побочные реакции, о которых стало известно в ходе исследований по лечению эпилепсии и биполярных расстройств, приведены в 2 подразделах по вышеуказанным показаниям. Дополнительные побочные реакции, которые были выявлены в течение послерегистрационного фармаконадзора при применении препарата по обоим показаниям, представлены отдельно. Для оценки общего профиля безопасности ламотриджина следует принимать во внимание информацию из всех трех подразделов.
Для оценки частоты возникновения побочных эффектов использовалась следующая классификация: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100–<1/10), нечасто (≥1/1000–<1/100), редко (≥1/10 000–<1/1000), очень редко (<1/10 000).
Эпилепсия. Доступные данные указывают на то, что перечисленные ниже побочные реакции были выявлены при проведении клинических исследований по лечению эпилепсии.
Для оценки общего профиля безопасности применения ламотриджина их следует принимать во внимание вместе с указанными в двух других подразделах «Биполярные расстройства» и «Дополнительные побочные реакции».
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — кожная сыпь; редко — синдром Стивенса — Джонсона; очень редко — токсический эпидермальный некролиз.
Известно, что при проведении исследований комбинированного лечения у взрослых кожная сыпь отмечалась у 10% больных, которые применяли ламотриджин, и у 5% больных, применявших плацебо. Высыпания были причиной отмены препарата у 2% пациентов. Доступные данные указывают на то, что кожная сыпь имела макулопапулезный характер, чаще возникала в течение 8 нед после начала лечения и исчезала после отмены ламотриджина (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Сообщалось о возникновении тяжелых угрожающих жизни кожных реакций, включая синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).
Есть данные, что большинство пациентов выздоравливают после прекращения приема препарата, у некоторых из них остаются необратимые рубцы; в редких случаях эти симптомы приводили к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
Сообщалось, что кожные высыпания являются частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается различными системными симптомами (см. Со стороны иммунной системы).
Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — гематологические отклонения (которые включают нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз). Гематологические отклонения и лимфаденопатия могут быть как связаны, так и не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. Со стороны иммунной системы).
Со стороны иммунной системы: очень редко — синдром гиперчувствительности, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны печени и крови, диссеминированная внутрисосудистая коагуляция (ДВК) и множественная недостаточность органов.
Кожная сыпь может быть составляющей синдрома гиперчувствительности, который сопровождался разнообразными системными симптомами, включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушения функции печени. Синдром может иметь разные степени тяжести и иногда приводить к развитию ДВК и полиорганной недостаточности.
Необходимо помнить, что ранние проявления гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать и при отсутствии кожной сыпи. При наличии таких симптомов необходимо немедленно обследовать больного и прекратить лечение препаратом Ламотрин, если развитие симптомов нельзя объяснить другой причиной.
Психические нарушения: часто — раздражительность, агрессивность; очень редко — тик, галлюцинации и спутанность сознания.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — сонливость, бессонница, головокружение, тремор; нечасто — атаксия; редко — нистагм.
Со стороны органа зрения: нечасто — диплопия, пелена перед глазами.
Со стороны пищеварительной системы: во время монотерапии — часто — тошнота, рвота, диарея.
По другим данным: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко — повышение показателей функциональных печеночных проб, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.
Нарушения функции печени обычно связаны с реакциями гиперчувствительности, однако отмечают случаи без видимых признаков гиперчувствительности.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко — симптомы системной красной волчанки.
Общие нарушения: часто — утомляемость.
Биполярные расстройства. Доступные данные указывают на то, что указанные ниже побочные реакции были выявлены во время проведения клинических исследований по лечению биполярных расстройств. Для оценки общего профиля безопасности ламотриджина их следует принимать во внимание вместе с теми, которые указаны в двух других подразделах: «Эпилепсия» и «Послерегистрационное применение».
Со стороны пищеварительной системы: часто — сухость во рту.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — кожные высыпания; редко — синдром Стивенса — Джонсона.
По известным данным всех клинических исследований (контролируемых и неконтролируемых), среди больных биполярным расстройством кожные высыпания отмечались у 12% пациентов, которые лечились ламотриджином. Тогда как в контролируемых исследованиях кожные высыпания наблюдались у 8% больных, которые лечились ламотриджином, по сравнению с 6% больных, принимавших плацебо.
Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль; часто — тревожное возбуждение, сонливость, головокружение.
Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: часто — артралгия.
Общие расстройства: часто — боль, боль в спине.
Пострегистрационное применение. Этот подраздел включает побочные реакции из сообщений о пострегистрационном применении по обоим показаниям. Для оценки общего профиля безопасности применения ламотриджина их следует принимать во внимание вместе с указанными в двух других подразделах: «Эпилепсия» и «Биполярное расстройство».
Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — алопеция.
Психические нарушения: очень редко — ночные кошмары.
Со стороны нервной системы: очень часто — сонливость, атаксия, головная боль, головокружение; часто — нистагм, тремор, бессоница; редко — асептический менингит (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ); очень редко — тревожное возбуждение, нарушение равновесия, двигательные расстройства, обострение болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз.
Ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с данным заболеванием. Существуют отдельные сообщения об экстрапирамидных расстройствах и хореатетозе у больных без этой патологии.
Со стороны органа зрения: очень часто — диплопия, пелена перед глазами; редко — конъюнктивит.
Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.
Только эпилепсия.
Со стороны нервной системы: очень редко — повышение частоты приступов.
специальные предостережения. Если Ламотрин обеспечивает удовлетворительный контроль приступов, другие противоэпилептические препараты можно отменить. При переходе на монотерапию препаратом Ламотрин или дополнительном назначении других противоэпилептических препаратов при лечении препаратом Ламотрин необходимо учитывать возможность изменения фармакокинетики ламотриджина.
Кожные высыпания. В течение первых 8 нед от начала лечения ламотриджином может возникать побочная реакция со стороны кожи в виде сыпи (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
В большинстве случаев сыпь умеренная и проходит без лечения, однако сообщалось о возникновении тяжелых кожных реакций, требующих госпитализации и отмены препарата. К таковым относятся случаи возникновения сыпи, которая потенциально угрожает жизни, в частности синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
У детей риск возникновения серьезных кожных высыпаний выше, чем у взрослых.
У детей первые признаки кожных высыпаний могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачам следует уделить внимание возможности развития побочной реакции на препарат у детей, у которых возникают высыпания и лихорадка в течение первых 8 нед терапии.
Общий риск возникновения кожных высыпаний, очевидно, тесно связан с высокими начальными дозами ламотриджина и превышением рекомендованной схемы повышения доз при терапии ламотриджином (см. ПРИМЕНЕНИЕ), а также с сопутствующим применением вальпроата (см. Способ применения и дозы).
С осторожностью следует назначать ламотриджин пациентам, у которых возникали аллергия или сыпь при применении других противоэпилептических препаратов, поскольку частота появления умеренных высыпаний после лечения ламотриджином у этой группы пациентов была в 3 раза выше, чем в группе без такого анамнеза. При появлении сыпи на коже необходимо немедленно осмотреть пациента (как взрослого, так и ребенка) и отменить прием ламотриджина, если нет доказательств, что кожная сыпь не связана с применением препарата. Не рекомендуется повторно назначать лечение ламотриджином, если оно было прекращено из-за появления сыпи. При необходимости повторного назначения препарата необходимо оценить ожидаемую пользу от лечения и возможный риск.
Реакции гиперчувствительности. Сообщалось, что кожная сыпь является частью синдрома гиперчувствительности, который сопровождается разнообразными системными симптомами, включающими лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, изменения крови и нарушение функции печени и асептический менингит (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). Синдром может иметь различные степени тяжести и изредка может приводить к диссеминированному внутрисосудистому свертыванию крови и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние признаки гиперчувствительности (например лихорадка, лимфаденопатия) могут возникать даже при отсутствии кожных высыпаний. При наличии таких симптомов пациента следует немедленно осмотреть и, при отсутствии других причин, прекратить прием ламотриджина. В большинстве случаев после отмены препарата асептический менингит обратим, но в некоторых случаях может возобновиться при повторном назначении ламотриджина. Повторное назначение ламотриджина обусловливает быстрое возвращение симптомов, которые часто имеют более тяжелый характер. Пациентам, у которых ламотриджин был отменен в связи с возникновением асептического менингита при предыдущем его назначении, назначать его повторно не следует.
Суицидальный риск. Также есть данные, что больные эпилепсией имеют повышенный риск суицидальности, поскольку у них могут возникнуть симптомы депрессии и/или биполярного расстройства.
У 25–50% пациентов с биполярными расстройствами отмечают хотя бы одну суицидальную попытку, а также увеличение выраженности симптомов депрессии и/или появление суицидальных намерений и поведения (суицидальность) независимо от того, применяли ли они препараты для лечения биполярных расстройств, в частности ламотриджин.
По данным метаанализа с применением противоэпилептических препаратов, включая ламотриджин, было продемонстрировано незначительное повышение риска суицидальных намерений и поведения. Механизм этого риска неизвестен, но имеющиеся данные не исключают возможности его повышения в связи с применением ламотриджина. Поэтому пациентов следует внимательно наблюдать для выявления у них признаков суицидальных намерений и поведения. В случае появления таких признаков пациентам и тем, кто присматривает за ними, следует обратиться за медицинской помощью.
Клиническое ухудшение при биполярном расстройстве. Необходимо внимательно наблюдать пациентов, принимающих ламотриджин по поводу биполярных расстройств, чтобы не пропустить клиническое ухудшение (включающее появление новых симптомов) или суицидальность, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы. У пациентов с суицидальным поведением или мыслями в анамнезе, а также у тех, кто демонстрировал в значительной степени суицидальные намерения до начала лечения, возможен более высокий риск появления суицидальных мыслей или суицидальных попыток, что будет требовать внимательного наблюдения во время лечения.
Пациенты и лица, присматривающие за ними, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за каким-либо ухудшением их состояния (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/попыток или склонностью к самоповреждению для своевременного обращения за медицинской помощью при возникновении этих симптомов.
При этом следует оценить ситуацию и внести соответствующие изменения в терапевтический режим с возможным прекращением лечения у пациентов с проявлениями клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и/или появлением суицидальных намерений/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, возникли внезапно и не являются частью уже существующих симптомов.
Прекращение приема препарата. При лечении эпилепсии внезапная отмена ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением случаев, когда состояние пациента требует внезапной отмены препарата (например при появлении сыпи), дозу ламотриджина необходимо снижать постепенно на протяжении как минимум 2 нед.
После внезапной отмены препарата у пациентов с биполярными расстройствами не отмечалось повышения частоты, степени тяжести или типа побочных реакций. Поэтому таким пациентам прекращать прием препарата можно сразу, без постепенного снижения дозы.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). Изменять дозу нет необходимости. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе не отличается от таковой у пациентов среднего возраста.
Гормональные контрацептивы
Влияние гормональных контрацептивов на эффективность ламотриджина. Получены данные, что комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг» увеличивает выведение ламотриджина приблизительно в 2 раза, что, в свою очередь, снижает уровень ламотриджина (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Для получения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев необходимо будет повысить (путем титрования) поддерживающую дозу ламотриджина (в 2 раза).
У женщин, которые еще не применяют препараты — индукторы глюкуронизации ламотриджина и уже применяют гормональные контрацептивы с недельным перерывом между курсами (так называемая неделя без контрацептивов), может наблюдаться постепенное временное повышение уровня ламотриджина во время недельного перерыва. Это повышение будет большим, если дозу ламотриджина повысить за несколько дней до или в течение недельного перерыва. Подробную информацию по дозированию см. ПРИМЕНЕНИЕ. Поэтому женщинам, которые начинают принимать пероральные контрацептивы или завершают курс применения пероральных контрацептивов, следует постоянно находиться под наблюдением врача и в большинстве случаев им потребуется коррекция дозы ламотриджина.
Другие пероральные контрацептивы и гормонозамещающие препараты не были изучены, но они могут аналогично влиять на фармакокинетические свойства ламотриджина.
Влияние ламотриджина на эффективность гормональных контрацептивов. Сообщалось, что, по результатам клинического исследования по изучению взаимодействия, выявлено незначительное увеличение выведения левоноргестрела и изменения уровня фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов в плазме крови в случае, когда ламотриджин применяли вместе с гормональными контрацептивами (комбинация «этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг») (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Влияние этих изменений на овуляцию яичников неизвестно. Но нельзя исключать возможности, что у некоторых пациентов, одновременно принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения приводят к снижению эффективности последних. Поэтому пациентам следует своевременно сообщать об изменениях в менструальном цикле, например, о появлении внезапного кровотечения.
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы. Женщины, начинающие принимать гормональные контрацептивы или заканчивающие курс применения пероральных контрацептивов, должны постоянно находиться под наблюдением врача для проведения коррекции поддерживающей дозы ламотриджина (см. ПРИМЕНЕНИЕ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Нельзя игнорировать возможность снижения эффективности гормональных контрацептивов при их одновременном применении с ламотриджином. У некоторых пациенток, принимающих пероральные контрацептивы, возможны изменения менструального цикла, о чем они должны своевременно информировать врача.
Влияние ламотриджина на субстраты органических катионных транспортеров-2 (ОКТ-2). Ламотриджин является ингибитором почечной тубулярной секреции сквозь белки органических катионных транспортеров (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Это может вызвать повышение плазменного уровня некоторых препаратов, которые экскретируются главным образом вышеприведенным путем. Поэтому применение ламотриджина с субстратами ОКТ-2, которые имеют узкий терапевтический индекс, например с дофетилидом, не рекомендуется.
Дигидрофолатредуктаза. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому при длительном применении ламотриджина возможно его влияние на метаболизм фолатов. Однако при длительном применении ламотриджина не происходит каких-либо существенных изменений количества гемоглобина, среднего объема эритроцитов, концентрации фолатов в плазме крови и эритроцитах на протяжении 1 года, а также концентрации фолатов в эритроцитах на протяжении 5 лет.
Нарушение функции почек. У пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек концентрация ламотриджина в плазме крови существенно не меняется. Однако возможна кумуляция глюкуронидного метаболита. Применять препарат для лечения пациентов с поражением почек необходимо с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальная доза ламотриджина базируется на индивидуальной схеме противоэпилептического лечения, для пациентов со значительной почечной недостаточностью следует снижать поддерживающую дозу ламотриджина.
Нарушение функции печени. Начальная доза, повышение доз и поддерживающая доза должны быть снижены в целом на 50% у пациентов с умеренной и на 75% — с тяжелым нарушением функции печени. Повышение доз и поддерживающая доза корректируются в соответствии с клиническим эффектом.
Пациенты, принимающие другие препараты, которые содержат ламотриджин. Ламотрин не следует принимать пациентам, которые уже получают лечение каким-либо другим препаратом, содержащим ламотриджин, без консультации врача.
Эпилепсия. Внезапное прекращение приема ламотриджина, как и других противоэпилептических средств, может спровоцировать повышение частоты приступов. За исключением тех случаев, когда состояние пациента требует внезапного прекращения приема препарата (как, например, при появлении высыпаний), дозу ламотриджина следует снижать постепенно, не менее 2 нед.
По опубликованным данным, тяжелые эпилептические приступы могут вызвать рабдомиолиз, полиорганную недостаточность и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, иногда с летальным исходом. Аналогичные случаи возможны на фоне лечения ламотриджином.
Может наблюдаться существенное клиническое ухудшение в частоте возникновения приступов вместо улучшения состояния. У пациентов, у которых отмечают более 1 типа приступов, улучшение контроля за одним типом приступов следует тщательно взвесить по сравнению с ухудшением контроля над другим типом приступов. Лечение ламотриджином может обострить миоклонические приступы. Есть данные, что ответ на лечение комбинацией с индукторами ферментов слабее, чем на лечение комбинацией противоэпилептическими средствами, которые не индуцируют ферменты. Причина этого неизвестна.
При лечении детей с типичными малыми эпилептическими приступами эффект достигается не у всех пациентов.
Биполярные расстройства
Дети и подростки. Лечение антидепрессантами связано с повышенным риском суицидальных намерений и поведения у детей и подростков с большими депрессивными расстройствами и другими психическими расстройствами.
Фертильность. Известно, что применение ламотриджина в ходе репродуктивных исследований на животных не нарушало фертильности. Данных о влиянии ламотриджина на фертильность у людей нет.
Тератогенность. Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы. Теоретически существует риск врожденных пороков плода человека, если женщина в период беременности лечится ингибиторами фолатов. Известно, что репродуктивные токсикологические исследования ламотриджина на животных в дозах, превышающих терапевтические дозы для людей, не выявили тератогенного эффекта.
Препарат содержит лактозу, поэтому пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение мальабсорбции глюкозы-галактозы, не следует применять этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Риск, связанный с применением противоэпилептических препаратов в общем. Специальные советы необходимо давать женщинам репродуктивного возраста. При планировании беременности необходимость лечения противоэпилептическими средствами следует пересмотреть. Женщинам с эпилепсией, которые уже лечатся, следует избегать внезапного прерывания противоэпилептической терапии, поскольку это может вызвать обострение приступов и вызвать тяжелые последствия как для женщины, так и для ребенка.
Риск возникновения врожденных аномалий у детей, матери которых лечились противоэпилептическими средствами, выше по сравнению с таковыми в общей популяции приблизительно на 3%. Наиболее распространенными дефектами, о которых сообщалось, являются расщелина губы (заячья губа), пороки развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Риск возникновения врожденных пороков выше при комбинированной противоэпилептической терапии по сравнению с монотерапией, поэтому следует, где возможно, использовать монотерапию.
Риск, связанный с применением ламотриджина
Беременность. По доступным данным, у женщин, которые получали монотерапию ламотриджином в І триместр беременности, в целом не было свидетельств ощутимого повышения риска возникновения большинства врожденных пороков развития, однако, по данным ограниченного количества реестров, сообщалось о повышенном риске возникновения такого врожденного порока, как изолированная расщелина ротовой полости. По доступным данным контролируемых исследований, не продемонстрировано повышения риска развития изолированной расщелины ротовой полости по сравнению с другими пороками после применения ламотриджина. В случае необходимости терапии ламотриджином в период беременности следует применять минимальные возможные терапевтические дозы.
Данных о применении ламотриджина в комбинированной терапии недостаточно, чтобы сделать вывод, оказывает ли ламотриджин влияние на риск возникновения пороков развития, ассоциированных с другими препаратами.
Как и другие препараты, ламотриджин следует назначать в период беременности только в случае, если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.
Ламотриджин оказывает слабое ингибиторное влияние на дигидрофолатредуктазу и поэтому теоретически может повысить риск нарушения эмбрионального развития путем снижения уровня фолиевой кислоты (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Поэтому следует обращать внимание на необходимость приема фолиевой кислоты при планировании и на ранних сроках беременности.
Физиологические изменения в период беременности могут влиять на уровень ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Были случаи снижения уровня ламотриджина в период беременности, что потенциально повышало риск потери контроля над приступами. Поэтому беременным, которые применяют ламотриджин, следует постоянно находиться под наблюдением врача. После рождения ребенка уровень ламотриджина может быстро повыситься с потенциальным риском возникновения дозозависимых побочных реакций. Поэтому уровень ламотриджина в плазме крови следует проверять перед, во время беременности и после родов. В случае необходимости дозу ламотриджина следует модифицировать для поддержания концентрации ламотриджина в плазме крови на уровне, отмечаемом до беременности, или адаптировать в соответствии с клиническим состоянием. Дополнительно следует контролировать дозозависимые побочные реакции после рождения ребенка.
Период кормления грудью. Сообщалось, что ламотриджин выделяется в грудное молоко в вариабельных концентрациях. При этом уровень ламотриджина у новорожденного может достигать 50% соответствующего уровня у матери. Поэтому у некоторых детей, которые находились на грудном кормлении, уровень ламотриджина в плазме крови может достигать уровней, при которых возможен фармакологический эффект. В связи с этим польза от грудного кормления должна быть сопоставима с возможным риском возникновения побочных реакций у ребенка.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Доступные данные указывают на то, что эффект ламотриджина, связанный с координацией зрения, движения глаз, управление телом и субъективный седативный эффект не отличаются от такового у плацебо. В период лечения ламотриджином возможны побочные реакции неврологического характера, такие как головокружение и диплопия. Пациенты должны оценить собственную реакцию на лечение ламотриджином и проконсультироваться с врачом относительно возможности управления автомобилем и работы с подвижными механизмами на фоне приема ламотриджина, поскольку реакция на лечение противосудорожными препаратами характеризуется индивидуальными различиями.
