Состав
действующее вещество: лефлюномид;
1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит 10 мг или 20 мг лефлюномид;
вспомогательные вещества: лактоза, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, кислота винная, натрия лаурилсульфат, магния стеарат, спирт поливиниловый, титана диоксид (Е 171), тальк, лецитин, ксантановая камедь.
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой.
Фармакологическая группа
Селективные иммунодепрессивная агенты.
Код АТС L04А А13.
Показания
- Лечение хворобомодификуючим антиревматическими средством (ХМАРЗ) активной фазы ревматоидного артрита у взрослых.
Недавно перенесено или одновременное лечение гепатотоксическими или гематотоксических хворобомодификуючимы антиревматическими средствами (например метотрексатом) может приводить к повышению риска возникновения серьезных побочных реакций; таким образом, решение о начале лечения лефлюномидом следует тщательно взвешивать, учитывая эти аспекты польза / риск.
Кроме этого, переход с лефлюномид на другой ХМАРЗ без дальнейшей процедуры вывода (см. Раздел «Особенности применения») также может повышать риск возникновения серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после такого перехода.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к активной субстанции (особенно при наличии в анамнезе синдрома Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, мультиформная эритема) или к любой из вспомогательных веществ.
- Повышенная чувствительность к арахиса, сои.
- Нарушение функции печени.
- Тяжелые иммунодефицитные состояния (в т.ч. СПИД).
- Выраженные нарушения функции костного мозга или значимая анемия, лейкопения, нейтропения или тромбоцитопения в результате других причин (кроме ревматоидного или псориатического артрита).
- Тяжелые инфекции.
- Почечная недостаточность средней или тяжелой степени, поскольку недостаточно опыта применения лефлюномид пациентам этой группы.
- Тяжелая гипопротеинемия, в том числе при нефротическом синдроме.
- Прием препарата противопоказан беременным женщинам и женщинам детородного возраста, не применяют надежных методов контрацепции в период лечения лефлюномидом и после лечения до тех пор, пока уровень активного метаболита в плазме составляет более 0,02 мг / л.
- Необходимо исключить беременность перед началом лечения лефлюномидом.
Способ применения и дозы
Лечение лефлюномидом должен назначать и контролировать специалист с соответствующим опытом лечения ревматоидного артрита.
Необходимо проверять уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) (или серологической глутамопируваттрансферазы (СГПТ)) и проводить развернутый общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов с такой частотой:
- перед началом лечения лефлюномидом;
- каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения;
- каждые 8 недель в дальнейшем.
Дозы
При ревматоидном артрите терапия лефлюномидом начинается с дозы, равной 100 мг 1 раз в сутки в течение 3 дней. В дальнейшем рекомендована поддерживающая доза, при ревматоидном артрите составляет 10-20 мг 1 раз в сутки.
Если поддерживающая доза 20 мг плохо переносится пациентом, дозу можно уменьшить до 10 мг 1 раз в сутки.
Терапевтический эффект обычно наступает через 4-6 недель после начала лечения и может усиливаться в течение следующих 4-6 месяцев.
Коррекция дозы для пациентов с незначительным поражением почек не рекомендуется.
Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов в возрасте от 65 лет.
Способ применения
Таблетки Лефлютаб необходимо глотать не разжевывая, запивая достаточным количеством воды. Прием пищи не влияет на степень абсорбции лефлюномид.
Побочные реакции
Побочные реакции, о которых чаще всего сообщалось при лечении лефлюномидом: незначительное повышение артериального давления, лейкопения, парестезии, головная боль, головокружение, диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе , увеличенное выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи, тендовагинит, повышение уровня КФК, анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения, незначительные аллергические реакции и повышение показателей функции печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина).
Инфекции и инвазии : тяжелые инфекции, в том числе сепсис, который может быть летальным.
Как и другие лекарственные средства с иммуносупрессивными свойствами, лефлюномид может делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-возбудителями. Таким образом, общая частота возникновения инфекций (в частности ринита, бронхита и пневмонии) может возрастать.
Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы)
Риск развития злокачественных заболеваний, особенно лимфопролиферативных, увеличивается при применении некоторых иммуносупрессивных лекарственных средств.
Со стороны крови и лимфатической системы : лейкопения (количество лейкоцитов> 2 х 10 9 / л), анемия, незначительная тромбоцитопения (тромбоциты 9 / л), панцитопения (возможно за антипролиферативным механизмом), эозинофилия, агранулоцитоз.
Недавнее, сопутствующее или последовательное применение потенциально миелотоксических средств может сопровождаться высоким риском развития гематологических побочных эффектов.
Со стороны иммунной системы : умеренные аллергические реакции, тяжелые анафилактические / анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический васкулит.
Нарушение обмена веществ : повышение уровня КФК, гипокалиемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, повышение уровня ЛДГ, снижение уровня мочевой кислоты в крови.
Со стороны психики : тревожность.
Со стороны нервной системы : парестезии, головная боль, головокружение, периферическая невропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы : умеренное повышение артериального давления, выраженное повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения : интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальные пневмонии) с возможным летальным исходом.
Со стороны желудочно-кишечного тракта : диарея, тошнота, рвота, поражение слизистой оболочки ротовой полости (например стоматит, язвы в ротовой полости), боль в животе, нарушение вкусовых ощущений, панкреатит.
Гепатобилиарной системы : повышение показателей функции печени (трансаминаз (особенно АЛТ), реже - гамма-ГТ, щелочной фосфатазы, билирубина)), гепатит, желтуха / холестаз, тяжелое повреждение печени, например печеночная недостаточность и острый некроз печени, которые могут быть летальными.
Со стороны кожи и подкожных тканей : выпадение волос, экзема, кожные высыпания (в том числе макулопапулезная сыпь), зуд, сухость кожи, крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, системная красная волчанка, пустулярный псориаз или обострение псориаза.
Со стороны опорно-двигательного аппарата : тендовагинит, разрыв сухожилий.
Со стороны почек и мочевыводящих путей : почечная недостаточность.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез : предельное (обратимое) снижение концентрации спермы, показателей спермограммы и скорости линейной прогрессивной подвижности.
Нарушение общего : анорексия, снижение массы тела (обычно незначительное), астения.
Активный метаболит лефлюномид А 771726 характеризуется длительным периодом полувыведения - обычно от 1 до 4 недель. При возникновении тяжелых побочных эффектов лефлюномид или если необходимо быстрое выведение А771726 по другим причинам, следует проводить процедуру элиминации, описанную в разделе «Особенности применения». Процедуру можно повторить по клиническим показаниям. При подозрении на тяжелые иммунологические / аллергические реакции вроде синдрома Стивенса-Джонсона или синдрома Лайелла проведение полной процедуры элиминации обязательна.
Передозировка
Симптомы
Зарегистрировано сообщение о случаях хронической передозировки у пациентов, принимавших Лефлютаб в суточных дозах, до пяти раз превышающих рекомендуемые, а также о случаях острой передозировки препарата у взрослых и детей. В большинстве зарегистрированных случаев передозировки, побочные реакции не наблюдались. Побочные эффекты, соответствующие профилю безопасности лефлюномид: боль в животе, тошнота, понос, повышение уровня печеночных ферментов, анемия, лейкопения, зуд и кожные высыпания.
Лечение передозировки
В случаях передозировки рекомендуется применять холестирамин или активированный уголь с целью ускорения выведения препарата из организма.
Холестирамин, введен внутрь в дозе 8 г три раза в сутки в течение 24 часов, снижает уровень A771726 в плазме примерно на 40% через 24 часа и на 49-65% через 48 часов.
Введение активированного угля (в виде суспензии порошка) перорально или через назогастральный зонд приводило к снижению концентрации активного метаболита A771726 в плазме на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов. В условиях клинической необходимости процедуру элиминации можно повторять. Главный метаболит лефлюномид A771726 не поддается диализа как при проведении гемодиализа, так и при проведении хронического амбулаторного перитонеального диализа (САРР).
Применение в период беременности и кормления грудью
Беременность
Вероятно, что при применении лефлюномид течение беременности его активный метаболит A771726 вызывает серьезные врожденные дефекты.
Лефлютаб противопоказан в период беременности.
Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять эффективные методы контрацепции в течение 2 лет после лечения (см. Ниже "период ожидания") или в течение 11 дней после лечения (см. Ниже сокращена "процедура элиминации»).
Необходимо исключить возможность беременности перед началом лечения лефлюномидом.
Пациенток необходимо проинформировать, что в случае задержки менструации или при наличии других признаков, указывающих на беременность, они должны немедленно сообщить об этом врачу с целью диагностики беременности. Если тест окажется положительным, врачу и пациенту необходимо рассмотреть возможность риска для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в крови при немедленном назначении описанной ниже процедуры элиминации лекарственного средства при задержке менструации может уменьшить риск для плода, вызванный применением лефлюномид. Для женщин, которые получают лефлюномид и желающих забеременеть, рекомендуется одна из нижеперечисленных процедур для того, чтобы убедиться, что плод не подвергался воздействию токсичных концентраций A771726 (целевая концентрация ниже 0,02 мг / л).
период ожидания
Уровни A771726 в плазме могут превышать 0,02 мг / л в течение длительного периода. Для снижения концентрации до уровня ниже 0,02 мг / л может потребоваться 2 года после прекращения лечения лефлюномидом.
После 2-летнего периода ожидания концентрацию A771726 в плазме измеряют впервые. В дальнейшем концентрацию A771726 в плазме необходимо определить снова после интервала не менее 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме ниже 0,02 мг / л, тератогенным риск не ожидается.
Процедура «элиминации»
После прекращения лечения лефлюномидом:
- назначают холестирамин в дозе 8 г 3 раза в день в течение 11 дней
- альтернативно назначают порошок активированного угля в дозе 50 г 4 раза в день в течение 11 дней.
Однако после применения любой из процедур элиминации необходима проверка в двух отдельных анализах с интервалом не менее 14 дней и периодом ожидания, что составляет 1,5 месяца после получения первого результата концентрации в плазме ниже 0,02 мг / л, к оплодотворению ..
Женщин репродуктивного возраста необходимо предупредить, что перед тем как они забеременеют, обязательным является период ожидания в течение 2 лет после прекращения лечения. Если период ожидания в течение примерно 2 лет с применением надежной контрацепции считается неприемлемым, необходимо рекомендовать проведение процедуры элиминации.
Как холестирамин, так и порошок активированного угля могут влиять на поглощение эстрогенов и прогестерона, поэтому невозможно гарантировать надежность пероральных контрацептивов, применяемых в период проведения процедуры элиминации холестирамином или порошком активированного угля. Рекомендовано использование альтернативных противозачаточных методов.
Лактация
Исследования на животных показывают, что лефлюномид или его метаболиты проникают в грудное молоко. В связи с этим женщинам, которые кормят грудью, противопоказан прием лефлюномид.
Дети
Препарат не применяют у пациентов в возрасте до 18 лет, поскольку его эффективность и безопасность при ювенильном ревматоидном артрите (ЮРА) не установлены.
Особенности применения
Недавнее или сопутствующее лечение гепатотоксичными или гематотоксических ХМАРЗ (например метотрексатом) может повышать риск развития серьезных побочных реакций, поэтому перед началом лечения лефлюномидом необходимо внимательно обдумать соотношение польза / риск.
Кроме того, перевод пациента с лефлюномид на другой ХМАРЗ без периода вымывания после лечения лефлюномидом может также увеличить риск серьезных побочных реакций даже спустя длительное время после перевода.
Активному метаболита лефлюномид A771726 присущий длительный период полувыведения, который обычно составляет 1-4 недели. Серьезные побочные эффекты (например гепатотоксичность, гематотоксичность или аллергические реакции, указанные ниже) могут возникать даже после прекращения лечения лефлюномидом. Поэтому, если наблюдается такая токсичность или имеется какая-либо другая причина, требующая быстрого очищения организма от A771726, необходимо соблюдать процедуру вымывания. При наличии клинической необходимости процедуру вымывания можно повторять.
Процедуры вывода и другие рекомендуемые действия в случае желаемой или незапланированной беременности приведены в разделе «Беременность».
Со стороны печени.
Сообщалось о редких случаях тяжелой формы заболевания печени, включая случаи с летальным исходом, которые наблюдались во время лечения лефлюномидом. Большинство из этих случаев возникала в течение первых 6 месяцев лечения. Часто имело место одновременное лечение другими гепатотоксическими лекарственными средствами. Считается целесообразным проведение мониторинга строгого соблюдения рекомендаций.
Уровни АЛТ (ГПТС) следует проверять перед началом применения лефлюномид, а также в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель после его окончания с такой же регулярностью, как и проведение развернутого анализа крови (1 раз в две недели).
При повышении уровня АЛТ (ГПТС) в 2-3 раза более верхнюю границу нормы следует рассматривать возможность снижения дозы с 20 мг до 10 мг и еженедельно необходимо осуществлять мониторинг. Если повышение уровня АЛТ (ГПТС) более чем в 2 раза более верхнюю границу нормы продолжается или если имеет место повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза более верхнюю границу нормы, то прием лефлюномид следует прекратить и начать процедуру вывода.
Рекомендуется продолжать мониторинг печеночных ферментов после прекращения лечения лефлюномидом к нормализации уровня печеночных ферментов в норму.
В связи с возможным возникновением дополнительных гепатотоксических эффектов рекомендуется избегать употребления алкоголя во время лечения лефлюномидом.
Поскольку активный метаболит лефлюномид А771726 во многом связывается с белками и выводится за счет печеночного метаболизма и секреции желчи, предполагается повышение уровня А771726 в плазме крови у пациентов с гипопротеинемией. Лефлютаб противопоказан пациентам с тяжелой формой гипопротеинемии или нарушением функции печени.
Гематологические реакции.
Вместе с контролем уровней АЛТ (СГПТ), необходимо осуществлять развернутый общий анализ крови, включая определение лейкоцитарной формулы крови и количества тромбоцитов, перед началом лечения лефлюномидом, а также каждые 2 недели в течение первых 6 месяцев лечения и каждые 8 недель в дальнейшем.
У пациентов с предварительно существующей анемией, лейкопенией и / или тромбоцитопенией, а также у пациентов с нарушением функции костного мозга или с риском развития угнетения костного мозга наблюдается повышенная частота гематологических нарушений. Если возникают указанные эффекты, необходимо рассмотреть процедуру вымывания, чтобы уменьшить уровни A771726 в плазме.
В случае тяжелых гематологических реакций, в том числе панцитопении, применение Лефлютабу и любое другое сопутствующее миелосупрессивными лечения необходимо прекратить и начать процедуру элиминации лефлюномид.
Сочетание с другими способами лечения.
Прием лефлюномид одновременно с противомалярийных препаратов, которые применяют для лечения ревматизма (например с хлорхинолонамы, гидроксихлорхинолонамы), препаратами золота, которые вводят перорально или внутримышечно, D-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными лекарственными средствами, включая ингибиторы фактора некроза опухолей-альфа, до сих пор не изучался в рандомизированных исследованиях (за исключением метотрексата). Риск, связанный с комбинированной терапией, в частности, при длительном лечении, неизвестно. Поскольку такая терапия может приводить к суммарной или даже синергического токсичности (например гепато- или гематотоксичности), комбинация с другим ХМАРЗ (например метотрексатом) не рекомендуется.
Рекомендуется с осторожностью назначать лефлюномид вместе с лекарственными средствами, не относится к категории НСПЗЛЗ, но метаболизируются CYP2C9, например фенитоином, варфарином, фенпрокумон и тольбутамидом.
Переход на другие способы лечения.
Поскольку лефлюномид течение длительного времени остается в организме, переход на другой ХМАРЗ (например метотрексат) без проведения процедуры вывода (см. Ниже) может повысить вероятность возникновения дополнительных рисков даже спустя длительное время после перехода (т.е. кинетической взаимодействия, токсического действия на органы).
Так же недавно перенесенное лечение гепатотоксичными или гематотоксических лекарственными средствами (например метотрексатом) может приводить к усилению побочных эффектов таким образом, решение о начале лечения лефлюномидом необходимо тщательно взвешивать, учитывая аспекты польза / риск, а на начальном этапе после перехода рекомендуется проведение тщательного мониторинга.
Со стороны кожи.
В случае язвенного стоматита применение лефлюномид необходимо прекратить.
В отдельных случаях у пациентов, леченных лефлюномидом, были зарегистрированы синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Сразу после возникновения реакций со стороны кожи и / или слизистых оболочек, которые вызывают подозрение по развитию тяжелых реакций, применение Лефлютабу и любое другое лечение, которое может вызвать такие реакции со стороны кожи, необходимо прекратить и немедленно начать процедуру вымывания лефлюномид. В таких случаях необходимо провести полное вымывание. При возникновении указанных реакций со стороны кожи повторное введение лефлюномид противопоказано.
У пациентов, которых лечили лефлюномидом, были зарегистрированы пустулярный псориаз или обострение псориаза. Решение о прекращении лечения можно принять, учитывая заболевания пациента и историю болезни.
Инфекционные болезни.
Известно, что лекарственные средства, подобные лефлюномид, по своим иммуносупрессивными свойствами, могут делать пациентов более уязвимыми к инфекциям, в том числе вызванных условно-патогенными возбудителями. Течение инфекций может быть более тяжелым, и поэтому они требуют раннего и мощного лечения. В случае развития тяжелой, неконтролируемой инфекции необходимо прекратить лечение лефлюномидом и начать процедуру вымывания, как описано выше.
Были зарегистрированы сообщения об отдельных случаях прогрессирующей багатовогнищевих лейкоэнцефалопатии (ПБЛ) у пациентов, среди других иммунодепрессантов получали лефлюномид.
Необходимо рассмотреть риск заболевания туберкулезом. Для пациентов с факторами риска заболевания туберкулезом необходимо рассмотреть проведение реакции на туберкулин.
Со стороны дыхательной системы.
При терапии лефлюномидом были отмечены случаи интерстициального легочного процесса. Риск заболевания возрастает при наличии у пациента в анамнезе интерстициального легочного процесса. Во время лечения может возникать острое начало интерстициальных заболеваний легких с потенциальным летальным исходом. Легочные симптомы, как кашель и одышка, могут быть основанием для прекращения терапии и дальнейшего соответствующего обследования.
Периферическая невропатия
У пациентов, принимавших лефлюномид, были зарегистрированы случаи периферической невропатии. Состояние большинства пациентов улучшилось после отмены препарата. Однако наблюдалась широкая изменчивость состояния пациентов в конце от отсутствия невропатии у некоторых пациентов с наличием устойчивых симптомов у некоторых. Возраст старше 60 лет, сопутствующее лечение нейротоксичными средствами и диабет могут повысить риск возникновения периферической невропатии. Если во время приема лефлюномид у пациента возникла периферическая невропатия, необходимо рассмотреть вопрос об отмене лечения и проведения процедуры элиминации.
Артериальное давление.
Артериальное давление необходимо проверять до начала лечения лефлюномидом и периодически в ходе лечения.
Репродукция (рекомендации для мужчин).
Пациентам мужского пола следует осознавать возможность токсического действия на плод с их стороны. Во время лечения лефлюномидом нужно обеспечивать надежную контрацепцию.
Специальных данных о риске токсического действия на плод со стороны мужчин нет. Однако опытов на животных, направленных на оценку этого специфического риска, не проводили. Для минимизации любого возможного риска мужчинам, желающим стать родителями, следует рассмотреть возможность прекращения приема лефлюномид и назначения колестирамина в дозе 8 г 3 раза в сутки в течение 11 суток или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки в течение 11 суток.
В любом случае сначала определяют концентрацию А771726 в плазме крови. После этого концентрацию А771726 в плазме крови следует повторно определять минимум через 14 дней. Если оба значения концентрации в плазме крови меньше 0,02 мг / л, а также после окончания периода ожидания по крайней мере в 3 месяца, то риск токсического действия на плод очень низкий.
Процедура вывода.
Применяют холестирамин в дозе 8 г 3 раза в сутки. Или 50 г активированного порошкообразного угля 4 раза в сутки. Продолжительность полного вывода, как правило, составляет 11 суток. Продолжительность может изменяться в зависимости от клинических или лабораторных показателей.
Лактоза.
Лефлютаб содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, недостаточности лактозы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не следует применять данный препарат.
Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами
В случае возникновения побочных эффектов, например, головокружение, способность пациента концентрировать внимание и реагировать должным образом может ухудшаться. В таких случаях пациентам необходимо воздержаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.
Приведенные данные взаимодействий с другими лекарственными средствами характерные только для взрослых пациентов.
Имеются сообщения об увеличении протромбинового времени при применении лефлюномид в сочетании с варфарином.
Прием лефлюномид одновременно с противомалярийных препаратов, которые применяют для лечения ревматизма (хлорхинолоны, гидроксихлорхинолоны), препаратами золота (перорально или внутримышечно), Д-пеницилламин, азатиоприн и другими иммуносупрессивными препаратами (циклоспорином, метотрексатом) до сих пор изучена недостаточно.
Нет данных о несовместимости лефлюномид с другими препаратами.
Усиление побочных явлений может наблюдаться в случае недавнего или сопутствующего применения гепатотоксических или гематотоксических лекарственных средств или если такие лекарственные средства назначают после лечения лефлюномидом без учета периода, необходимого для полной элиминации препарата из организма. Поэтому в начальной фазе после перевода рекомендуется тщательно контролировать уровень ферментов печени и гематологические показатели.
При проведении исследования по взаимодействию между лефлюномидом и метотрексатом было выявлено повышение уровня печеночных ферментов.
Пациентам, получающим лефлюномид, не следует назначать холестирамин или порошок активированного угля, поскольку это приводит к быстрому и значимого снижения концентрации в плазме A771726 (активного метаболита лефлюномид). Считается, что механизмом этого процесса является прерывание утилизации в тонком кишечнике и печени и / или желудочно-кишечный диализ A771726.
Пациент, который уже получает нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и / или кортикостероиды, может продолжать их применение после начала лечения лефлюномидом. Ферменты, вовлеченные в метаболизм лефлюномид, и его метаболиты точно не известны.
Исследование взаимодействия с циметидином (неспецифическим ингибитором цитохрома P450) не выявлено значимого взаимодействия.
После сопутствующего введения одной дозы лефлюномид пациентам, которые получают множественные дозы рифампицина (неспецифический индуктор цитохрома P450), пиковые уровни A771726 увеличились примерно на 40%, тогда как значение AUC значительно не изменилось. Механизм этого эффекта не ясен.
Исследования показали, что A771726 ингибирует активность цитохром P4502C9 (CYP2C9). Безопасным оказалось одновременное применение лефлюномид и НПВП, которые метаболизируются под действием CYP2C9.
Рекомендуется с осторожностью назначать сопутствующее введение лефлюномид с другими лекарственными средствами (кроме НПВПЛЗ), которые метаболизируются под действием CYP2C9, например, фенитоином, варфарином, фенпрокумон и тольбутамидом.
In vivo продемонстрировано отсутствие взаимодействия между лефлуномидом и трехфазными контрацептивами.
Вакцинация
Данных об эффективности и безопасности вакцинации при лечении лефлюномидом не существует. Несмотря на это, вакцинация атенуйованих вакцинами не рекомендуется. При планировании вакцинации живой аттенуированной вакциной после прекращения лечения Лефлютабом необходимо обратить внимание, что период полувыведения лефлюномид достаточно длительный.
Фармакологические свойства
Фармакодинамика.
Лефлюномид - базисный препарат для лечения ревматоидного артрита, имеет антипролиферативные свойства. Лефлюномид продемонстрировал эффективность на моделях артрита и других аутоиммунных заболеваний и при трансплантации, в основном при применении в течение фазы сенсибилизации. Он обладает иммуномодулирующими / иммуносупрессивные свойства, действует как антипролиферативным средство и демонстрирует противовоспалительные свойства. Лефлюномид демонстрирует лучший защитный эффект на моделях аутоиммунных заболеваний при применении в ранней фазе заболевания. In vivo он быстро и почти полностью метаболизируется до A771726, который демонстрирует активность in vitro , и считается ответственным за терапевтический эффект.
A771726, активный метаболит лефлюномид, ингибирует у человека фермент дегидрооротат-дегидрогеназу (ДГОДГ) и демонстрирует антипролиферативное активность.
Фармакокинетика.
Лефлюномид быстро превращается в активный метаболит А771726 в ходе пресистемного метаболизма (открытие кольца) в стенке кишечника и в печени. В ходе исследований с введением меченого 14 С лефлюномид трем здоровым добровольцам не было обнаружено в неизмененном лефлюномид в плазме, моче и кале. Во время других исследований неизмененный лефлюномид иногда обнаруживали в плазме в незначительных концентрациях (нг / мл). Единственным меченым метаболитом, который проявляли в плазме, был А771726. Этот метаболит практически полностью ответственен за активность Лефлютабу in vivo .
Данные по экскреции, полученные в ходе исследований с применением меченого 14 С лефлюномид, свидетельствуют, что абсорбируется менее 82-95% препарата. Период достижения максимальной концентрации А771726 в плазме достаточно вариабельный; пиковые уровни в плазме могут быть достигнуты в пределах от 1 до 24 часов после введения одной дозы препарата. Лефлюномид можно принимать с пищей, поскольку степень абсорбции сопоставимо при приеме натощак и после еды. Через длительный период полувыведения A771726 (примерно 2 недели) в ходе клинических исследований для обеспечения быстрого достижения фазы плато для A771726 в течение 3 дней применяли дозу насыщения, составляла 100 мг. Установлено, что продолжительность периода достижения фазы плато для концентрации лекарственного средства в плазме без применения дозы насыщения может составлять примерно 2 месяца. В ходе исследований с многократным введением препарата пациентам с ревматоидным артритом фармакокинетические параметры А771726 были линейными для любой дозы в интервале от 5 до 25 мг. Во время этих исследованиях клинический эффект был тесно связан с концентрацией А771726 в плазме и суточной дозой лефлюномид. При введении дозы 20 мг / сут средняя концентрация А771726 в плазме в фазе плато составляет 35 мкг / мл. В фазе плато аккумулированные в плазме уровне примерно в 33-35 раз выше, чем при введении единой дозы.
В плазме крови человека А771726 экстенсивно связывается с белком (альбумином). Несвязанная фракция А771726 составляет около 0,62%. Связывание А771726 является линейным во всем диапазоне терапевтических концентраций. Было продемонстрировано несколько уменьшено и более варьируя связывания А771726 в плазме пациентов с ревматоидным артритом или хронической почечной недостаточностью. Обширное связывание A771726 с белками может привести к вытеснению других лекарственных средств, которым свойственна высокая степень связывания с белками. Исследование взаимодействия связывания с белками плазмы in vitro с применением варфарина в клинически релевантных концентрациях не обнаружено такого взаимодействия. Подобные исследования показали, что ибупрофен и диклофенак НЕ замещают A771726, хотя как свободная фракция A771726 увеличивается в 2-3-раза при наличии тольбутамида. A771726 замещал ибупрофен, диклофенак и толбутамид, но уровень свободных фракций этих лекарственных средств вырос только на 10-50%. Нет доказательств клинической значимости этих эффектов. Согласно обширного связывания А771726 с белками, его очевидный объем распределения низким (около 11 л). Преимущественного поглощения эритроцитами не зарегистрированы.
Лефлюномид метаболизируется до первичного (А771726) и большого количества второстепенных, включая ТФМА (4-трифторметиланилин) метаболитов. Метаболическая биотрансформация лефлюномид в А771726 и последующий метаболизм А771726 НЕ контролируются одним ферментом и происходят в микросомальных и цитозольных клеточных фракциях. Исследование взаимодействия с применением циметидина (неспецифического ингибитора цитохрома Р450) и рифампицина (неспецифического индуктора цитохрома Р450) показывают, что in vivo ферменты CYP только в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлюномид.
Вывод А771726 происходит медленно и характеризуется очевидным клиренсом, что составляет примерно 31 мл / час. Период полувыведения у пациентов составляет около 2-м неделям. После введения меченой дозы лефлюномид радиоактивная метка в равной степени выделялась с фекалиями, вероятно, путем вывода желчью и с мочой. А771726 обнаруживали в моче и фекалиях через 36 дней после разового введения лекарственного средства. Основными метаболитами в моче были глюкурониды, производные лефлюномид (главным образом в образцах 0-24 часов) и оксаниловой кислота - производное А771726. Главный компонент, который присутствует в фекалиях - А771726. Пероральное введение пациентам суспензии активированного угля или холестирамина значительно ускоряет и увеличивает уровень вывода А771726 и снижает его концентрацию в плазме. Считается, что подобный эффект достигается благодаря механизму желудочно-кишечного диализа и / или прерыванию утилизации в тонком кишечнике и печени.
Основные физико-химические свойства
Лефлютаб 10 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой.
Лефлютаб 20 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой с насечкой с одной стороны.
Срок годности
2,5 года.
Условия хранения
Хранить в закрытом контейнере для защиты от влаги.
Хранить в недоступном для детей месте.
Упаковка
Лефлютаб 10 мг по 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем.
Лефлютаб 20 мг по 15, 30 или 90 таблеток в контейнере с широким горлом и завинчивающейся крышкой, с влагопоглотителем.
Категория отпуска
По рецепту.
