Ксофлуза таблетки 40 мг №2

Состав

действующее вещество: baloxavir marboxil;

1 таблетка содержит балоксавиру марбоксилу 40 мг;

вспомогательные вещества: натрия кроскармеллоза; лактоза моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая повидон (значение К: 25); натрия стеарилфумарат;
оболочка таблетки: OPADRY WHITE 03A48081 (гипромеллоза, тальк, титана диоксид (E 171)), тальк.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки по 40 мг - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до светло-желтого цвета, продолговатой формы, с оттиском «BXM40» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства для системного применения. Другие противовирусные средства.

Код АТС J05A Х25.

Фармакодинамика

Механизм действия

Балоксавир марбоксил является пропрепаратом, который путем гидролиза превращается в балоксавир, активную форму, что обладает противовирусной активностью в отношении вируса гриппа. Балоксавир подавляет активность полимеразной кислой эндонуклеазы (PA), которая является специфическим ферментом вируса гриппа в комплексе РНК-полимеразы вируса, необходимого для транскрипции гена вируса, что приводит к подавление репликации вируса гриппа. 50% подавляющая концентрация (IC50) балоксавиру составляла от 1,4 дo 3,1 нмоль (n = 4) для вируса гриппа A и от 4,5 дo 8,9 нмоль (n = 3) для вируса гриппа B в анализе полимеразной кислой эндонуклеазы (PA). Вирусы с пониженной чувствительностью к
балоксавиру имеют аминокислотные замены в белке кислой полимеразы (PA).

Противовирусная активность

Противовирусная активность балоксавиру относительно лабораторных штаммов и клинических изолятов вируса гриппа A и B была определена в анализе уменьшения MDCK-клеточного бляшкоутворення. Средняя 50% эффективная концентрация (EC50) для балоксавиру составляла 0,73 нмоль (n = 19; диапазон: 0,20-1,85 нмоль) для штаммов подтипа A / H1N1, 0,68 нмоль (n = 19; диапазон: 0,35-1,87 нмоль) для штаммов подтипа A / H3N2 и 5,28 нмоль (n = 21; диапазон: 3,33-13,00 нмоль) для штаммов типа B. В анализе уменьшение титра вируса в MDCK-клетках 90% эффективная концентрация (EC90) балоксавиру против птичьих подтипов A / H5N1 и A / H7N9 составляла 1,64 и 0,80 нмоль соответственно.

Не установлена ​​связь между противовирусной активностью в клеточной культуре и клинической ответом на лечение у человека.

Резистентность

Клеточная культура: изоляты вируса гриппа A с пониженной чувствительностью к балоксавиру были выделены путем серийного пассажа вируса в клеточной культуре в присутствии возрастающих концентраций балоксавиру. Снижена чувствительность вируса гриппа A до балоксавиру была связана с аминокислотными заменами I38T (A / H1N1 и A / H3N2) и E199G (A / H3N2) в белке кислой полимеразы (PA) вирусного РНК-полимеразного комплекса. Клинические исследования: в клинических исследованиях наблюдали за вирусами гриппа A и B с аминокислотными заменами, которые возникали во время лечения, в позициях, ассоциированных с пониженной чувствительностью к балоксавиру в клеточной культуре (таблица 1). Общая распространенность аминокислотных замен, ассоциированных с пониженной чувствительностью к балоксавиру, которые возникали во время лечения, в исследованиях 1 и 2 составляла 2,7% (5/182) и 11% (39/370) соответственно.

Таблица 1

Аминокислотные замены белка кислой полимеразы (PA), ассоциированные с пониженной чувствительностью к
балоксавиру, которые возникали во время лечения

В клинических исследованиях у вирусов, выделенных к лечению из образцов с дыхательной системе, не было идентифицировано ни одной из замен, ассоциированных с пониженной чувствительностью к балоксавиру, что возникали во время лечения. Штаммы, содержащие замены, известные как ассоциированные с пониженной чувствительностью к балоксавиру, были идентифицированы примерно 0,05% последовательностей белка кислой полимеразы (PA) по данным базы данных Национального центра биотехнологической

информации / генетических данных (GenBank, дата получения данных - август 2018).

При решении вопроса о назначении лекарственного средства Ксофлуза врачам следует учитывать имеющуюся в настоящее время информацию о чувствительности вируса гриппа к препаратам и эффективность лечения.

Перекрестная резистентность

Не ожидается возникновение перекрресно резистентности между балоксавиром и ингибиторами нейраминидазы (NA) или между балоксавиром и ингибиторами протонной помпы M2 (адамантана), поскольку мишенью действия этих лекарств есть разные белки вируса. Балоксавир активен против штаммов, резистентных к ингибитора нейраминидазы, в том числе против вирусов A / H1N1 и A / H5N1 с заменой H275Y в нейраминидазе (нумерация A / H1N1), против вируса A / H3N2 с заменой E119V в нейраминидазе, вируса A / H7N9 с заменой R292K (нумерация A / H3N2) в нейраминидазе и вируса типа B с заменой D198E (нумерация A / H3N2) в нейраминидазе. ингибитор нейраминидазы озельтамивир активен против вирусов с пониженной чувствительностью к балоксавиру, включая вирус A / H1N1 с заменами PA E23K или I38F / T, вирус A / H3N2 с заменами PA E23G / K, A37T, I38M / T или E199G и вируса типа B с заменой PA I38T. Вирус гриппа может быть носителем аминокислотных замен белка полимеразы, которые снижают чувствительность к балоксавиру, и в то же время носителем замен, ассоциированных с резистентностью к ингибиторам нейраминидазы и ингибиторов протонной помпы M2.

Клиническое значение фенотипической перекрестной резистентности не установлено.

Иммунный ответ

Исследование взаимодействия между вакцинами против гриппа и балоксавиром марбоксилом не проводились.

Фармакокинетика

Балоксавир марбоксил является пропрепаратом и после перорального применения почти полностью превращается в активный метаболит балоксавир. В исследовании 3 фазы при применении в рекомендуемой дозе 40 мг у лиц с массой тела до 80 мг средние (CV%) значения Cmax и АUC0-inf для балоксавиру составляли 96,4 нг / мл (45,9%) и 6160 нг × ч / мл (39,2%) соответственно. При применении в рекомендуемой дозе 80 мг лицам с массой тела от 80 кг средние значения (CV%) Cmax и АUC0-inf для балоксавиру составляли 107 нг / мл
(47,2%) и 8009 нг × ч / мл (42,4%) соответственно. См. таблицу 2 по фармакокинетических параметров балоксавиру у здоровых лиц.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры балоксавиру в плазме крови

a Медиана.
b Еда: примерно 400-500 ккал, в том числе 150 ккал за счет жиров.
c In vitro.
d Геометрическое среднее (геометрическое CV%).
e Видимый терминальный период полувыведенияf Балоксавир метаболизируется UGT1A3 и незначительной степени CYP3A4.
g Отношение радиоактивности в меченой радиоизотопом [14C] дозы балоксавиру марбоксилу в исследовании баланса массы.

Особые популяции

Не наблюдалось клинически значимых различий в фармакокинетике балоксавиру в зависимости от возраста (подростки по сравнению со взрослыми) или статью пациента.

Пациенты с нарушением функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимого влияния состояния функции почек на фармакокинетику балоксавиру у пациентов с клиренсом креатинина 50 мл / мин и выше. влияние тяжелого нарушения функции почек на фармакокинетику балоксавиру марбоксилу или его активного метаболита, балоксавиру, не изучали.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом исследовании сравнения фармакокинетики балоксавиру у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлд - Пью) и пациентов с нормальной функцией печени клинически значимая разница в фармакокинетике балоксавиру не отмечено.

У пациентов с тяжелым нарушением функции печени фармакокинетика не изучали.

Масса тела

Масса тела оказывала значимое влияние на фармакокинетику балоксавиру (с увеличением массы тела экспозиция балоксавиру снижается). При применении в рекомендуемой дозировке в зависимости от массы тела не наблюдалось клинически значимые различия в экспозиции между группами пациентов с разной массой тела.

Раса / этническое происхождение

На основе результатов популяционного фармакокинетического анализа экспозиция балоксавиру есть примерно на 35% ниже у больных неазийського происхождения по сравнению азиатами; эта разница нельзя считать клинически значимой при применении в рекомендуемой дозе.

Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами

Клинические исследования

Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики балоксавиру марбоксилу и его активного метаболита балоксавиру при одновременном применении с итраконазолом (объединенный мощный ингибитор CYP3A и P-gp), пробенецидом (ингибитором UGT) или озельтамивиром. Не наблюдалось клинически значимых изменений фармакокинетики таких лекарственных средств при одновременном применении с балоксавиром марбоксилом: мидазолам (субстрат CYP3A4), дигоксин (Субстрат P-gp), розувастатин (субстрат BCRP) и озельтамивир. Исследования in vitro, в которых потенциал взаимодействия с другими лекарственными средствами дополнительно не изучался в клинических условиях.

Ферменты цитохрома P450 (CYP). Балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир НЕ ингибируют CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6. Балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир НЕ индуцируют CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Ферменты уридин-дифосфатглюкуронозилтрансферазы (UGT). Балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир НЕ ингибируют UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9,
UGT2B7 и UGT2B15.

Транспортные системы. Балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир являются субстратами P-гликопротеина (P-gp). Балоксавир не ингибируется полипептиды, транспортирующих органические анионы (OATP) 1B1, OATP1B3, транспортеры органических катионов (OCT) 1, OCT2, транспортеры органических анионов (OAT) 1, OAT3, белки экструзии лекарственных средств и токсинов (MATE) 1 или MATE2K.

Потенциал взаимодействия с поливалентными катионами. Балоксавир может образовывать хелатный комплекс с поливалентным катионами, такими как кальций, алюминий или магний, входящие в состава пищи или лекарственных средств. Наблюдалось существенное снижение экспозиции балоксавиру при одновременном применении лекарственного средства Ксофлуза с кальцием, алюминием, магнием или железом у обезьян. Исследования с участием людей не проводились.

Показания

Лечение острого неосложненного гриппа у пациентов старше 12 лет, у которых с момента появления симптомов прошло не более 48 часов.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к балоксавиру марбоксилу или к вспомогательному веществу лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Влияние других лекарственных средств на балоксавир марбоксил

Одновременное применение с препаратами, содержащими поливалентные катионы, может привести к снижение концентрации балоксавиру в плазме крови, что в свою очередь может снизить эффективность лекарственного средства Ксофлуза. Следует избегать одновременного применения лекарственного средства Ксофлуза со слабительными средствами, aнтацидамы или пищевыми добавками, содержащими поливалентные катионы (например кальций, железо, магний, селен или цинк).

Одновременное применение лекарственного средства Ксофлуза с интраназально живой атенуйованих вакциной против гриппа (LAIV) не изучали. Одновременное применение противовирусных средств может подавлять репликацию вируса LAIV и таким образом снижать эффективность вакцинации LAIV.

Взаимодействие между инактивированными вакцинами против гриппа и лекарственным средством Ксофлуза НЕ изучалась.
Особенности применения.

Особенности применения

Ограничение применения

Вирусы гриппа изменяются со временем и такие факторы как тип или подтип вируса, появление резистентности или изменение вирулентности вируса, могут уменьшить клиническую пользу противовирусных лекарств. При принятии решения о применении лекарственного средства Ксофлуза следует принимать во внимание имеющуюся информацию о закономерности чувствительности штаммов циркулирующего вируса гриппа к лекарственному средства.

Риск бактериальных инфекций

Нет данных об эффективности лекарственного средства Ксофлуза при любых заболеваниях, вызванных другими патогенами, чем вирусы гриппа. Серьезные бактериальные инфекции могут начинаться с гриппоподобных симптомов, протекать одновременно или возникать как осложнение гриппа.

Не было доказано, что препарат Ксофлуза предупреждает развитие таких осложнений. Врачам следует быть бдительными в отношении возможных вторичных бактериальных инфекций и применять соответствующее лечение.

Связь экспозиция-ответ

При применении балоксавиру в рекомендуемой дозе не наблюдалось изменения взаимосвязи экспозиция-ответ (время к ослаблению симптомов).

Кардиоелектрофизиология

В случае удвоения ожидаемой экспозиции при рекомендуемой дозировке препарат Ксофлуза не продлевает интервал QTc.

Вспомогательные вещества

Лекарственное средство содержит лактозу. В случае непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать этот препарат.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Исследований влияния балоксавир марбоксила на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами не проводилось.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Нет доступных данных по применению лекарственного средства Ксофлуза беременным женщинам для того, чтобы информировать о риске неблагоприятных последствий для развития, ассоциированных с применением лекарственного средства. Существуют риски для матери и плода, ассоциированные с инфицированием вирусом гриппа во время беременности. Применение лекарственного средства Ксофлуза следует избегать во время беременности, кроме случаев, когда потенциальная польза для беременной превышает потенциальный риск для плода. В репродуктивных исследованиях на животных (крысы или кролики) не наблюдалось неблагоприятное влияние на развитие плода при пероральном применении балоксавиру марбоксилу с экспозицией, что примерно в 5 (крысы) и 7 (кролики) раз превысила системную экспозицию балоксавиру в человека при применении максимальной рекомендуемой дозы. Расчетный фоновый риск основных врожденных пороков и выкидыша в указанной популяции неизвестен. При всех беременностях существует фоновый риск врожденных пороков, выкидыша или других неблагоприятных последствий.

Кормление грудью

Нет данных по выявлению балоксавир марбоксила в грудном молоке человека, а также влияния на младенцев, находящихся на грудном вскармливании, или влияния на выработку молока.
Балоксавир и связанные с ним метаболиты были обнаружены в молоке лактирующих крыс. Следует учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья, а также клиническую необходимость применения лекарственного средства Ксофлуза для матери и любые потенциальные нежелательные эффекты для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанные с лекарственным средством или заболеванием матери.

Фертильность

В исследовании фертильности и раннего эмбрионального развития у крыс балоксавир марбоксил применяли в дозе 20 200 или 1000 мг / кг / сут самкам за 2 недели до спаривания, во время спаривания и до дня 7 беременности. Самцы получали препарат в течение 4 недель до спаривания и во время спаривания. Не наблюдалось влияния на фертильность, способность
спариваться или раннее эмбриональное развитие при применении любого дозирования с системной экспозицией лекарственного средства (AUC), что примерно в 5 раз превышала
экспозицию у человека при максимальной рекомендуемой дозе.

Канцерогенез

Исследования канцерогенности для балоксавиру марбоксилу не проводились.

Мутагенез

Балоксавир марбоксил и его активный метаболит балоксавир не оказывали мутагенного действия в исследованиях генотоксичности in vitro и in vivo, которые включали анализы мутаций у бактерий S. typhimurium и E. coli, микроядерный тесты с культивируемыми клетками млекопитающих и микроядерный
тесты у грызунов.

Способ применения и дозы

Лечение лекарственным средством Ксофлуза следует начать в течение 48 часов после появления симптомов гриппа. Лекарственное средство Ксофлуза принимают перорально, однократно, независимо от приема пищи. Однако следует избегать совместного применения лекарственного средства Ксофлуза с молочными продуктами, обогащенными кальцием продуктами и слабительными средствами, aнтацидамы или пищевыми добавками, содержащими поливалентные катионы (например кальций, железо, магний, селен или цинк).

Взрослые и подростки (в возрасте от 12 лет)

Рекомендуемая доза лекарственного средства Ксофлуза пациентам старше 12 лет с острым неосложненным гриппом рассчитывается по массе тела и применяется однократно.

Таблица 3

Рекомендуемая доза лекарственного средства Ксофлуза взрослым и подросткам старше 12 лет

Особые меры предосторожности при утилизации или ином обращении с препаратом
Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местных требований.

Применение у пациентов пожилого возраста

В клинические исследования лекарственного средства Ксофлуза ни были включены пациенты в возрасте от 65 лет, чтобы выявить отличие в ответе сравнению с пациентами молодого  возраста.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксофлуза для лечения гриппа были установленные для детей от 12 лет с массой тела менее 40 кг. Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Ксофлуза детям до 12 лет не установлены. применение лекарственного средства Ксофлуза детям старше 12 лет с массой тела менее 40 кг подтверждается одним рандомизированное, двойное слепое, контролируемым исследованием. В этом исследовании 3 фазы 118 подростков были рандомизированы получать лекарственное средство Ксофлуза (N = 80) или плацебо (N = 38). Медиана времени до уменьшения симптомов у подростков составляла 54 часа по сравнению с 93 часами у подростков, получавших плацебо. Побочные реакции, о которых сообщалось в подростков, были подобны побочных реакций у взрослых.

Передозировка

Сообщений о передозировке лекарственным средством Ксофлуза не было. лечение передозировки лекарственным средством Ксофлуза заключается в применении общих поддерживающих мер, включая мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдения за клиническим состоянием пациента. Есть специфического антидота при передозировке лекарственным средством Ксофлуза. Маловероятно, что балоксавир в значительной степени выводится путем диализа за высокой степени связыванием с белками плазмы крови.

Побочные реакции

Учитывая то, что клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдавшаяся в клинических исследованиях лекарственного средства, нельзя непосредственно сравнивать с частотой в клинических исследованиях другого лекарственного средства и она может не отображать частоту при практическом применении. Профиль безопасности лекарственного средства Ксофлуза основывается на данных 2 плацебо-контролируемых исследований, в которых в общей сложности 910 участников получали лекарственное средство Ксофлуза: 834 (92%) взрослых (старше 18 лет) и 76 (8%) подростков (в возрасте от 12 до 18 лет). Из них 710 участников получали лекарственное средство Ксофлуза в рекомендованной дозе. В первом исследовании взрослые пациенты в возрасте от 20 до 64 лет получали разовую дозу лекарственного средства Ксофлуза или плацебо перорально. Во втором исследовании взрослые пациенты в возрасте от 20 до 64 лет получали однократно плацебо перорально в день 1 или озельтамивир два раза в сутки в течение 5 дней, подростки в возрасте от 12 до 20 лет получали лекарственное средство Ксофлуза или плацебо однократно перорально.

В таблице 4 приведены наиболее распространенные побочные явления (независимо от оценки причинно-следственной связи), о которых сообщалось по меньшей мере 1% взрослых и подростков, получавших лекарственное средство Ксофлуза в рекомендуемых дозах в первом и втором исследованиях.

Таблица 4

Частота побочных реакций, которые возникали в ≥ 1% лиц, получавших препарат Ксофлуза в исследованиях острого неосложненного гриппа

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от влаги при температуре не выше 30 ºC.
Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

Для таблеток по 40 мг: по 2 таблетки в блистере, по 1 блистера в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности

Виадуктштрассе 33, 4051 Базель, Швейцария