛ составил 13,8% у пациентов с изолированной аномалией Del (5q) по сравнению с 17,3% у пациентов с Del (5q) и одной дополнительной цитогенетической аномалией и 38,6% у пациентов с комплексным кариотипом.

В ретроспективном анализе клинического исследования леналидомида при МДС оценен 2-летний показатель прогрессирования к ОМЛ составил 27,5% у пациентов с положительным IHC-p53 и 3,6% у пациентов с отрицательным IHC-p53 (p = 0,0038). У пациентов с положительным IHC-p53 наблюдался низкий показатель прогрессирования к ОМЛ среди пациентов, достигали ответы отсутствии потребности в трансфузиях (11,1%) по сравнению с теми, кто не достигал ответы (34,8%).

Печеночные расстройства

Были зарегистрированы постмаркетинговые побочные реакции (частота неизвестна): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально летальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

В редких случаях наблюдался рабдомиолиз, в некоторых из них, когда леналидомид употреблялся со статинами.

Нарушение функции щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Реакция транзиторного ухудшения клинических проявлений опухоли (РТПП) и СЛП

В исследовании MCL-002 примерно у 10% пациентов, которых лечили леналидомидом, проявляли РТПП по сравнению с 0% в контрольной группе. Большинство явлений произошло в цикле 1, все были оценены как связанные с лечением, большинство сообщений касалось степени 1 или 2. Пациенты с высоким МПИ (международным прогностическим индексом) в диагнозе или большой опухолевой массой (по крайней мере одна опухоль, ≥ 7 см в длинном диаметре) в начале лечения могут иметь риск РТПП. В исследовании MCL-002 о СЛП сообщали у одного пациента в каждой из двух групп лечения. В дополнительном исследовании MCL-001 примерно в 10% субъектов возникал РТПП; все сообщения касались степени 1 или 2 по тяжести и все было оценено как связанные с лечением. Большинство явлений произошло в цикле 1. Не было сообщений о СЛП в исследовании MCL-001.

Со стороны пищеварительной системы

Во время лечения с леналидомидом были зарегистрированы перфорации желудочно-кишечного тракта. Перфорации желудочно-кишечного тракта могут привести к септических осложнений и могут быть связаны с летальным исходом.

Сообщение про подозреваемые побочные реакции

Сообщение про подозреваемые побочные реакции после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет вести непрерывный мониторинг баланса показателя польза/риск препарата. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать через систему, о любых случаях подозреваемых побочных реакций.

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 3 капсулы в блистере, по 7 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Синтон Хиспании, С.Л.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Бои где Льобрегат, Барселона, 08830, Испания.