Ксельянз таблетки 5 мг №50

Состав

действующее вещество: tofacitinib citrate;

1 таблетка, покрытая оболочкой, содержит тофацитинибу цитирует в пересчете на тофацитиниб 5 мг

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, Opadry® II White 33G28523.

Лекарственная форма

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: белые, круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и «JKI 5» - с другой.

Фармакологическая группа

Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A29.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Тофацитиниб - ингибитор Янус-киназы. Янус-киназы - это внутриклеточные ферменты, которые передают сигналы, возникающие при взаимодействиях цитокина или рецептора фактора роста на клеточной мембране, для воздействия на клеточные процессы кроветворения и работу клеток иммунной системы. На пути прохождения сигнала янус-киназы фосфорилируют и активируют сигнальные трансдуктор и активаторы транскрипции (статей), которые модулируют внутриклеточную активность, включая экспрессию генов. Тофацитиниб модулирует путь прохождения сигнала, начиная с янус-киназ, и предотвращает фосфориляции и активации сигнальных трансдуктор и активаторов транскрипции. Ферменты янус-киназы передают сигнал цитокина через пару янус-киназ (например, JAK1 / JAK3, JAK1 / JAK2, JAK1 / TyK2, JAK2 / JAK2). Тофацитиниб in vitroподавляет активность комбинаций JAK1 / JAK2, JAK1 / JAK3 и JAK2 / JAK2, при этом значение концентрации полумаксимального ингибирования составляет 406, 56 и 1377 нМ соответственно. Однако значение или влияние определенных комбинаций янус-киназ на терапевтическую эффективность неизвестен.

Фармакодинамические эффекты.

Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым снижением циркулирующих естественных киллеров CD16 / 56 +; расчетное максимальное снижение достигается через 8-10 недель после начала терапии. В целом такие изменения исчезают через 2-6 недель после прекращения терапии. Лечение препаратом Ксельянз сопровождалось дозозависимым увеличением количества B-лимфоцитов. Изменения количества T-лимфоцитов и подгрупп T-лимфоцитов (CD3 +, CD4 + и CD8 +) были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно.

Общий уровень иммуноглобулинов IgG, IgM и IgA в сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом после 6 месяцев применения тофацитинибу был ниже, чем в группе плацебо; однако эти изменения были незначительными и не зависели от дозы.

После лечения Ксельянз у пациентов с ревматоидным артритом наблюдалось быстрое снижение уровня C-реактивного белка в сыворотке, которое хранилось в течение всего лечения. Изменения уровня C-реактивного белка, которые отмечались в течение лечения Ксельянз, не исчезала полностью в течение 2 недель после отмены препарата, что свидетельствует о более длительную фармакодинамическом активность по сравнению с периодом полувыведения.

Фармакокинетика.

После перорального применения лекарственного средства Ксельянз пиковые концентрации в плазме крови достигается в течение 0,5-1 часа, период полувыведения составляет примерно 3:00, а повышение системной экспозиции пропорциональное дозе в пределах терапевтических доз. Равновесные концентрации достигаются в течение 24-48 часов с незначительным накоплением после применения дважды в день.

Фармакокинетические параметры препарата Ксельянз

1 - значение представляют геометрическое среднее, за исключением T max , для которого показана медиана (диапазон).

AUC 24 = площадь под кривой зависимости концентрации и времени от 0 до 24 часов; C max = максимальная концентрация в плазме; C min = минимальная концентрация в плазме; T max = время до C max ; КВ = Коэффициент вариации.

2 - значение более 12:00 после принята вечерней дозы, которую вводили через 12:00 после утренней дозы Ксельянз раза в сутки.

Абсорбция.

Биодоступность тофацитинибу при пероральном применении составляет 74%. Применение лекарственного средства Ксельянз с приемом очень жирной пищи не влияет на AUC, однако снижает C max на 32%. Во время клинических исследований Ксельянз применяли независимо от приема пищи.

Распределение.

После внутривенного применения объем распределения составляет 87 л. Около 40% тофацитинибу связывается с белками. Тофацитиниб связывается преимущественно с альбумином и, вероятно, не связывается с α1-кислым гликопротеином. Тофацитиниб одинаково распределяется между эритроцитами и плазмой.

Метаболизм и выделение.

Клиренс тофацитинибу примерно на 70% происходит путем метаболизма в печени и на 30% путем выделения почками в виде неизмененной соединения. Метаболизм тофацитинибу осуществляется преимущественно CYP3A4 с участием CYP2C19. В исследовании тофацитинибу, меченого радиоактивным изотопом, у людей более 65% общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов, общая радиоактивность каждого из которых составляла менее 8%. Фармакологическая активность связана с неизмененном тофацитинибом.

Фармакокинетика в различных группах пациентов.

Фармакокинетический анализ в разных группах пациентов указывает на аналогичность фармакокинетических характеристик у пациентов с ревматоидным артритом, псориатическим артритом и язвенным колитом. У пациентов с этими болезнями в целом был такой же коэффициент вариации (%) показателя AUC тофацитинибу, который колебался в пределах 22-34%.

Экспозиция лекарственного средства Ксельянз у пациентов, получавших препарат в дозе 5 мг дважды в день

AUC 0-24, ss - площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови в течение 24 часов в равновесном состоянии; КВ - коэффициент вариации.

a Фармакокинетические параметры рассчитаны на основании фармакокинетического анализа в различных группах пациентов.

Отдельные группы пациентов

Оценивания ковариат в пределах фармакокинетического анализа в различных группах пациентов показало, что нет клинически значимых изменений уровня экспозиции тофацитинибу в зависимости от состояния функции почек (то есть клиренса креатинина), пола, возраста, массы тела и этнической группы.

Наблюдалась почти линейная зависимость между массой тела и объемом распределения, что обусловило более высокие пиковые (C max ) и ниже остаточные (C min ) концентрации у пациентов с меньшей массой тела. Однако эта разница не считается клинически значимым.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, среднее значение AUC было примерно на 40% выше по данным, полученным для здоровых пациентов, что соответствует примерно 30% почечного клиренса тофацитинибу от его общего клиренса. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, рекомендуется коррекция дозы (см. Разд. «Способ применения и дозы»).

Показания

Лечение взрослых пациентов с ревматоидным артритом, характеризующееся средним и тяжелым степенью активности, при наличии непереносимости или недостаточной ответы на метотрексат. Препарат можно применять в качестве монотерапии или комбинировать с метотрексатом или другими небиологическими базисными противоревматическими препаратами.

Не следует применять одновременно с биологическими базисными противоревматическими препаратами или сильными иммунодепрессантами, такими как азатиоприн и циклоспорин.

Противопоказания

Тяжелые инфекции.

Не применять вакцинацию живыми вакцинами во время лечения.

Активный туберкулез.

Гепатит В и / или С (наличие серологических маркеров вирусного гепатита В и С).

Абсолютное количество нейтрофилов <500 / мм 3 , абсолютное количество лимфоцитов <500 / мм 3 , уровень гемоглобина ниже 80 г / л.

Беременность (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Период кормления грудью (безопасность и эффективность препарата не исследовались).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействия

Сильные ингибиторы CYP3A4.

Экспозиция тофацитинибу повышается при одновременном применении лекарственного средства Ксельянз с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Ингибиторы CYP3A4 средней силы и сильные ингибиторы CYP2C19.

Экспозиция тофацитинибу повышается при одновременном применении лекарственного средства Ксельянз и лекарственных средств, вызывающих среднее угнетение CYP3A4 и сильное угнетение CYP2C19 (например флуконазола) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Сильные индукторы CYP3A4.

Экспозиция тофацитинибу снижается, если Ксельянз одновременно применяют с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампином) (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Иммунодепрессанты.

Если Ксельянз одновременно применяют с сильными иммунодепрессантами (например азатиоприн, такролимусом, циклоспорином), возникает риск дополнительной иммуносупрессии. Во время исследований ревматоидного артрита применения препарата Ксельянз (в разных дозах) в комбинации с сильными иммунодепрессантами или биологическими базисными противоревматическими препаратами не изучали, поэтому одновременное применение с этими препаратами не рекомендуется (см. Раздел «Показания»).

Особенности по применению

Тяжелые инфекции.

Повідомлялося про виникнення тяжких, іноді летальних, інфекцій, що були спричинені бактеріальними, мікобактеріальними, інвазивними грибковими та вірусними патогенами, а також іншими умовно-патогенними мікроорганізмами, у пацієнтів, які застосовували Ксельянз. Під час застосування лікарського засобу Ксельянз найчастіше повідомлялося про такі тяжкі інфекції, як пневмонія, целюліт, оперізуючий лишай, інфекція сечовивідних шляхів, дивертикуліт та апендицит. При застосуванні препарату Ксельянз були відмічені випадки розвитку таких опортуністичних інфекцій: туберкульоз та інші мікобактеріальні інфекції, криптококоз, гістоплазмоз, кандидоз стравоходу, пневмоцитоз, мультидерматомний оперізуючий лишай, цитомегаловірусна інфекція, вірусна інфекція BK та лістеріоз. У деяких пацієнтів, часто при супутньому застосуванні імунодепресантів, наприклад метотрексату або кортикостероїдів, захворювання проявлялося у дисемінованій, а не в локалізованій формі.

Также могут возникать другие тяжелые инфекции, о которых сообщалось в клинических исследованиях (например кокцидиоидомикоз).

Не следует начинать применение препарата Ксельянз пациентам с активной тяжелой инфекцией, в том числе инфекцией локализованного типа (см. Раздел «Противопоказания»). Перед началом терапии препаратом Ксельянз следует оценить все риски и пользу от его применения у пациентов:

• с хронической или рецидивной инфекцией
• которые имеют риск заболеть туберкулезом;
• с наличием в анамнезе тяжелой или оппортунистической инфекции;
• которые жили или путешествовали в странах, где распространен туберкулез или грибковые заболевания;
• с основными заболеваниями, которые могут обусловливать развитие инфекции.

Следует тщательно наблюдать за развитием симптомов инфекций у пациентов во время и после лечения Ксельянз. Если у пациента развивается тяжелая инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис, следует прекратить применение тофацитинибу. Если во время лечения Ксельянз у пациента развилась новая инфекция, нужно немедленно провести полный диагностический анализ, предназначенный для имунокомпроментованих пациентов; следует начать соответствующую антимикробную терапию и внимательно наблюдать за состоянием пациента.

С осторожностью назначают пациентам с хроническими заболеваниями легких в анамнезе или пациентам с интерстициальной болезнью легких, поскольку они больше склонны к возникновению инфекций.

Риск развития инфекции может повышаться с ростом степени тяжести лимфопении, поэтому при оценке индивидуального риска возникновения инфекций у пациента следует принимать во внимание количество лимфоцитов. Рекомендуемые критерии прекращения лечения и мониторинга лимфопении приведены в подразделе «Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении» (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Туберкулез.

Перед и в течение применения препарата Ксельянз следует провести анализ по соответствующим установками о наличии латентного или активного туберкулеза у пациентов.

Перед началом применения тофацитинибу следует рассмотреть необходимость проведения противотуберкулезной терапии пациентам с наличием в анамнезе латентного или активного туберкулеза без подтвержденного проведения соответствующего курса лечения, а также пациентам с отрицательным результатом анализа на наличие латентного туберкулеза, но с наличием факторов риска развития этой инфекции. Рекомендуется обратиться за консультацией к врачу, который специализируется на лечении туберкулеза, о целесообразности проведения противотуберкулезной терапии для пациента.

Нужно внимательно наблюдать за развитием симптомов туберкулеза у пациентов, включая тех, кто имел негативные результаты анализа о наличии латентного туберкулеза до начала терапии.

Перед применением лекарственного средства Ксельянз пациентам с латентным туберкулезом следует провести стандартную противомикобактериальным терапию.

Реактивация вирусов.

Во время клинических исследований препарата Ксельянз наблюдались случаи реактивации вирусов, в частности реактивация вируса герпеса (например, в форме опоясывающего лишая).

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдали случаи реактивации вируса гепатита В в постмаркетинговых исследованиях. Влияние Ксельянз на реактивацию хронического вирусного гепатита не известен. Пациенты, у которых во время скрининга был обнаружен гепатит B или C, были исключены из клинических исследований. Обследование вирусным гепатитом следует проводить в соответствии с клиническими рекомендациями перед началом терапии препаратом. Риск возникновения опоясывающего лишая повышается у пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз, и может быть выше у пациентов из Японии и Кореи.

Смертность Согласно данным большого постмаркетингового исследования безопасности лекарственного средства, что сейчас продолжается, пациенты с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, получавших Ксельянз в дозе 10 мг два раза в день, имели более высокий показатель общей смертности, включая внезапную смерть от заболевания сердечно-сосудистой системы, по сравнению с пациентами, получавшими Ксельянз в дозе 5 мг дважды в день или ингибиторы фактора некроза опухоли.

Злокачественные новообразования и лимфопролиферативные болезни.

Необходимо взвесить риск и преимущества применения препарата Ксельянз перед тем, как начать лечение пациентов со злокачественными новообразованиями, кроме успешно леченого немеланомного рака кожи, или при определении возможности продолжения лечения пациентов, у которых развилось злокачественное новообразование. Развитие злокачественных новообразований наблюдался во время проведения клинических исследований препарата Ксельянз (см. Раздел «Побочные реакции»).

Во время проведения 7 контролируемых клинических исследований с привлечением 3328 пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз в качестве монотерапии или в комбинации с базисными противоревматическими препаратами (БПРП), в течение первых 12 месяцев было диагностировано 11 случаев возникновения солидного рака и 1 случай развития лимфомы по сравнению с полной отсутствием таких случаев в 809 пациентов группы, где применяли плацебо отдельно или одновременно с базисными противоревматическими препаратами. Случаи развития лимфом и солидного рака также наблюдались у пациентов с ревматоидным артритом, которым применяли Ксельянз, во время длительных расширенных исследований.

Во время контролируемых исследований фазы 2B по определению режимов дозирования при участии de novo пациентов после трансплантации почки, каждый из которых получал индукционную терапию Базиликсимаб, ГКС в высоких дозах и производными МФК, наблюдалось развитие пислятрансплантацийнои лимфопролиферативных болезни, ассоциированной с вирусом Эпштейна - Барр, в 5 из 218 пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз (2,3%) по сравнению с 0 из 111 пациентов, получавших лечение циклоспорином.

Другие злокачественные новообразования, которые наблюдались в клинических исследованиях и при послерегистрационного применения, включали, помимо прочего, рак легких, рак молочной железы, меланомы, рак предстательной железы и рак поджелудочной железы.

Немеланомного рак кожи

Сообщалось о случаях НМРШ у пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз. Рекомендуется проводить периодические обследования кожи пациентам с повышенным риском развития рака кожи.

Тромбоз

Тромбоз, включая легочную эмболию, тромбоз глубоких вен и артериальный тромбоз, наблюдался у пациентов, получавших лечение препаратом Ксельянз и другими ингибиторами янус-киназы, используемых для лечения воспалительных состояний. Согласно данным большого постмаркетингового исследования безопасности лекарственного средства, что сейчас продолжается, у пациентов с ревматоидным артритом в возрасте от 50 лет, хотя бы с одним фактором риска заболевания сердечно-сосудистой системы, получавших препарат Ксельянз в дозе 10 мг два раза в день, по сравнению с применением лекарственного средства Ксельянз в дозе 5 мг дважды в день или ингибиторов фактора некроза опухолей, эти явления возникали чаще. Многие из этих явлений были серьезными по степени тяжести, а некоторые привели к смерти.

Необходимо как можно быстрее выявить пациентов с симптомами тромбоза и прекратить лечение препаратом Ксельянз таких пациентов. Пациентам с повышенным риском возникновения тромбоза следует избегать применения лекарственного средства Ксельянз.

Перфорации желудочно-кишечного тракта.

Во время клинических исследований препарата Ксельянз сообщалось о возникновении перфораций желудочно-кишечного тракта, однако связь между подавлением янус-киназы и возникновением этих осложнений неизвестен.

В этих исследованиях много пациентов с ревматоидным артритом получали фоновое лечение нестероидными противовоспалительными средствами.

Ксельянз следует осторожно применять пациентам, склонным к возникновению перфораций желудочно-кишечного тракта (например пациентам с наличием в анамнезе дивертикулита или лечения нестероидными противовоспалительными средствами). В случае возникновения у пациентов новых абдоминальных симптомов следует немедленно провести исследования с целью раннего выявления перфорации в желудочно-кишечном тракте (см. Раздел «Побочные реакции»).

Повышенная чувствительность к препарату

У пациентов, принимавших Ксельянз, наблюдали такие реакции как ангионевротический отек и крапивница, которые могут быть проявлениями повышенной чувствительности к препарату. Некоторые случаи были серьезными. При возникновении серьезной реакции повышенной чувствительности к препарату необходимо быстро прекратить прием тофацитинибу, одновременно оценивая потенциальную причину или причины этой реакции (см. Раздел «Побочные реакции»).

Лабораторные показатели.

Отклонение уровня лимфоцитов.

Лечение препаратом Ксельянз ассоциировалось с возникновением лимфоцитоз в течение 1 месяца после начала его применения с последующим постепенным снижением среднего количества лимфоцитов в крови в течение 12 месяцев терапии примерно на 10% ниже начального уровня. Количество лимфоцитов менее 500 клеток / мм 3 ассоциировалась с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, которые нуждаются в лечении.

Противопоказано начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низким количеством лимфоцитов в крови (то есть меньше 500 клеток / мм 3 ). Не рекомендуется продолжать лечение препаратом Ксельянз при абсолютном количестве лимфоцитов ниже 500 клеток / мм 3 .

Необходимо проверять количество лимфоцитов в начале лечения и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от количества лимфоцитов смотрите в разделе «Способ применения и дозы».

Нейтропения.

Лечение препаратом Ксельянз связывают с увеличением количества случаев возникновения нейтропении (менее 2000 клеток / мм 3 ) по сравнению с плацебо.

Не рекомендуется начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с малым количеством нейтрофилов (то есть абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток / мм 3 ). Лечение пациентов с устойчивым снижением абсолютного количества нейтрофилов до 500-1000 клеток / мм 3 следует прекратить, пока этот показатель не станет больше или равна 1000 клеток / мм 3 . Применение препарата Ксельянз не рекомендуется пациентам с показателем абсолютного количества нейтрофилов менее 500 клеток / мм 3 .

Необходимо проверять количество нейтрофилов в начале лечения, через 4-8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от абсолютного количества нейтрофилов смотрите в разделе «Способ применения и дозы».

Анемия.

Не следует начинать лечение препаратом Ксельянз пациентов с низким уровнем гемоглобина в крови (то есть ниже 90 г / л). Если во время лечения уровень гемоглобина у пациента опускается ниже 80 г / л или если снижение уровня гемоглобина более 20 г / л, следует приостановить применение препарата.

Необходимо проверять уровень гемоглобина в начале лечения, через 4-8 недель и в дальнейшем каждые 3 месяца. Рекомендации по коррекции дозы в зависимости от уровня гемоглобина смотрите в разделе «Способ применения и дозы».

Повышение уровня ферментов печени.

Лечение препаратом Ксельянз связывали с увеличением количества случаев повышение уровня ферментов печени по сравнению с плацебо. Большинство таких аномалий возникали в ходе исследований с применением терапии базисными противоревматическими препаратами (преимущественно метотрексатом). Рекомендуется регулярно делать печеночные пробы и при необходимости немедленно исследовать причины повышения уровня ферментов печени с целью выявления возможного поражения печени, вызванного воздействием препарата. Если возникает подозрение на поражение печени, следует приостановить применение препарата Ксельянз, пока не будет исключено этот диагноз.

Повышение уровня липидов.

Применение лекарственного средства Ксельянз связывали с дозозависимым повышением уровней липидов, в том числе общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНЩ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВЩ). Обычно максимальный эффект наблюдался через 6 недель. Клинически значимых изменений в соотношениях уровней ХЛНЩ / ХЛВЩ не наблюдалось. Влияние повышения уровня липидов на заболеваемость сердечно-сосудистой системы и на смертность не было определено. Оценку уровня липидов необходимо проводить примерно через 4-8 недель после начала терапии препаратом.

Лечение пациентов с гиперлипидемией следует проводить в соответствии с современными клинических рекомендаций.

Вакцинация.

Применение живых вакцин во время лечения тофацитинибом противопоказано.

Интервал между введением живой вакцины и началом лечения тофацитинибом должен соответствовать действующим установкам по вакцинации относительно иммуносупрессивных средств.

Сообщалось о случае диссеминации вакцинного штамма вируса ветряной оспы через 16 дней после введения живой ослабленной вакцины вируса ( «Зоставакс») и через 2 дня после начала лечения тофацитинибом в дозе 5 мг дважды в день. Пациент ранее не был инфицирован вирусом ветряной оспы, что подтверждалось отсутствием инфекции ветряной оспы в анамнезе и антител к вирусу на начальном уровне. Лечение тофацитинибом было прекращено, а пациент выздоровел после лечения стандартными дозами противовирусных средств.

Необходимо провести вакцинацию в соответствии с действующим календаря иммунизации до начала терапии препаратом Ксельянз.

Нарушение функции печени.

Не рекомендуется применять препарат Ксельянз пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (см. Раздел «Побочные реакции» и «Способ применения и дозы»).

Применение у пациентов пожилого возраста.

Частота возникновения тяжелых инфекций среди пациентов в возрасте от 65 лет, получавших лечение препаратом Ксельянз, была выше, чем у пациентов в возрасте до 65 лет. Поскольку в общем у пациентов пожилого возраста частота возникновения инфекций выше, проводить лечение таких пациентов следует с осторожностью.

Применение больным диабетом.

В связи с большей частотой возникновения инфекций у пациентов, больных диабетом, в целом лечение таких пациентов требует осторожности.

С целью информирования о рисках, связанных с применением тофацитинибу и рекомендации по уменьшению этих рисков с помощью надлежащего мониторинга и управления, для врача и пациента разработаны соответствующие учебные материалы.

По ссылке https://www.pfizer.ua/2216 находится информационная Памятка для пациента, которую рекомендуется заполнить и показывать врачу. Учебные материалы для врача, краткую характеристику лекарственного средства и Памятку для пациента размещен на сайте Pfizermed.com.ua.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Применение лекарственного средства Ксельянз во время беременности противопоказано.

Тератогенные эффекты

Доступные данные по применению лекарственного средства Ксельянз беременным женщинам недостаточны для оценки связанного с лекарственным средством риска тяжелых врожденных пороков, выкидыша или неблагоприятных исходов беременности у матери или плода. Существуют риски для матери и плода, связанные с ревматоидным артритом во время беременности.

Опубликованные данные свидетельствуют о том, что повышение активности заболевания связано с риском развития неблагоприятных исходов беременности у женщин с ревматоидным артритом. Эти неблагоприятные результаты включают преждевременные роды (ранее 37 недель беременности), низкую массу тела новорожденного (менее 2500 г) и гипотрофии новорожденного.

По результатам исследований на животных, препарат Ксельянз потенциально может поражать развивающийся плод.

В рамках клинической программы разработки тофацитинибу для лечения ревматоидного артрита сообщалось о врожденных пороках и выкидыши у людей.

Кормления грудью.

Сегодня день нет данных о присутствии тофацитинибу в грудном молоке женщин, влияния на младенцев на грудном вскармливании, или влияния на выработку молока. Тофацитиниб выделяется в молоко лактирующих крыс. Если препарат присутствует в молоке животных, вполне вероятно, что он будет присутствовать и в женском молоке. Учитывая серьезные побочные реакции, которые наблюдаются у лиц, получавших Ксельянз, в частности повышенный риск тяжелых инфекций, необходимо сообщить женщинам, грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и в течение не менее 18 часов после приема последней дозы препарата Ксельянз (примерно 6 периодов полувыведения).

Контрацепция у женщин

В репродуктивных исследованиях на животных в результате применения доз тофацитинибу, при которых значение AUC превышало в 13 раз значения AUC, которое достигается у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 5 мг дважды в день, были продемонстрированы неблагоприятные результаты для эмбрионов и плодов.

Однако существует неопределенность относительно того, как эти результаты в животных касаются женщин репродуктивного возраста, получают рекомендованную клиническую дозу препарата. Женщинам репродуктивного возраста следует планировать беременность и использовать средства контрацепции.

В исследованиях эмбриофетальной развития на крысах и кроликах наблюдалась эмбриофетальной токсичность в т. Ч. Врожденные пороки.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать применение эффективных средств контрацепции во время лечения препаратом Ксельянз и на протяжении 4 недель после приема последней дозы. В случае наступления беременности или подозрения на беременность во время лечения препаратом Ксельянз женщинам рекомендуется обратиться к медицинским работникам.

Бесплодие

По результатам исследований на крысах, препарат Ксельянз может привести к снижению фертильности у женщин репродуктивного возраста. Неизвестно, этот эффект является обратимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Исследований влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводили.

Способ применения и дозы

Ксельянз применяют внутрь независимо от приема пищи.

Таблетки глотают целиком. Нельзя раздавливать, ломать или жевать таблетки.

Для лечения ревматоидного артрита Ксельянз можно применять в качестве монотерапии или в составе комбинированной терапии с метотрексатом или другими небиологическими базисными противоревматическими препаратами.

Рекомендуемая доза Ксельянз составляет 5 мг 2 раза в день.

Коррекция дозы в связи с возникновением тяжелых инфекций и цитопении.

Если у пациента развивается тяжелая инфекция, следует прервать применение препарата Ксельянз к получению контроля над инфекцией.

Не начинайте лечения Ксельянз, если количество лимфоцитов в крови пациента менее 500 клеток / мм 3 , абсолютное количество нейтрофилов менее 1000 клеток / мм 3 или уровень гемоглобина менее 90 г / л.

Рекомендуется приостановить терапию в случае необходимости проведения лечения лимфопении, нейтропении или анемии (см. Разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Таблица 1.

Коррекция дозы при наличии лимфопении

Таблица 2.

Коррекция дозы при наличии нейтропении

Таблица 3.

Коррекция дозы при наличии анемии

Коррекция дозы в связи с взаимодействием лекарственных средств.

Дозу лекарственного средства Ксельянз необходимо уменьшить до 5 мг 1 раз в день для пациентов:

• которым применяют сильные ингибиторы цитохрома P450 3A4 (CYP3A4) (например кетоконазол)
• которым сопутствующее применяют один или более препаратов, вызывающих угнетение CYP3A4 средней степени и угнетение CYP2C19 тяжелой степени (например флуконазол).

Комбинация препарата Ксельянз с сильными индукторами CYP3A4 (например рифампином) может привести к снижению или полному отсутствию клинического ответа на Ксельянз. Не рекомендуется одновременное применение сильных индукторов CYP3A4 и препарата Ксельянз.

Коррекция дозы для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью.

Нарушение функции печени. Для пациентов с нарушением функции печени легкой степени корректировать дозы.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени, получавших лечение препаратом Ксельянз, наблюдались высокие концентрации тофацитинибу в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Высокая концентрация препарата в крови может повышать риск некоторых побочных реакций. Поэтому пациентам с нарушением функции печени средней степени дозу лекарственного средства Ксельянз нужно уменьшить до 5 мг 1 раз в день. Не исследовалась безопасность и эффективность применения препарата у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени и пациентам с положительным результатом серологических тестов на вирус гепатита B или C (см. Раздел «Особенности применения»). Не рекомендуется применять Ксельянз пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.

Нарушение функции почек.

Для пациентов с нарушением функции почек легкой степени корректировать дозы.

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени, получавших лечение препаратом Ксельянз, наблюдались высокие концентрации тофацитинибу в крови по сравнению с пациентами без нарушений функции почек. Поэтому для этой группы пациентов (включая, но не ограничиваясь, пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, которым суждено гемодиализ) рекомендуемая коррекция дозы. Для пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени дозу лекарственного средства Ксельянз нужно уменьшить до 5 мг 1 раз в день. Доклинических исследований препарата Ксельянз не привлекались пациенты с ревматоидным артритом, которые имели начальное значение клиренса креатинина (расчет по формуле Кокрофта - Голта) менее 40 мл / мин.

Для пациентов, которым суждено гемодиализ, дозу следует вводить в день проведения диализа после процедуры диализа. Если доза была принята перед процедурой диализа, введение пациентам дополнительной дозы после диализа не рекомендуются.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ксельянз у детей не исследовалась.

Передозировка

Специфического антидота при передозировке препарата Ксельянз нет. В случае передозировки рекомендуется следить за признаками возникновения побочных реакций.

В исследовании у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, которым был назначен гемодиализ, концентрации тофацитинибу в плазме снижались более быстро во время процедуры диализа, эффективность диализатора, рассчитанная как клиренс диализатора / поток крови, поступающей в диализатора, была высокой [значение стандартного отклонения = 0,73 (0,15)]. Однако в связи со значительным выводом тофацитинибу не из почки, доля от общего объема вывода путем гемодиализа была маленькой, что ограничивает ценность гемодиализа для лечения передозировки препаратом Ксельянз.

Побочные эффекты

В разделе «Особенности применения» этой инструкции описана клинически значимые побочные реакции:

• тяжелые инфекции;
• смертность;
• злокачественные новообразования и лимфопролиферативные нарушения;
• тромбоз;
• перфорации желудочно-кишечного тракта
• повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства
• отклонения от нормы результатов лабораторных анализов.

Поскольку клинические исследования проводятся в условиях, очень отличаются, частоту побочных реакций, которые наблюдались в одном клиническом исследовании, невозможно напрямую сравнить с частотой в других клинических исследованиях, а следовательно, невозможно предсказать частоту побочных реакций в более широких популяциях пациентов при медицинском применении.

Приведенные ниже данные получены в двух двойных слепых, контролируемых многоцентровых исследованиях фазы 2 и в пяти двойных слепых, контролируемых многоцентровых исследованиях фазы 3.

Опыт клинических исследований.

Частыми серьезными побочными реакциями были тяжелые инфекции (см. Раздел «Особенности применения»).

Доля пациентов, прекративших лечение из-за развития любой побочной реакции в течение 0-3 месяцев применения препарата во время двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований, составила 4% в группе применения тофацитинибу и 3% в группе плацебо.

Общие инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата общая частота возникновения инфекций составила 20% и 22% в группах, где применялись дозы 5 мг дважды в день и по 10 мг дважды в день соответственно, а также 18% в группе плацебо .

При применении лекарственного средства Ксельянз чаще всего сообщалось о таких тяжелые инфекции, как инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит и инфекции мочевыводящих путей (в 4%, 3% и 2% пациентов соответственно).

Тяжелые инфекции.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата возникновения тяжелой инфекции наблюдалось в 1 пациента, который применял плацебо (0,5 случая на 100 пациенто-лет), и в 11 пациентов, получавших Ксельянз в дозах 5 мг или по 10 мг два раза в день (1,7 случая на 100 пациенто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата тяжелые инфекции наблюдались у 34 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день (2,7 случая на 100 пациенто-лет), и в 33 пациентов, получавших Ксельянз по 10 мг дважды в день (2,7 случая на 100 пациенто-лет).

Чаще всего сообщалось о таких тяжелые инфекции, как пневмония, целлюлит, опоясывающий лишай и инфекция мочевыводящих путей (см. Раздел «Особенности применения»).

Туберкулез.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата не сообщалось о возникновении туберкулеза у пациентов, которым применяли плацебо и Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день.

В рамках 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения туберкулеза не наблюдалось у пациентов, получавших Ксельянз по 5 мг дважды в день, но наблюдалось у 6 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг дважды в день (0,5 случая на 100 пациенто-лет).

Также сообщалось о случаях возникновения диссеминированного туберкулеза. Медиана применения лекарственного средства Ксельянз перед диагностированием туберкулеза составляла 10 месяцев (от 152 до 960 дней) (см. Раздел «Особенности применения»).

Оппортунистические инфекции (кроме туберкулеза).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата не сообщалось о возникновении оппортунистических инфекций у пациентов, получавших плацебо, Ксельянз по 5 мг дважды в день или Ксельянз по 10 мг дважды в день.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения оппортунистических инфекций наблюдалось у 4 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день (0,3 случая на 100 пациенто-лет), и у 4 пациентов, которые применяли Ксельянз по 10 мг два раза в день (0,3 случая на 100 пациенто-лет).

Медиана длительности применения препарата Ксельянз перед диагностированием оппортунистической инфекции составила 8 месяцев (от 41 до 698 дней) (см. Раздел «Особенности применения»).

Злокачественные новообразования.

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-3 месяцев применения препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) не наблюдалось у пациентов, получавших плацебо, и наблюдалось у 2 пациентов, получавших Ксельянз по 5 мг или 10 мг дважды в день ( 0,3 случая на 100 пациенто-лет).

Во время 7 контролируемых исследований в течение 0-12 месяцев применения препарата возникновения злокачественных новообразований (кроме немеланомного рака кожи) наблюдалось у 5 пациентов, которые применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день (0,4 случая на 100 пациенто-лет), и в 7 пациентов, получавших Ксельянз по 10 мг дважды в день (0,6 случая на 100 пациенто-лет). Одним из видов этих новообразований была лимфома, возникшей в течение 0-12 месяцев лечения Ксельянз по 10 мг дважды в день.

Типы наиболее частых злокачественных новообразований, включая те, что наблюдались в течение длительного расширенного исследования: рак легких и рак молочной железы, рак желудка, злокачественное новообразование в прямой кишке, почечноклеточный рак, рак простаты, лимфома и злокачественная меланома (см. Раздел «Особенности применения» ).

Лабораторные показатели.

Лимфоциты.

Во время контролируемых клинических исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата снижение абсолютного количества лимфоцитов ниже 500 клеток / мм 3 было подтверждено в 0,04% пациентов объединенной группы, которым применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день . Такое снижение связывали с увеличением количества случаев возникновения тяжелых инфекций, требующих лечения (см. Раздел «Особенности применения»).

Нейтрофилы.

Во время контролируемых исследований в течение первых 3 месяцев применения препарата было подтверждено снижение абсолютного числа нейтрофилов ниже 1000 клеток / мм 3 в 0,07% объединенной группы пациентов, которым применяли Ксельянз по 5 мг дважды в день или по 10 мг дважды в день.

Уменьшение абсолютного числа нейтрофилов ниже 500 клеток / мм 3 не было подтверждено ни в одной группе лечения.

Четкой связи между нейтропенией и возникновением тяжелых инфекций обнаружено не было.

В группах исследования безопасности длительного применения клиническая картина и количество случаев подтвержденного снижение абсолютного числа нейтрофилов соответствовали полученным во время контролируемых клинических исследований результатам (см. Раздел «Особенности применения»).

Повышение уровня печеночных ферментов.

У пациентов, которым применяли Ксельянз, было подтверждено повышение уровня ферментов печени больше чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы. У пациентов с повышенным уровнем печеночных ферментов коррекция схемы лечения, например, снижение дозы сопутствующего базисного противовоспалительные препарата, приостановлении применения лекарственного средства Ксельянз или снижение его дозы, способствовала снижению или нормализации этих уровней.

Во время контролируемых исследований монотерапии (в течение 0-3 месяцев) не наблюдалось никакой разницы в количестве случаев повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) между группами пациентов, получавших плацебо, Ксельянз по 5 мг и 10 мг дважды в день.

Во время контролируемых исследований применения препарата Ксельянз с сопутствующей терапией базисным противовоспалительные препаратом (в течение 0-3 месяцев) наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы в 1,0%, 1,3% и 1,2% пациентов , принимавших плацебо, Ксельянз по 5 мг или 10 мг соответственно. Во время этих исследований наблюдалось повышение уровней АСТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы в 0,6%, 0,5% и 0,4% пациентов, которым применяли плацебо, Ксельянз по 5 мг или 10 мг соответственно.

Сообщалось об одном случае поражения печени, вызванного воздействием препарата, у пациента, который применял Ксельянз по 10 мг дважды в день в течение примерно 2,5 месяца. У пациента развилось симптоматическое повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, а также уровня билирубина более чем в 2 раза по сравнению с верхней границей нормы, что повлекло необходимость госпитализации и биопсии печени.

Повышение уровня липидов.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровней липидов (общего уровня холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХЛНЩ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХЛВЩ), триглицеридов) в зависимости от дозы препарата в течение одного месяца применения с последующей их стабилизацией.

Обобщенные результаты изменения уровней липидов в течение первых 3 месяцев применения препарата во время контролируемых клинических исследований:

• средний уровень ХЛНЩ повысился на 15% у пациентов, получавших Ксельянз по 5 мг 2 раза в день, и на 19% у пациентов, получавших Ксельянз по 10 мг 2 раза в день;
• средний уровень ХЛВЩ повысился на 10% у пациентов, получавших Ксельянз по 5 мг 2 раза в день, и на 12% у пациентов, получавших Ксельянз по 10 мг 2 раза в день;
• среднее отношение липопротеидов высокой плотности к ЛПНП было неизменным у пациентов, получавших Ксельянз.

Во время контролируемых клинических исследований повышенные уровни ХЛНЩ и аполипопротеина B снизились до уровней, которые наблюдались до лечения, в ответ на терапию статинами.

В группах исследования безопасности длительного применения повышение уровней липидов соответствовало результатам, полученным во время контролируемых клинических исследований.

Повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Во время контролируемых клинических исследований наблюдалось повышение уровня креатинина в сыворотке крови в зависимости от дозы препарата Ксельянз. Среднее повышение уровня креатинина в сыворотке крови составило менее 1 мг / л в течение 12-месячного объединенного анализа безопасности. Однако при удлинении времени применения во время расширенного исследования до 2% пациентов прекратили лечение препаратом Ксельянз, поскольку уровень креатинина превысил 50% первоначального показателя (протокол-специфический критерий для отмены препарата). Клиническое значение повышения уровня креатинина в сыворотке крови, что наблюдалось, неизвестно.

Другие побочные реакции.

Таблица 4.

Побочные реакции *, зарегистрированных с частотой «часто» в клинических исследованиях применения препарата Ксельянз для лечения ревматоидного артрита с сопутствующим применением базисных противоревматических препаратов или без них (месяца 0-3)

Ниже приведены другие побочные реакции, возникающие при контролируемых и открытых расширенных исследований.

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы: анемия.

Инфекции и инвазии: дивертикулит.

Со стороны метаболизма и питания: дегидратация.

Психические расстройства: бессонница.

Неврологические расстройства: парестезии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель, заложенность носовых пазух, интерстициальная болезнь легких (случаи зарегистрированы только у лиц с ревматоидным артритом, некоторые из них были летальными).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: боль в животе, диспепсия, рвота, гастрит, тошнота.

Расстройства пищеварительной системы: стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: сыпь, эритема, зуд.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: костно-мышечная боль, артралгия, тендинит, отек сустава.

Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы): немеланомного рак кожи.

Общие нарушения: лихорадка, повышенная утомляемость, периферические отеки.

Послерегистрационные исследования по безопасности.

В постмаркетинговых исследованиях применения лекарственного средства Ксельянз были обнаружены следующие побочные реакции. Поскольку данные о побочных реакции сообщаются добровольно и касаются популяции неопределенных размеров, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием лекарственного средства.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность к препарату (наблюдались такие реакции, как ангионевротический отек и крапивница).

Срок годности

3 года.

Условия хранения

Хранить при температуре ниже 30 ° С.

Упаковка

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 14: картонная коробка, содержащая 1 блистер; по 14 таблеток в блистере,

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг, № 56: картонная коробка, содержащая 4 блистера; по 14 таблеток в блистере.

Категория отпуска

По рецепту.

Производитель

Пфайзер Менюфекчуринг Шпрехензидуева ГмбХ / Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Адрес

Бетрибштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия / Betriebsstаtte Freiburg Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.